JP2001026579A - インドール酢酸類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課 題】 植物成長調節作用を有するインドール酢酸
類の工業的に有利な製造方法を提供する。 【解決手段】２−ニトロトルエン化合物のメチル基に置
換されていてもよいアミノメチレン基を導入してスチレ
ン化合物を生成させ、次いでこれを暴発を避ける還元反
応に付してインドール化合物を生成させ、次いでインド
ール化合物の３位に置換されていてもよいアミノメチル
基を導入してアミノメチルインドール化合物を生成さ
せ、次いでこの化合物のアミノメチル基をシアノメチル
基に変換してシアノメチルインドール化合物を生成さ
せ、次いでシアノメチルインドール化合物のシアノ基を
カルボキシル基に加水分解する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はインドール酢酸類の
製造方法に関する。さらに詳しくは本発明は植物成長調
節作用を有するインドール酢酸類の工業的に有利な製造
方法並びに当該製造方法に使用される新規な中間体に関
する。

【０００２】

【従来の技術】例えばインドール酢酸、４−クロロイン
ドール−３−酢酸等のインドール酢酸類が植物成長調節
剤、植物発根促進剤として食糧の増産等に役立ち農園芸
の分野で極めて有用であることは知られている（Z．Rhy
s．Chem．，228,90(1934)、Nature,219,959(1968)、Agi
c.Biol.Chem.,32,117(1968)、 J.Am.Chem.Soc.,73,275
6(1951）、J.Biol.Chem.,196,437(1952))。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】このように有用なイン
ドール酢酸類を工業的に製造することを目的として、従
来種々の製造方法が提案されている（例えばJ.Am.Chem.
Soc., 73,2756‐2759(1951)、J．Labelled Compd．Ra
diopharm．，22,279‐285(1985)、T．L．，29,2339(198
8)，Heterocycles，22,195(1984)、J．Org．Chem．，5
1,5106(1986)、J．Am．Chem．Soc．，73,3518(1951)、A
cta Chemica Scandinavica 831(1977)338、特開平−241
239）。しかしながら、これらはいずれも工業的製法と
して、必ずしも満足すべきものではなく、例えば４−ク
ロロインドール−３−酢酸は極めて優れた植物調節作用
を有しているにもかかわらず、工業的に実施可能で満足
すべき製造方法がまだ見出されていないので、工業的に
は実施されていない。

【０００４】すなわち、従来方法はいずれも、 収率が悪い。 原料が高価である。 出発原料が発ガン性物質である。 工程数が多い。例えば９工程を要し、トータル収率
が６％程度のものもある。 反応が暴発することがあって危険である。 ２種類の立体異性体が生成する。 工程管理が困難である。 再現性がない。 の内１又は２以上の問題点乃至欠点が該当して、工業的
に有利で、実施可能なインドール酢酸類の実現が永年に
わたって望まれていたが、未だに実現していなかった。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、この課題
に対して検討した結果、下記する本願発明によって、上
記従来法の問題点を全て解決するインドール酢酸類の工
業的に極めて有利な製造方法を創製する事に成功し、更
に検討を重ねて本発明を完成するに至った。

【０００６】すなわち本発明は（１） 式（II）

【化９】 （式中、丸Ａ環はさらに置換基を有していてもよいベン
ゼン環を表す）で示される２−ニトロトルエン化合物の
メチル基に置換されていてもよいアミノメチレン基を導
入して式（III）

【化１０】 （式中、丸Ａ環は前記と同意義、丸Ｂは置換されていて
もよいアミノ基を表す）で示されるスチレン化合物を製
造し、次いでスチレン化合物を反応の暴発を避ける還元
反応に付して式（IV）

【化１１】 （式中、丸Ａ環は前記と同意義を表す）で示されるイン
ドール化合物を製造し、次いでインドール化合物の３位
に置換されていてもよいアミノメチル基を導入して式
（V）

【化１２】 （式中、丸Ａ環は前記と同意義、丸Ｃは置換されていて
もよいアミノ基を表す）で示されるアミノメチルインド
ール化合物を製造し、次いでアミノメチルインドール化
合物のアミノメチル基をシアノメチル基に変換して一般
式（VI）

【化１３】 （式中、丸Ａ環は前記と同意義を表す）で示されるシア
ノメチルインドール化合物を製造し、次いでシアノメチ
ルインドール化合物のシアノ基を加水分解し、さらに所
望によりカルボキシル基を塩又はエステルに変換するこ
とを特徴とする式（Ｉ）

