HU212253B

HU212253B - Process for producing 4-methyl-2'-cyanobiphenyl

Info

Publication number: HU212253B
Application number: HU9301070A
Authority: HU
Inventors: Alain Boudin; Michel Bouisset
Original assignee: Sanofi Elf
Priority date: 1992-04-13
Filing date: 1993-04-13
Publication date: 1996-04-29
Also published as: NO177637C; EP0566468A3; NZ247372A; CZ282559B6; JPH069536A; PH30349A; CZ60693A3; AU656263B2; HK1001328A1; US5288895A; MX9302123A; SK280581B6; AU3676393A; NO177637B; RU2102384C1; HU9301070D0; JP2930827B2; CA2093723C; HUT64005A; NO931346L

Description

A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű 4-metil-2’ciano-bifenil előállítására.

A 4-metil-2’-ciano-bifenilt közbenső termékként alkalmazzák, elsősorban a bifenil-metil-imidazolinszármazékok szintéziséhez; e vegyületek előállítását az EP-A 0 253 310 és a 0 454 511 számú európai szabadalmi bejelentések ismertetik.

Ezen imidazolinszármazékok kedvező gyógyászati hatással rendelkeznek, különösen kedvező e vegyületeknek az angiotenzin II-vel szemben mutatott antagonista hatása.

E tulajdonságok a szóbanforgó vegyületeket különösen alkalmassá teszik a szív- és érrendszer megbetegedéseinek kezelésére, így például a magas vérnyomás és a szívelégtelenség gyógyítására, valamint a központi idegrendszer rendellenességeinek kezelésére, továbbá a glaukóma és a diabetikus eredetű recehártya-betegség gyógyítására.

A 4-metil-2'-ciano-bifenil előállítására vonatkozóan a szakirodalomban több eljárást ismertetnek.

E tekintetben megemlítjük a J. Med. Chem. 34, 2525-2547. oldal (1991) közleményében ismertetett megoldást, miszerint:

a) 2-metoxi-benzoesavat tionil-kloriddal reagáltatnak;

b) a kapott savkloridot 2-amino-2-metil-l-propanollal reagáltatják, amikor is egy amidot kapnak nyers alakban;

c) az így kapott amidot tionil-kloriddal reagáltatják, amikor is 4,4-dimetil-2-(2-metoxi-fenil)-oxazolint kapnak (a savkloridra számított hozam: 88%);

d) a kapott oxazolinszármazékot p-tolil-magnéziumbromiddal reagáltatják, majd a kapott komplexet hídrólizálják, ily módon 4,4-dimetil-2-(4’-metil-bifenil-2-il)-oxazolint kapnak (hozam: 91%);

e) a kapott oxazolinszármazékot ezt követően foszforoxi-kloriddal reagáltatják, amikor is végül 4-metil2’-ciano-bifenilt kapnak (96%).

Fentiekből következik hogy az ismertetett megoldás alkalmazásával az (I) képletű vegyületet 77%-os összhozammal lehet előállítani. Ennek a megoldásnak azonban megvan az a hátránya, hogy öt lépésből áll; kiindulási anyagként a kereskedelemben beszerezhető anyagot alkalmaznak, a szintézis során először dimetiloxazolinil-csoportot képeznek a vegyületben, amit ezt követően cianocsoporttá alakítanak.

Ezenkívül a 2-metoxi-benzoil-klorid előállítása hosszabb időt vesz igénybe (18 órát), amikor is a reakcióhoz tionil-kloridot használnak.

Ezenkívül az EP-A 0 470 794 számú európai szabadalmi bejelentésben olyan megoldást ismertetnek, ahol ciano-bifenil-származékot, elsősorban 4-metil-cianobifenil-származékokat állítanak elő; ezen módszer szerint 4-metil-fenil valamely fém vagy szerves fémszármazékát bróm-benzonitrillel reagáltatják valamely fém katalizátor jelenlétében, katalizátorként Pd(O), Pd(II), Ni(O) vagy Ni(II)-katalizátort alkalmaznak.

A fent említett szabadalmi leírás 2. példája szerint

4-metil-2’-ciano-bifenilt oly módon állítanak elő, hogy p-tolil-tributil-ónt és 2-bróm-benzonitrilt reagáltatnak tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládium(O) jelenlétében; a művelet hozama 63%. Az eljárásnak nagy hátránya, hogy igen hosszú reakcióidőt igényel (36 óra), továbbá hogy a p-tolil-magnézium-bromidot még p-tolil-tributil-ónnákell átalakítani.