【化１４】 （式中、丸Ａ環は前記と同意義、Ｒはカルボキシル基、
その塩又はそのエステルを表す）で示されるインドール
酢酸類の製造方法、（２） 式（Ｉ）で示される化合物
が４−クロロインドール−３−酢酸であることを特徴と
する前記（１）記載のインドール酢酸類の製造方法、
（３） 還元反応がラネーニッケル（Raney nickel以下
同じ）の存在下の水素添加であることを特徴とする前記
（１）〜（２）記載の製造方法、（４） 還元反応が
鉄、亜鉛又は錫と酸との併用によって行われることを特
徴とする前記（１）〜（３）記載の製造方法、（５）
丸Ｂで表されて置換されているアミノ基がジメチルアミ
ノ、１−ピロリジニル、ピペリジノ又は1−ピロリルで
あることを特徴とする前記（１）〜（４）記載のインド
ール酢酸類の製造方法、（６） ピロリジンの存在下に
式（II）で示される２−ニトロトルエン化合物とＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとピロリジ
ンとを反応させることによって２−ニトロトルエンにピ
ロリジノメチレン基を導入することを特徴とする前記
（１）〜（５）記載のインドール酢酸類の製造方法、
（７） 式（IV）で示されるインドール化合物とホルム
アルデヒドとジエチルアミン水溶液とを反応させて式
（IV）で示されるインドール化合物の３位にジエチルア
ミノメチル基を導入することを特徴とする前記（１）〜
（６）記載のインドール酢酸類の製造方法、（８） 式
（V）で示されるアミノメチルインドール化合物にシア
ン化ナトリウムを反応させてアミノメチル基をシアノメ
チル基に変換することを特徴とする前記（１）〜（７）
記載のインドール酢酸類の製造方法、（９） 式（VI）
で示されるシアノメチルインドール化合物のシアノ基を
水酸化ナトリウムによって加水分解することを特徴とす
る前記（１）〜（８）記載のインドール酢酸類の製造方
法、（１０） 式（VII）

【化１５】 （式中、丸Ａ環は前記（１）の記載と同意義、丸Ｂ１は
環状アミノ基を表す）で示されるスチレン化合物、（１
１） 式（VIII）

【化１６】 （式中、丸Ａ環は前記（１）の記載と同意義、丸Ｃは環
状アミノ基を表す）で示されるアミノメチルインドール
化合物、（１２） 丸Ｂ１又は丸Ｃで表される環状アミ
ノ基が１−ピロリジニル基、ピペリジノ基又は1−ピロ
リル基であることを特徴とする前記（１０）又は（１
１）記載の化合物、及び（１３） ピロリジンの存在下
に６−クロロ−２−ニトロトルエンとＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドジメチルアセタールとを反応させて（Ｅ）
−２−クロロー６−ニトロ−β−ジメチルアミノスチレ
ンと（Ｅ）−２−クロロー６−ニトロ−β−ピロリジノ
スチレンとの混合物を製造し、これをラネーニッケルの
存在下、水素添加反応に付して４−クロロインドールを
製造し、次いでこれをホルムアルデヒド、ジメチルアミ
ン水溶液と反応させて４−クロロー３−ジメチルアミノ
メチルインドールを製造し、次いでこれをシアン化ナト
リウムと反応させて４−クロロインドール−３−アセト
ニトリルを製造し、次いでこれを水溶化ナトリウムの存
在下に加水分解することを特徴とする４−クロロインド
ール−３−酢酸の製造方法に関する。

【０００７】本願明細書（発明の詳細な説明及び特許請
求の範囲を含む）において、丸Ａは式

【化１７】 で表されるベンゼン環を、丸Ｂは式

【化１８】 で表される置換されていてもよいアミノ基を、丸Ｂ１は
式

【化１９】 で表される環状アミノ基を、丸Ｃは式

【化２０】 で表される環状アミノ基を意味する。

【０００８】置換基について説明する。丸Ａ環の置換基
としては、式（I）で示されるインドール酢酸類が植物
調節作用を保有する限り、どのような置換基でもよく、
具体的には例えば塩素のようなハロゲン原子が挙げられ
る。式（Ｉ）中のＲで示される置換基としては具体的に
はカルボキシル基、その塩（例えば、ナトリウム、カリ
ウム、アンモニウム等の無機塩基との塩、例えばトリメ
チルアミン等の有機塩基との塩）、そのエステル（例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル等炭素数１〜６のアル
キル基とのエステル）が挙げられる。塩、エステルは共
に、インドール酢酸類として植物調節作用を保有する限
り、人畜に対して安全であればどのような種類の塩、エ
ステルであっても本発明に包含される。

【０００９】式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）
又は式（VI）中の丸Ａ環における置換基は上記式（Ｉ）
中の丸Ａ環における置換基と同一であってよい。

【００１０】式（III）の丸Ｂ又は式（Ｖ）の丸Ｃで表
される置換されているアミノ基は、モノ置換アミノ基で
もジ置換アミノでもよいが好ましくはジ置換アミノ基で
ある。ジ置換アミノ基としては、例えば非環状アミノ基
でもよいし環状アミノ基でもよい。非環状アミノ基とし
ては例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のジ
アルキルアミノ基（アルキル基の炭素数としては１〜３
の低級アルキル基）が好ましく、環状アミノ基としては
１−ピロリジニル基、1−ピロリル基、ピペラジノ基、
モルホリノ基等の５〜６員環の非芳香環状アミノ基が好
ましい。丸Ｂによって表される置換されているアミノ基
と丸Ｃによって表される置換されているアミノ基は、同
一であってもよいし異なっていてもよい。

【００１１】本発明の第一工程は、式（II）で示される
２−ニトロトルエン化合物のメチル基にアミノメチレン
基を導入することによって式（III）で示されるスチレ
ン化合物を生成させることによって行われる。アミノメ
チレン基の導入は自体公知の手段によって行われてもよ
い。この工程は通常は、式（II）で示される２−ニトロ
トルエン化合物と式

【化２１】 （式中丸Ｂは前記と同意義）又はその反応性誘導体とを
反応させることによって行われる。上記反応性誘導体と
しては、具体的には例えば対応する式

【化２２】 （式中丸Ｂは前記と同意義）で示されるアセタールが挙
げられる。この工程の最も好ましい実施の態様は式(II)
の化合物と

【化２３】

【化２４】 で示される環状アミン（例えばピロリジン、ピペリジ
ン、モルホリン等の５〜６員環の環状アミン）の存在下
に反応させて、式

【化２５】 で示されるスチレン化合物を生成させるかあるいは式
（IIIa）と式（IIIb）との混合物を生成させるのがよ
い。混合物の場合、好ましくは、式（IIIb）の化合物を
式（IIIa）の化合物より多く生成させるのがよい。又さ
らに式（II）の２−ニトロトルエン化合物とジアルキル
ホルムアミドアセタールとを反応させて式（IIIa）のス
チレン化合物を生成させ、これに式

【化２６】 で示されるピロリジン、ピペリジン、モルホリン等の５
〜６員環の環状アミンを反応させ式（IIIb）で示される
スチレン化合物を生成させるようにしてもよい。

【００１２】反応は通常例えばＤＭＦ等の極性有機溶媒
中で行われるのが好ましく、反応温度は好ましくは約８
０℃〜１５０℃で、２日〜１週間程度行うのが好まし
い。反応終了後、スチレン化合物を単離してもよいが、
単離せず反応混合物を第二工程に供してもよい。

【００１３】本発明の第二工程は、式（III）で示され
るスチレン化合物を反応の暴発を避ける還元反応に付す
ることにより行われる。好ましくはラネーニッケル触媒
存在下の水素添加反応、あるいは鉄、亜鉛又は錫と酸と
の組合せによって還元反応を行うのが好ましく、最も好
ましくはラネーニッケル存在下の水素添加還元である。
その他の反応条件は、自体公知の還元条件に従って有利
に行われる。しかしながら、本発明者等は、ラネーニッ
ケルの存在下ヒドラジンとの反応によって、還元反応を
行うと反応に暴発が起こり危険であるばかりでなく、工
程管理が困難であって、収率が低く、必ずしも再現性が
良くないことを予想外の現象として知見した。反応終了
後、自体公知の手段（例えば、濃縮、結晶化、クロマト
グラ−フィー等）によってこの工程の式（IV）で示され
る目的物は、単離あるいは精製してもよいが、これを行
わず次の工程の原料として供してもよい。

【００１４】本発明の第三工程は、このようにして生成
した式（IV）のインドール化合物の３位に置換されてい
てもよいアミノメチル基を導入することによって行われ
る。置換されていてもよいアミノ基としてはジ置換アミ
ノ基が好ましく、具体的には上記したジアルキルアミノ
基や、環状アミノ基が好ましい。従って、ジメチルアミ
ノ基、ジエチルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ
基、モルホリノ基等の上記丸Ｂで好ましいとして具体的
例示したアミノ基が本工程における丸Ｃで示されるアミ
ノ基の好ましい例として挙げられる。