Fentiek következtében változatlanul fennáll az igény egy olyan, az iparban alkalmazható eljárás tekintetében, amelynek segítségével a lehető legkevesebb reakciólépéssel volna 4-metil-2’-ciano-bifenil előállítható könnyen hozzáférhető és olcsó kiindulási anyagokból, és ahol a végtermék hozama kedvező lenne.

Meglepő módon azt találtuk, hogy 4-metil-2’-ciano-bifenilt lehet előállítani p-tolil-magnézium-halogenidből kiindulva egyetlen egy lépésben, ahol az ipari méretekben végzett módszerrel kedvező hozammal biztosítható a végtermék.

A találmány szerinti eljárással az (I) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű benzonitril-halogenidet - a képletben Hal jelentése halogénatom, célszerűen klóratom - valamely mangán(II)-só jelenlétében egy szerves-fémszármazékkal, így valamely (III) általános képletű szerves magnéziumszármazékkal reagáltatjuk - a képleten X jelentése halogénatom, célszerűen brómatom - majd a kapott komplexet hidrolizáljuk, így a kívánt végtermékhez jutunk.

A műveletet szokásos módon végezzük a szerves fém származékoknál alkalmazott reakciókörülmények között; a reakciót vízmentes éterben, így tetrahidrofuránban, dibutil-éterben vagy dioxánban végezzük, a reakció hőmérséklete például -10 °C és szobahőmérséklet között van.

Hasonlóképpen a komplex hidrolízisét szokásos módon, így például sav segítségével vizes oldatban végezzük, savként alkalmazhatunk sósavat. Általában a (III) általános képletű szerves fémszármazékot 1,52,5 mól koncentrációban alkalmazzuk a (Π) általános képletű benzonitril vegyület mól számaira vonatkoztatva; célszerűen 2 mól (III) általános képletű vegyületet használunk.

Mangánsóként előnyösen használhatunk mangánhalogenidet, így például -kloridot, -bromidot vagy -jodidot.

Célszerűen mangán-kloridot használunk, figyelembe véve azt a körülményt, hogy ez a vegyület kereskedelemben könnyen beszerezhető, és kevés költséggel jár. A magánsót 0,05-1 mól koncentrációban alkalmazzuk a (II) általános képletű benzonitril-halogenid móljaira számítva.

Azt tapasztaltuk, hogy a mangánsói elegendő alacsony koncentrációban, ténylegesen katalitikus koncentrációban alkalmazni; a találmány szerinti eljárásnál a mangánsót használhatjuk 5-10 mól%-ban.

A kismennyiségű mangánsó alkalmazása előnyös, különösen az (I) képletű vegyület tisztításánál. Minthogy a visszamaradó magánsó a reakcióelegyben rosszul oldódik, előnyös ha igen kis mennyiségű só marad vissza, ez megkönnyíti az útépítéssel való elkülönítést.

A találmány szerinti eljárás egy célszerű megoldása szerint a (III) általános képletű szerves fémszármazé2

HU 212 253 Β kot adjuk az éteres közegben lévő (II) általános képletű vegyidet és mangánsó elegyéhez.

Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a (II) általános képletű benzonitrilszármazékot adjuk a mangánsót és a (III) általános képletű képletű szerves-fémszármazékot tartalmazó éteres elegyhez.

Előzetes kísérleti vizsgálataink azt mutatták, hogy p-tolil-magnézium-bromidból 2-klór-benzonitril jelenlétében mangánsó alkalmazása nélkül nem lehet 4-metil-2’-ciano-bifenilt előállítani.

A vizsgálatot például úgy végezzük, hogy 10 C hőmérsékleten 1 óra 20 perc alatt 70 ml p-tolil-magnézium-bromidnak (0,085 mól; 1,22 ekvivalens) tetrahidrofurános oldatát 9,6 g (0,07 mól) 2-klór-benzonitrilnek 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk, majd az elegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 óra 10 percig.

3,7%-os sósav-oldattal hidrolízist végzünk, majd etil-acetáttal extrahálunk. Magasnyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatot végezve megállapítható, hogy az elegyben zömmel 2-klór-benzonitril van, emellett az elegyhez adott magnéziumszármazék, valamint (2klór-l-fenil)-(4-tolil)-keton mutatható ki.