【００１５】この反応は通常は、式（IV）で示されるイ
ンドール化合物とホルムアルデヒドと式

【化２７】 で表されるアミン又は式

【化２８】 で表されるアミンとを反応させて式（V）のアミノメチ
ルインドール化合物を生成させることによって行われ
る。なお、アミンとしてジアルキルアミンを使用する場
合、ジエチルアミンそのものよりもジメチルアミン水溶
液を使用する方が工程管理が容易で、有意差を持った予
想外のよい収率を与えることを知見した。

【００１６】反応は無溶媒であってもよいがジイソプロ
ピルエーテル、テトラヒドロフラン等の反応に関与しな
い有機溶媒中で反応を行うのが好ましい。反応温度は室
温、加温下、冷却下のいずれでもよいが、室温で充分で
ある。反応時間は約１〜２４時間程度である。このよう
に生成した式（V）で示されるアミノメチルインドール
化合物は例えば濃縮、結晶化、クロマトグラフィー等の
自体公知の手段によって一旦精製又は単離されてもよい
が、そのようにすることなく次の工程の原料として次の
反応に供してもよい。

【００１７】本発明の第四工程は式（V）で示されるア
ミノメチルインドール化合物のアミノメチル基をシアノ
メチルに変換することによって行われる。そのための反
応は通常は式（V）の化合物にシアノ化合物を反応させ
ることによって行われる。シアノ化合物してはシアン化
カリウム、シアン化ナトリウムが挙げられるが、シアン
化カリウムよりもシアン化ナトリウムを用いた方が有意
差を持った予想外に高い収率を与えること知見した。こ
のように生成した式（VI）で示されるシアノメチル化合
物は、上記した自体公知の手段にしたがって一旦単離又
は精製してもよいが、それを行わずに次の反応に供して
もよい。

【００１８】本発明の第五工程は式（VI）で示されるシ
アノメチルインドール化合物を加水分解することによっ
て行われる。加水分解反応は自体公知の手段によって行
われて良く、例えば水酸ナトリウム又は水酸化カリウム
の存在下に行われる。しかしながら、水酸化ナトリウム
を用いる方が、水酸化カリウムを用いるよりも、有意差
を持った予想外の高い収率が式（Ｉ）で示される目的物
を与えることを知見した。溶媒は水、メタノールと水と
の混合液が好適なものとして例示される。反応温度は約
８０℃〜１００℃程度である。反応時間は３〜１５時間
程度でよい。所望によりこのように生成した式（Ｉ）の
化合物を自体公知の手段に従って、上記した塩又はエス
テルに変換してもよい。

【００１９】本発明で得られるインドール酢酸類（Ｉ）
の好ましい例を以下に示す。

【化２９】 但し、IAAはインドール酢酸を意味する。

【００２０】

【発明の実施の形態】次に、本発明の実施例を示して、
本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例
に限定されるべきものではない。

【００２１】

【実施例】実施例１ （１）第一工程

【化３０】 ２−クロロ−６−ニトロトルエンにジメチルホルムア
ミドジメチルアセタールを反応させを得るこの工程
は、ジメチルホルムアミド中１００℃で３〜５日間の反
応時間を要した。この反応系にピロリジンを１．２当量
加えると反応は３時間で終了し、ほぼ定量的に及び
を得た。ＮＭＲからとの生成比はほぼ１:６であっ
た。ピロリジンを加えることにより大幅な時間短縮にな
った。

【００２２】

【表１】 但し、DMF、TLCはそれぞれジメチルホルムアミド、薄層
クロマトグラフィーを示す（以下も同じ）。

【００２３】（２）第二工程

【化３１】 上記で得られた及びを還元反応に付した。ラネーニ
ッケル、ヒドラジン系での還元による反応を試みたとこ
ろ収率は２４％であった。この系での反応は再現性が悪
く又反応中暴走することがあった。これらを改善するた
めにまず鉄粉及び還元鉄により還元を試みた。に鉄粉
３当量およびＥｔＯＨ（Ｅｔはエチル基を示す。以下同
じ）、酢酸を加え５時間還流すると収率４５％でを得
た。還元鉄、塩酸、５０％ＥｔＯＨ水溶液では還流３時
間で６８％の収率でを得ることができた。しかしこの
系では反応残査が多く発生し、又反応容器に残査がこび
りつき濃塩酸で洗浄する必要が生じた。パラジウムカー
ボンによる水素添加では４位の塩素も還元されたインド
ールが得られた。ラネーニッケルを用いた水素添加の場
合では、塩素は還元されることもなくを高収率で得
た。又からもラネーニッケルを用いて、インドール環
の閉環の為に７０℃に過熱が必要であったが、同様に
が得られた。

【００２４】

【表２】 但し、Raney Ni、r.t.、MeOH、THF、EtOH、AcOH、Indo
le、h、day、refluxはそれぞれラネーニッケル、室温、
メタノール、テトラヒドロフラン、エタノール、酢酸、
インドール、時間、日、加熱、還流を示す（以下も同
じ）。

【００２５】（３）第三工程

【化３２】 酢酸にジエチルアミンを加えると激しく反応し氷冷して
もかなりの発熱が見られた。ジエチルアミンに代えて５
０％ジメチルアミン水溶液を使用すると発熱はかなり抑
えられた。ホルマリンを反応させイミニウム塩とし、
との反応を試みた。を無溶媒で反応させると２３〜３
０％と低収率であった。をテトラヒドロフランに溶解
しイミニウム塩に滴下すると収率は高上し７２％でを
得ることができた。

【００２６】

【表３】 但し、HNEt₂、HCHO、HNMe₂はそれぞれジエチルアミン、
ホルムアルデヒド、ジメチルアミンを示す（以下も同
じ）。

【００２７】（４）第四工程

【化３３】 本工程で使用するシアン化物について、シアン化カリウ
ム及びシアン化ナトリウムを用いて検討した。参考文献
ではシアン化カリウムを１０当量用いており、この削減
も合わせて検討した。シアン化カリウム、シアン化ナト
リウムともに高収率で反応し、又使用量は１．１当量で
も好結果となり大きく削減できることがわかった。

【００２８】

【表４】

【００２９】（５）第五工程

【化３４】 化合物の加水分解についてＫＯＨ及びＮａＯＨを用い
て検討した。ＫＯＨ及びＮａＯＨともに問題なく反応は
進行した。ＮａＯＨは４８％水溶液が安価に入手でき、
操作上使い易い利点もある。又収率も７％向上したため
ＮａＯＨを用いることとした。

【００３０】

【表５】 以上のように４−クロロインドール−３−酢酸の大量生
産に適した方法を、トータル収率３１％で確立させるこ
とができた。

【００３１】実施例２ （１）（Ｅ）−２−クロロ−６−ニトロ−β−ジメチル
アミノスチレン（）及び（Ｅ）−２−クロロ−６−ニ
トロ−β−ピロリジノスチレン（）の製造 ６−クロロ−２−ニトロトルエン（）３．００ｋｇ
（１７．５モル）をジメチルホルムアミド６Ｌに溶か
し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
２．６３ｋｇ（２２．１モル、１．２６当量）及びピロ
リジン１．５３ｋｇ（２１．５モル、１．２３当量）を
加えた後、９５℃で１日間攪拌した。反応液に水１２Ｌ
を加え、イソプロピルエーテル１２Ｌで２回抽出し、集
めた有機層を水１０Ｌで４回、飽和食塩水１０Ｌで洗浄
後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧留去して粗生成
物および（生成比１:６）を赤褐色油状物として
４．２０ｋｇ（１６．６モル、９５％）得た。但しＬは
リットルを示す（以下も同じ）。

【００３２】（２）４−クロロインドール（）の製造 化合物３．２０ｋｇ（１２．７モル）のエタノール
（２４Ｌ）溶液を窒素置換後ラネーニッケル（日興リカ
（株）製Ｒ−２０５，５０％ in water、４００ｇ）を
加え、水素添加しながら液温を２０℃程度に保ちつつ４
時間攪拌し、７０℃に加熱してさらに７時間攪拌した。
反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物
２．３０ｋｇを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：ｎ−ヘキサン＝１：１）により精
製して化合物を青色油状物として１．２６ｋｇ（８．
３１モル、６５％）得た。 沸点：１２４−１２５℃（３ｍｍＨｇ）