A célvegyület, a 4-metil-2’-ciano-bifenil nyomokban sem mutatható ki.

Az EP-A 0 470 794 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett körülmények között összehasonlító vizsgálatot végeztünk, amelynek során e szabadalmi bejelentés 2. példájában ismertetett módon jártunk el.

Ennek során a következő műveleti lépéseket végeztük el:

Háromnyakú gömblombikban 1 ekvivalens menynyiségű 2-bróm-benzonitrilt és Y ekvivalens katalizátort tartalmazó tetrahidrofúrán oldatot adunk közömbös atmoszférában.

Ezt követően az elegyhez X ekvivalens p-tolil-magnézium-bromidot (a következőkben ezt A-MgBr-rel jelöljük), vagy p-tolil-tributil-ónt (a következőkben ezt a A-SnBuj-ként jelöljük) adunk T hőmérsékleten. Az adagolás befejezte után a reakcióelegyet ugyanezen hőmérsékleten tartjuk t időtartamig. Ezt követően hidrolízist végzünk 5%-os sósavoldat segítségével, majd ezután az elegyet vízzel kezeljük. A vizes fázist toluollal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, majd 5%-os vizes kálium-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk.

A szerves fázist betöményftjük, a maradékot 4-metil-2’-ciano-bifenil-tartalomra vizsgáljuk, és a hozamot megállapítjuk.

A kísérletekhez PdCl₂, NiCl₂ vagy Pd(PPh₃)₄ katalizátort alkalmaztunk - ahol Ph fenilcsoportot jelöl -, az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze:

X (ekvivalens)	Y (ekvivalens)	T (°C)/t (óra)	Hozam (%)
4,2 A-MgBr	0,3 PdCI₂	0/4	22
3,0 A-MgBr	0,3 NiCl₂	0/4	27
1,0 A-SnBu₃	0,003 PdCl₂	65/14	1

X (ekvivalens)	Y (ekvivalens)	T (C)/t (óra)	Hozam (%)
1,0 A-SnBu₃	0,3 PdCl₂	65/20	6
1,0 A-SnBu₃	0,03 NiCl₂	65/14	0
1,0 A-SnBu₃	0,3 NiCl₂	65/20	0
4,0 A-MgBr	0,003 Pd(PPh₃)₄	0/5	1
2,2 A-MgBr	0,003 Pd(PPh₃)₄	65/6	1

Ezt követően az irodalomban ismertetett reakciókörülmények között további összehasonlító vizsgálatokat végeztünk, de a találmány szerinti eljárásnál alkalmazandó katalizátort, vagyis MnCl₂-t használunk; a művelet során a következő eredményeket kaptuk:

X (ekvivalens)	Y (ekvivalens)	T CC)/t (óra)	Hozam (%)
1,0 A-SnBu₃	0,3 MnCl₂	65/14	1
1,0 A-SnBu₃	0,03 MnCl₂	65720	0

További összehasonlító vizsgálatokat végeztünk, ahol is a találmány szerinti eljárás körülményeit alkalmaztuk; 1 ekvivalens 2-klór-benzonitrilt használunk kiindulási anyagként, ezenkívül szerves fémszármazékot, így p-tolil-magnézium-bromidot (a találmány szerinti megoldás szerint), vagy p-tolil-lítiumot, amit a továbbiakban A-Li-nek nevezünk (az ismert megoldásnak megfelelően).

Az összehasonlító vizsgálatok eredményét a következő táblázat foglalja össze:

Szerves fémszármazékok	Mangán só (ekvivalens)	T(°C)/t (óra)	Hozam (%)
2,0A-Li	0,3 MnCl₂	0/4	0
1,73 A-MgBr	0,2 MnCl₂	10/0,25	70
1,74 A-MgBr	0,1 MnCl₂	10/0,25	70

A kapott eredmények igazolják a találmány szerinti megoldás előnyös jellegét az ismert módszerekhez képest.

Mint a fentiekben említettük, az (I) képletű vegyületet alkalmazhatjuk bifenil-metil-imidazolin-származékok előállítására; e vegyületeket az EP-A 0 253 310 és az EP-A 0 454 511 számú szabadalmi bejelentés ismerteti.