【００３３】（３）４−クロロ−３−ジメチルアミノメ
チルインドール（）の製造 酢酸２．４Ｌに氷冷下５０％ジメチルアミン水溶液８６
０ｇ（９．５３モル、１．１５当量）をゆっくり滴下し
て、次に３７％ホルムアルデヒド水溶液８１０ｇ（９．
９８モル、１．２当量）を滴下し無色溶液を得た。これ
に化合物１．２６ｋｇ（８．３１モル）のテトラヒド
ロフラン（２．４Ｌ）溶液を５℃以下でゆっくり滴下し
た後、室温で１８時間攪拌した。酢酸エチル１２Ｌを加
え水５Ｌで４回抽出した。水層を１０％ＮａＯＨ水溶液
でｐＨ１０にして析出した結晶を濾過し、化合物を青
白色結晶として１．１６ｋｇ（５．５６モル、６７％）
を得た。 融点：１４６−１４８℃

【００３４】（４）４−クロロインドール−３−アセト
ニトリル（）の製造 化合物１．２９ｋｇ（６．１８モル）をジメチルホル
ムアミド７Ｌに溶解し、シアン化ナトリウム３３３ｇ
（６．７９モル、１．１当量）水溶液（１．５Ｌ）を加
えて４．５時間還流した。水１５Ｌを加えイソプロピル
エーテル１０Ｌで３回抽出した。集めた有機層を水５Ｌ
で３回、飽和食塩水５Ｌで１回洗浄しＮａ _２ＳＯ_４で乾
燥後、溶媒を減圧留去して化合物を淡褐色結晶として
１．１１ｋｇ（５．８２モル、９４％）得た。 融点：１３１−１３４℃

【００３５】（５）４−クロロインドール−３−酢酸
（）の製造 化合物１０００ｇ（５．２５モル）をメタノール７．
０Ｌに溶解し、３０％ＮａＯＨ水溶液４．２２Ｌを加え
１４時間還流した。イソプロピルエーテル１２Ｌと水１
５Ｌを加え分液し、有機層から水８Ｌで２回抽出して先
の水層に合わせ、濃塩酸でｐＨ１にした後イソプロピル
エーテル１４Ｌで３回抽出した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥
後、溶媒を減圧留去して４−クロロインドール−３−酢
酸（）を褐色結晶として１０８０ｇ（５．１５モル、
９８％）得た。これをできるだけ少量の１，２−ジクロ
ロエタンで洗い、酢酸エチルから再結晶させて４−クロ
ロインドール−３−酢酸を淡黄色プリズムとして６２０
ｇ（５６％）得た。 融点：１８７−１８８℃、液体クロマトグラフィー純度
９９．９％

【００３６】実施例３ ５，６−ジクロロインドール−３−酢酸の製造

【化３５】

【００３７】３，４−ジクロロトルエン〔１〕（１．５
５ｋｇ、９６２６ｍｍｏｌ）中に、１５〜２０℃でかき
混ぜながら６９％硝酸（１．３２kg、１４４３９ｍｍｏ
ｌ）と９８％硝酸（１．６４kg、１６３６４ｍｍｏｌ）
の混液を滴下した後、室温で終夜攪拌した。ＴＬＣによ
り反応の終了を確認した後、反応液を氷水に注ぎ析出し
た結晶をろ取した。得られた粗生成物をカラムクロマト
グラフィーにより精製し、黄色結晶として４，５−ジク
ロロ−２−ニトロトルエン〔２〕（１６８１ｇ、８４．
９％）を得た。

【００３８】４，５−ジクロロ−２−ニトロトルエン
〔２〕（１６３１ｇ、７９１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（３２１０ｍｌ）溶液に、ジメチル
ホルムアミドジメチルアセタール（１４１５ｇ、１１８
７４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた後、１０５℃で３
０時間攪拌した。ＴＬＣにより反応の終了を確認した
後、反応液に水（１２Ｌ）を加え、酢酸エチル（１０
Ｌ）で３回抽出する。有機層を合わせ水（２０Ｌ）、飽
和食塩水（２０Ｌ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去して粗生成物〔３〕を得た。

【００３９】３，４−ジクロロ−β−ジメチルアミノ−
６−ニトロスチレン〔３〕（２０９２ｇ、７９１６ｍｍ
ｏｌ）のエタノール（２４Ｌ）懸濁液に、ラネーニッケ
ル（２１０ｇ、触媒）を加え、水素添加しながら、５５
℃で１０時間攪拌した。ＴＬＣにより反応の終了を確認
した後、反応液をセライト濾過し、ろ液を留去して粗生
成物〔４〕を得た。得られた粗生成物をカラムクロマト
グラフィーにより精製し、黄色結晶として５，６−ジク
ロロインドール〔４〕（９００ｇ、６１．０％、２ｓｔ
ｅｐｓ）を得た。

【００４０】５，６−ジクロロインドール〔４〕（８５
６ｇ、４６００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７５０ｍｌ、
０．３８ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液を酢酸（１８４０ｍｌ、
０．４ｍｌ／ｍｍｏｌ）、５０％ジメチルアミン(８３
０ｇ、９２００ｍｍｏｌ、２．０当量)、３６％ホルム
アルデヒド(７６８ｇ、９２００ｍｍｏｌ、２．０当量)
の混液に５℃以下で滴下後、室温で１９時間攪拌した。
ＴＬＣにより反応の終了を確認した後、反応液を２ＮＨ
Ｃｌ中に注ぎ、酢酸エチルで洗浄後、水層を水酸化ナト
リウムで中和後、酢酸エチル(２０Ｌ)で２回抽出した。
有機層を合わせ水(２０Ｌ)、飽和食塩水(２０Ｌ)で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して粗生成物
〔５〕を得た。得られた粗生成物をエーテル／ｎ−ヘキ
サン洗浄により５，６−ジクロロ−３−ジメチルアミノ
メチルインドール〔５〕（６９６ｇ、６２％）を得た。

【００４１】５，６−ジクロロ−３−ジメチルアミノメ
チルインドール〔５〕（５８３ｇ、２４００ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ（２６４０ｍｌ、１．１ｍｌ／ｍｍｏｌ）懸濁
液に、シアン化ナトリウム(１３０ｇ、２６４０ｍｍｏ
ｌ、１．１当量）水溶液（６４８ｍｌ、０．２７ｍｌ／
ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。ＴＬＣにより
反応の終了を確認した後、反応液に水（７Ｌ）を加え、
ＩＰＥ（６．０Ｌ）で３回抽出した。有機層を合わせ水
（１０Ｌ）、飽和食塩水（１０Ｌ）で洗浄後、硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を留去して粗生成物〔６〕（４９
２ｇ、９１％）を得た。但し、ＩＰＥはイソプロピルエ
ーテルを示す（以下も同じ）。

【００４２】５，６−ジクロロインドール−３−アセト
ニトリル〔６〕（５６２ｇ、２５００ｍｍｏｌ）のメタ
ノール（７５００ｍｌ、３ｍｌ／ｍｍｏｌ）懸濁液に、
３５％水酸化ナトリウム（２５７２ｇ、２２５００ｍｍ
ｏｌ、９．０当量）を加え、７時間加熱還流した。ＴＬ
Ｃにより反応の終了を確認した後、反応液に水（５Ｌ）
を加え、ＩＰＥ（５Ｌ）で２回洗浄し、有機層を合わせ
水（５Ｌ）で２回抽出した。水層を合わせ、濃塩酸で酸
性にし、ＩＰＥ（１０Ｌ）で３回抽出した。有機層を合
わせ水（１０Ｌ），飽和食塩水（１０Ｌ）で洗浄後、硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して粗生成物〔７〕
を得た。得られた粗生成物を１，２−ジクロロエタンで
洗浄後、酢酸エチルで再結晶し、得られた結晶をさらに
再結晶させることにより、５，６−ジクロロインドール
−３−酢酸（２００ｇ、３２．７％）得た。

【００４３】

【発明の効果】植物成長調節剤として有用なインドール
酢酸類が高収率で工業的に有利に製造できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 今堀 秀和 兵庫県神崎郡市川町西川辺字内田527番 神戸天然物化学株式会社内 (72)発明者 柳瀬 智英 兵庫県神崎郡市川町西川辺字内田527番 神戸天然物化学株式会社内 (72)発明者 池尻 覚 兵庫県神崎郡市川町西川辺字内田527番 神戸天然物化学株式会社内 Ｆターム(参考） 4C204 AB09 BB02 CB03 DB13 DB18 EB02 FB01 GB01 GB24 4H011 AB03

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（II） 【化１】 （式中、丸Ａ環はさらに置換基を有していてもよいベン
   ゼン環を表す）で示される２−ニトロトルエン化合物の
   メチル基に置換されていてもよいアミノメチレン基を導
   入して式（III） 【化２】 （式中、丸Ａ環は前記と同意義、丸Ｂは置換されていて
   もよいアミノ基を表す）で示されるスチレン化合物を製
   造し、次いでスチレン化合物を反応の暴発を避ける還元
   反応に付して式（IV） 【化３】 （式中、丸Ａ環は前記と同意義を表す）で示されるイン
   ドール化合物を製造し、次いでインドール化合物の３位
   に置換されていてもよいアミノメチル基を導入して式
   （V） 【化４】 （式中、丸Ａ環は前記と同意義、丸Ｃは置換されていて
   もよいアミノ基を表す）で示されるアミノメチルインド
   ール化合物を製造し、次いでアミノメチルインドール化
   合物のアミノメチル基をシアノメチル基に変換して一般
   式（VI） 【化５】 （式中、丸Ａ環は前記と同意義を表す）で示されるシア
   ノメチルインドール化合物を製造し、次いでシアノメチ
   ルインドール化合物のシアノ基を加水分解し、さらに所
   望によりカルボキシル基を塩又はエステルに変換するこ
   とを特徴とする式（Ｉ） 【化６】 （式中、丸Ａ環は前記と同意義、Ｒはカルボキシル基、
   その塩又はそのエステルを表す）で示されるインドール
   酢酸類の製造方法。
2. 【請求項２】 式（Ｉ）で示される化合物が４−クロロ
   インドール−３−酢酸であることを特徴とする請求項１
   記載のインドール酢酸類の製造方法。
3. 【請求項３】 還元反応がラネーニッケルの存在下の水
   素添加であることを特徴とする請求項１〜２記載の製造
   方法。
4. 【請求項４】 還元反応が鉄、亜鉛又は錫と酸との併用
   によって行われることを特徴とする請求項１〜３記載の
   製造方法。
5. 【請求項５】 丸Ｂで表されて置換されているアミノ基
   がジメチルアミノ、１−ピロリジニル、ピペリジノ又は
   1−ピロリルであることを特徴とする請求項１〜４記載
   のインドール酢酸類の製造方法。
6. 【請求項６】 ピロリジンの存在下に式（II）で示され
   る２−ニトロトルエン化合物とＮ，Ｎ−ジメチルホルム
   アミドジメチルアセタールとピロリジンとを反応させる
   ことによって２−ニトロトルエンにピロリジノメチレン
   基を導入することを特徴とする請求項１〜５記載のイン
   ドール酢酸類の製造方法。
7. 【請求項７】 式（IV）で示されるインドール化合物と
   ホルムアルデヒドとジエチルアミン水溶液とを反応させ
   て式（IV）で示されるインドール化合物の３位にジエチ
   ルアミノメチル基を導入することを特徴とする請求項１
   〜６記載のインドール酢酸類の製造方法。
8. 【請求項８】 式（V）で示されるアミノメチルインド
   ール化合物にシアン化ナトリウムを反応させてアミノメ
   チル基をシアノメチル基に変換することを特徴とする請
   求項１〜７記載のインドール酢酸類の製造方法。
9. 【請求項９】 式（VI）で示されるシアノメチルインド
   ール化合物のシアノ基を水酸化ナトリウムによって加水
   分解することを特徴とする請求項１〜８記載のインドー
   ル酢酸類の製造方法。
10. 【請求項１０】 式（VII） 【化７】 （式中、丸Ａ環は請求項１の記載と同意義、丸Ｂ１は環
    状アミノ基を表す）で示されるスチレン化合物。
11. 【請求項１１】 式（VIII） 【化８】 （式中、丸Ａ環は請求項１の記載と同意義、丸Ｃは環状
    アミノ基を表す）で示されるアミノメチルインドール化
    合物。
12. 【請求項１２】 丸Ｂ１又は丸Ｃで表される環状アミノ
    基が１−ピロリジニル基、ピペリジノ基又は1−ピロリ
    ル基であることを特徴とする請求項１０又は１１記載の
    化合物。
13. 【請求項１３】 ピロリジンの存在下に６−クロロ−２
    −ニトロトルエンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメ
    チルアセタールとを反応させて（Ｅ）−２−クロロー６
    −ニトロ−β−ジメチルアミノスチレンと（Ｅ）−２−
    クロロー６−ニトロ−β−ピロリジノスチレンとの混合
    物を製造し、これをラネーニッケルの存在下、水素添加
    反応に付して４−クロロインドールを製造し、次いでこ
    れをホルムアルデヒド、ジメチルアミン水溶液と反応さ
    せて４−クロロー３−ジメチルアミノメチルインドール
    を製造し、次いでこれをシアン化ナトリウムと反応させ
    て４−クロロインドール−３−アセトニトリルを製造
    し、次いでこれを水溶化ナトリウムの存在下に加水分解
    することを特徴とする４−クロロインドール−３−酢酸
    の製造方法。