Függően a körülményektől, a reakciót az alább bemutatott sorrendben vagy fordított sorrendben végezzük:

a) az (I) képletű vegyületben lévő metilcsoport szubsztitúcióját ismert módon végezzük, így például lúgos közegben a metilcsoport halogénezése után a kapott származékot egy megfelelő vegyülettel reagáltatva;

b) (I) képletű vegyületen lévő cianocsoportot szokásos módszerrel tetrazolilcsoporttá alakítjuk át; az átalakításhoz használhatunk például tributil-ón-azidot vagy nátrium-azidot.

HU 212 253 Β

A találmány szerinti megoldást a korlátozás szándéka nélkül az alábbi példák szemléltetik:

1. példa

4-Metil-2’-ciano-bifenil előállítása

9,6 g (0,07 mól) 2-klór-benzonitrilt, 0,44 g vagy 5 mól% vízmentes mangán-kloridot és 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt háromnyakú gömblombikba viszünk. Az elegyhez ezt követően 110 ml p-tolil-magnéziumbromidnak (0,135 mól; 1,93 ekvivalens) tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 10 °C ± 2 °C-on tartjuk. Az adagolás mintegy 1,5 óra hosszat tart. Ezt követően a reakcióelegyet mintegy 15 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd ugyenezen a hőmérsékleten 100 ml, 3,7%-os sósavoldattal hidrolízist végzünk. Az elegyet hagyjuk szétválni, majd a vizes fázist 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist betöményítjük, így 19,4 g bamaszínű viszkózus folyadékot kapunk; a magas nyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint a termék 41% cím szerinti vegyületet tartalmaz, ami 60%-os hozamnak felel meg.

A kapott anyagot etanolból átkristályosítva bész színű szilárd termék formájában 4-metil-2’-ciano-bifenilt kapunk.

Olvadáspont: 47-49 °C.

2. példa

4-Metil-2'-ciano-bifenil előállítása

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 0,88 g vagy 10 mól% mangán-kloridot és 100 ml. tetrahidrofuránnal készült p-tolil-magnéziumbromid-oldatot (0,122 mól, 1,74 ekvivalens) alkalmazunk. A szerves fázis betöményítése után 18,3 g barnaszínű viszkózus folyadékot kapunk; a magasnyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat eredménye szerint a termék 51% cím szerinti vegyületet tartalmaz, ami 70%-os hozamnak felel meg.

A kapott anyagot etanolból átkristályosítva bézs színű szilárd termék formájában 4-metil-2’-ciano-bifenilt kapunk.

3. példa

4-Metil-2 ’-ciano-bifenil előállítása

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 1.76 g vagy 20 mól% mangán-kloridot és 90 ml, tetrahidrofuránnal készült p-tolil-magnézium-bromid-oldatot (0,121 mól; 1,73 ekvivalens) használunk. A szerves fázis betöményítése után 16,3 g bama színű viszkózus folyadékot kapunk; a magasnyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat eredménye szerint a termék 50% cím szerinti vegyületet tartalmaz, ez 70%-os hozamnak felel meg.

4. példa

4-Metil-2 ’-ciano-bifenil előállítása

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 8,8 g 100 mól% magnézium-kloridot és 100 ml, tetrahidrofuránnak készült p-tolil-magnézium-bromid-oldatot (0,123 mól; 1,76 ekvivalens) alkalmazunk. A szerves fázis betöményítése után 17,4 g bamaszínű viszkózus folyadékot kapunk; magasnyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatot végezve megállapítható, hogy a termék 58,5% cím szerinti vegyületet tartalmaz, ez 75%-os hozamnak felel meg.

A kapott anyagot etanolból átkristályosítva bézs színű szilárd termék formájában 4-metiI-2’-ciano-bifenilt kapunk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) képletű 4-metil-2’-ciano-bifenil előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű o-halogén-benzonitril - a képletben Hal jelentése halogénatom - mangánsó jelenlétében egy (III) általános képletű szerves fémvegyülettel reagáltatunk a képletben X jelentése halogénatom - majd a kapott komplexet hidrolizáljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben Hal jelentése klóratom.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (ΙΠ) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben X jelentése brómatom.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy mangánsóként mangán-kloridot alkalmazunk.
5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióhoz 1,5-2,5 mól (III) általános képletű szerves fémvegyületet alkalmazunk a (II) általános képletű o-halogén-benzonitril móljaira számítva.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve hogy a reakcióhoz 0,05-1 mól mangánsót alkalmazunk a (II) általános képletű o-halogénbenzonitril móljaira számítva.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a komplex hidrolízishez savat alkalmazunk.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót -10 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük.