JPH0236595B2 - - Google Patents

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JPH0236595B2
JPH0236595B2 JP62045414A JP4541487A JPH0236595B2 JP H0236595 B2 JPH0236595 B2 JP H0236595B2 JP 62045414 A JP62045414 A JP 62045414A JP 4541487 A JP4541487 A JP 4541487A JP H0236595 B2 JPH0236595 B2 JP H0236595B2
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carbazole
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methyl
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Bisanyu Emiru
Deikuroku Kureeru
Ribaru Kurisuchian
Tanburen Pieru
Uendoren Furansowaazu
Shibieru Aren
Montanieru Ryuku
Sheruman Jannkuroodo
Guriesu Jakeren
Ridero Rozetsute
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ANBAARU AJANSU NASHIONARU DO BARORIZASHION DO RA RUSHERUSHU
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規な１−クロル−５−メチル−９−
アルコキシ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール
およびその製造方法に関するものである。 本発明の化合物は次の一般式： （式中R2は水素原子、低級アルキル基またはア
ルキル置換基が低級アルキル基であるアルアルキ
ル基、R3は水素原子またはCH3基を示す）で表
される。 ここに「低級アルキル基」と称するのは、次
式： CxH2x+1 （式中のｘは１〜４の数を示す）で表される炭化
水素基、例えば、メチル基、エチル基、ブチル基
またはプロピル基を意味するものとする。 また、本発明は４位が置換されているフエニル
ジアゾニウムクロリドを使用して式（）で表さ
れる新規な化合物を製造する方法に関するもので
ある。 本発明の方法は次の反応式で表される一連の工
程からなる。 以下にこれらの各工程について説明する。 第１工程 この工程では次式： （式中のR2は上述のものと同一のものを示す）
で表されるフエニルジアゾニウムクロリド（４位
が置換されているもの）と、１位にアミン置換基
を有するシクロヘキセン、例えば、次式： （式中のR3は上述のものと同一のもの、すなわ
ち、Ｈ原子またはCH3基を示す）で表される１−
Ｎ−モルホリノ−シクロヘキセンとを反応させ
る。 この反応に関しては、配性媒質中で亜硝酸ナト
リウムのような亜硝酸塩と４位を−OR2基で置換
されたフエニルアミンとを反応させることにより
ジアゾニウム塩をその場で製造するのが有利であ
る。この反応は常温より低い温度、例えば、約０
℃で行う。次いで同一反応媒質中で１位にアミン
置換基を有するシクロヘキセンと反応させること
ができる。 １−Ｎ−モルホリノ−シクロヘキセン、１−Ｎ
−ピペリジノ−シクロヘキセンまたは１位がアミ
ノ環で置換されている他のシクロヘキセンを使用
する。このようにして、シクロヘキサン−１，２
−ジオンのモノアリールヒドラゾン（上述の反応
式中の式１で表される化合物）を得る。 第２工程 この第２工程では、第１工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のもの
を示す）で表されるモノアリールヒドラゾンを強
酸媒質中で加熱下のインドール化により転化す
る。反応温度は選定した媒質によつて左右される
が、普通約80〜200℃である。溶媒媒質中で操作
する場合には、溶媒の還流温度、例えば、エタノ
ールの場合には約80℃、あるいは水の場合には
100℃に近い温度で操作することができる。 このようにして、１−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−カルバゾール（上述の反応式中
の式２で表される化合物）を得る。 第３工程 この第３工程では、第２工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のもの
を示す）で表される１−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−カルバゾールを強酸基の存在下
にギ酸エチルによりアシル化して１−オキソ−２
−ヒドロキシメチレン−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−カルバゾール（上述の反応式中の式３で
表される化合物）を得る。 強塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウ
ムエトキシドまたは有機化学反応に普通に使用さ
れる同様な強塩基を使用することができる。反応
温度は使用する塩基によつて左右される。温度を
上昇すると、反応速度が増大する。 第４工程 この第４工程では、次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のもの
を示す）で表される１−オキソ−２−ヒドロキシ
メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−カル
バゾールを適当なハロゲン化アルキル、好ましく
は沃化イソプロピルによりエステル化する。この
反応は塩基性媒質（例えば、炭酸カリウム）中ま
たは非プロトン溶媒（例えば、ジメチルホルムア
ミド）中で良好に進行する。この反応は冷温下、
例えば、約０〜５℃で開始させ、次いで常温で終
了させることができる。 このようにして、１−オキソ−２−アルコキシ
メチレン−３，４−ジヒドロ−カルバゾール、特
に１−オキソ−２−イソプロポキシメチレン−
３，４−ジヒドロ−カルバゾール（上述の反応式
中の式４で表される化合物）を得る。 第５工程 この第５工程では、第４工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のもの
を示す）で表される１−オキソ−２−イソプロポ
キシメチレン−３，４−ジヒドロ−カルバゾール
を４モル当量のメチルリチウムで処理し、次いで
酸加水分解およびアルカリ性加水分解を順次に行
う。後者は常温で行う。メチルリチウムとの反応
および酸加水分解は冷温、例えば、約０℃で行う
のが最良である。このようにして、１−メチル−
２−ホルミル−３，４−ジヒドロ−カルバゾール
（上述の反応式中の式５で表される化合物）を得
る。 第６工程 この第６工程では、第５工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のもの
を示す）で表される１−メチル−２−ホルミル−
３，４−ジヒドロ−カルバゾールをパラジウム木
炭または一層好ましくは二酸化マンガンで処理し
て出発化合物の芳香族化を達成し、上述の反応式
中の式６で表されるアルデヒドを得る。 この反応は溶媒媒質、例えば、ベンゼン溶媒中
で約70〜120℃の温度で行う。ベンゼンの場合に
は還流温度、すなわち、約80℃で操作することが
できる。 第７工程 この第７工程では、第６工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のもの
を示す）で表されるアルデヒドをマロン酸で処理
してアクリル酸（上述の反応式中の式７で表され
る化合物）を生成する。この反応は触媒量のピペ
リジンの存在下に加熱して行うのが好ましい。沸
騰ピリジンの中で操作するのが有利である。 第８工程 この第８工程では、第７工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のもの
を示す）で表されるアクリル酸を混合無水物とし
て知られている技術により、クロルギ酸エチルで
処理し、次いでアジ化ナトリウムで処理し、かく
して対応するアジ化物（上述の反応式中の式８で
表される化合物）を得る。この反応はアセトンの
ような溶媒媒質中で冷温において行う。 第９工程 この第９工程では、第８工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のもの
を示す）で表されるアジ化物を加熱下に、好まし
くは沸騰温度において、ジフエニルエーテルで処
理して１，２−ジヒドロ−１−オキソ−５−メチ
ル−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール（上述の
反応式中の式９で表される化合物）を得る。 第10工程 （式中のR2およびR3は上述のものと同一のもの
を示す）で表される１，２−ジヒドロ−１−オキ
ソ−５−メチル−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾ
ールを加熱下に、好ましくは沸騰温度において、
オキシ塩化リンで処理して１−クロル−５−メチ
ル−９−アルコキシピリド〔４，３−ｂ〕カルバ
ゾール（上述の反応式中の式10で表される化合
物）を得る。 本発明の化合物は次式： NH2−R1 〔式中のR1はＹ−（CH2）ｎ−NR4R5基（ただ
し、Ｙは単結合または
【式】基を示し、R4お よびR5は同一または異なる基で、水素原子また
はアルキル基を示し、ｎは１〜10の数を示す）ま
たは 基を示す）で表されるアミンと反応させることに
より、次の一般式： （式中のR1、R2およびR3は上述のものと同一の
ものを示す）で表される新規なピリド〔４，３−
ｂ〕カルバゾール（エリプチン）誘導体を生成す
る。かかる化合物およびその薬剤として許容でき
る塩は抗腫瘍活性を有し、白血病および腫瘍の治
療に有効である。 後述の実施例では本発明のいくつかの代表的な
化合物により本発明の製造方法を例示する。また
後述の参考例では本発明の化合物から式で表さ
れる化合物を製造する方法を例示する。先ず、上
述の反応式を参照して、種々の実施例および参考
例で行つた反応を説明する。 ４−メトキシ−フエニル−ジアゾニウムおよび
４−ベンジルオキシ−フエニル−ジアゾニウムは
それぞれ０℃において１−Ｎ−モルホリノ−シク
ロヘキセンおよビ４−メチル−１−Ｎ−モルホノ
ンシクロヘキセンと反応して、シクロヘキサン−
１，２−ジオンおよび４−メチル−シクロヘキサ
ン−１，２−ジオンのモノアリールヒドラゾン
（化合物1a、1b、1c、1d）を生成する。 かかるアリールヒドラゾン〔化合物１（ａ〜
ｄ）〕から出発して、順次次の化合物を製造する。 １−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
６−アルコキシ−カルバゾール〔化合物２（ａ〜
ｄ）〕、この化合物は「J.Proc.Roy.Soc.」66 ｐ
516（1933）記載の技術によりフイツシヤ法によ
つてインドール化を行い、上述の化合物を転化す
ることにより生成する。 −１−オキソ−２−ヒドロキシメチレン−１，
２，３，４−テトラヒドロ−６−アルコキシ−カ
ルバゾール（化合物３）、この化合物は「J.Am.
Chem.Soc.」（1962） 84 ｐ 94記載の技術に
より水素化ナトリウムの存在下に化合物２をギ酸
エチルでアシル化することにより生成する。 −１−オキソ−２−イソプロポキシ−メチレン
−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−アルコキ
シ−カルバゾール（化合物４）、この化合物は
「J.Am.Chem.Soc.」（1962） 84 ｐ 94記載の
技術に類似した技術によりジメチルホルムアミド
中の炭酸カリウムの存在下に化合物３を沃化イソ
プロピルでエステル化することにより生成する。 −１−メチル−２−ホルミル−３，４−ジヒド
ロ−６−アルコキシ−カルバゾール（化合物５）、
この化合物は化合物４を４モル当量のメチルリチ
ウムにより転化し、次いで酸媒質中で加水分解す
ることにより生成する。 −１−メチル−２−ホルミル−６−アルコキシ
−カルバゾール（化合物６）、この化合物は化合
物５を二酸化マンガンで芳香族化することにより
生成する。 アルデヒド６からのピリド〔４，３−ｂ〕カル
バゾールの環Ｄの形成は「Helv.Chem.Acta.」
（1969）52 ｐ 1755記載の条件下に３工程で行
う。すなわち、マロン酸を化合物６（ａ〜ｄ）と
反応させてアクリル酸７（ａ〜ｄ）を生成し、こ
のアクリル酸を混合無水物法11により対応するア
ジ化物８（ａ〜ｄ）に転化し、沸騰ジフエニルエ
ーテル１０中でこの化合物から１，２−ジヒドロ
−１−オキソ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾー
ル９（ａ〜ｄ）を生成し、この化合物を沸騰オキ
シ塩化リンと反応させることにより１−クロル−
５−メチル−９−アルコキシ−ピリド〔４，３−
ｂ〕カルバゾール10（ａ〜ｄ）を容易に生成する
ことができる。 １−クロル−５−メチル−９−アルコキシ−ピ
リド〔４，３−ｂ〕カルバゾール10（ａ〜ｄ）な
第１または第２アミンで置換されて誘導体11〜28
を生成する。 ２種のベンジルオキシル化誘導体10bおよび
10dの置換誘導体24および28は、パラジウム木炭
上で水素化することにより、化合物29および30に
定量的にベンジル化される。 次の第１表に参考例の化合物におけるR1、R2
およびR3の意味をまとめた。
【表】
【表】 化合物21は式の化合物の一般的な定義に入ら
ない。また薬理試験からこの化合物は細胞毒性
（cytotoxic）を示さないことが分つた。 以下の実施例では、融点（未補正）をコフラー
（Kofler）加熱ベンチで測定するか、あるいは加
熱板顕微鏡を使用して測定した。IRスペクトル
はパーキンエルマー（Perkin Elmer）ダブルビ
ーム分光光度計21型で記録した。特記しない限
り、NMRスペクトルは日立−パーキンエルマー
装置を使用して60MHzで記録した。他のものは、
テトラメチルシランを内部標準（internal
reference）として使用し、（CD3）2SOに溶解した
溶解中でバリアン（Varian）XL 100装置により
記録した。符号ａを付けた化合物はR2＝CH3お
よびR3＝Ｈに相当する。符号ｂを付けた化合物
はR2＝CH2−φおよびR3＝Ｈに相当する。付号
ｃを付けた化合物はR2＝R3＝CH3に相当する。
符号ｄを付けた化合物はR2＝CH2−φおよびR3
＝CH3に相当する。 本発明を次の実施例について説明する。 実施例 １ （４−メトキシ−フエニル）ヒドラゾン：化合
物1aおよび1c ｐ−アニジシン（123ｇ、１モル）と濃塩酸
（172ml、２モル）とを混合し、ｐ−アニシジンが
完全に溶解するまでかきまぜ、次いで氷400ｇを
添加した。この混合物の温度を５℃以下に維持
し、かきまぜをつづけ、次いで亜硝酸ナトリウム
（69ｇ、１モル）を最小量の水に溶解した溶液を
滴下した。３℃以下においてこの全体のかきまぜ
を継続し、次いで化合物1aの場合にはR2＝CH3
およびR3＝Ｈ、また化合物1cの場合にはR2＝
CH3およびR3＝CH3に相当する所望のエナミン
（１モル）を、それぞれ乾燥ジパーオキシダイズ
ド・ジオキサン（diperoxidized dioxane）（400
ml）に溶解して添加した。かきまぜを１時間続け
てこの混合物を常温に戻した。生成した沈殿を濾
別し、水洗し、次いでエタノールで洗浄した。生
成した赤色固形物を再び沸騰エタノール１に溶
解し、冷却後濾別し、乾燥して赤レンガ色の結晶
を得た。 （４−ベンジルオキシ−フエニル）ヒドラゾ
ン：化合物1bおよび1d 微粉末状（４−ベンジルオキシ−アニリン塩酸
塩（235.5ｇ、１モル）をＮ−塩酸500ml中に懸濁
した。生成した混合物を０℃に冷却し、次いで化
合物1aおよび1cを製造する場合と同様な条件下
に亜硝酸ナトリウムおよび所望のエナミン（１−
Ｎ−モルホリノシクロヘキセンまたは４−メチル
−１−Ｎ−モルホリノ シクロヘキセン）で順次
処理した。 化合物1a、1b、1cおよび1dの特性を第２表に
示した。
【表】
【表】 実施例 ２ １−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
６−アルコキシ−カルバゾール：化合物2a、
2b、2cおよび2d 純硫酸ｄ＝1.84（196ｇ、２モル）を無水エタノ
ール（2.5）に添加した。生成した溶液を撹拌
下に維持し、次いで実施例１で得たヒドラゾンの
１種（１モル）を１回に添加した。この全体を還
流下に２〜４時間、すなわちシリカゲル板上にお
ける出発化合物に相当する着色が完全に消失する
まで加熱し、次いで冷却した。生成した沈殿を濾
別し、母液を800mlに濃縮し、水で２とし、か
きまぜながら一夜静置して黒色の粘稠な油状物の
ほかに付加的な少量の所望のケトンを得た。固形
物全体をエタノールで洗浄し、次いで第３表に示
す溶媒で再結晶した。また第３表には生成物の特
性を示した。
【表】
【表】 実施例 ３ １−オキソ−２−ヒドロキシメチレン−１，
２，３，４−テトラヒドロ−６−アルコキシ
カルバゾール：化合物3a、3b、3cおよび3d 冷却装置およびかきまぜ装置を取付けた４三
口フラスコに実施例２で得た化合物２の１種（１
モル）およびギ酸エチル（1300ml、大過剰）を導
入し、次いで油中の50％水素化ナトリウム（48
ｇ、２モル）を緩徐に添加した。発熱反応が起
り、この結果ギ酸エチルが還流状態になつた。30
分間かきまぜた後、再度水素化ナトリウム48ｇを
添加し、反応を更に30分続けた。この反応混合物
を冷却し、氷水2.5中に注ぎ、生成した混合物
を塩酸で酸性にした。生成した沈殿を濾過、水洗
および乾燥し、第４表に示す溶媒で再結晶して黄
色結晶を得た。生成物３の特性を第４表に示し
た。
【表】 実施例 ４ １−オキソ−イソプロポキシ−２−メチレン−
１，２，３，４−テトラヒドロ−６−アルコキ
シカルバゾール：化合物4a、4b、4cおよび4d ４三口フラスコに実施例３で得たヒドロキシ
メチレン誘導体の１種（１モル）、新たに精留し
たジメチルホルムアミド（960ml）およびび乾燥
炭酸カリウム（498ｇ、3.5モル）を導入した。 この混合物を撹拌下に維持し、氷浴で５℃以下
に冷却し、これに沃化イソプロピル（840ｇ、５
モル）を緩徐に添加した。添加終了時点で、約０
℃においてかきまぜを６時間継続し、最後に常温
に戻るにまかせた。生成した沈殿を濾別し、アセ
トンで洗浄し、濾液を蒸発させた。蒸発残留物お
よび濾別した固形物を別個に再び水中にとり、生
成した沈殿を濾別し、一緒にして第５表に示す溶
媒で再結晶した。黄色のフレーク状または針状の
所望のイソプロピルエーテルが生成した。その特
性を第５表に示す。
【表】 実施例 ５ １−メチル−２−ホルミル−３，４−ジヒドロ
−６−アルコキシ−カルバゾール：化合物5a、
5b、5cおよび5d 湿気から保護した三口フラスコに実施例４で得
られたイソプロピルエーテルの１種（0.175モル）
をとり、これを無水エーテル（600ml）に溶解し
た。この混合物を氷浴にて冷却し、撹拌下に維持
し、これにメチルリチウム（1.3M エーテル溶
液538ml、すなわち0.7モル）を緩徐に添加した。
初期に認められた深赤色は添加の終りに近ずくに
つれて消失した。この反応混合物を更に30分間か
きまぜた後に、飽和塩化アンモニウム溶液（２
）中に注いだ。生成した混合物をエーテルで数
回抽出し、有機層を一緒にし、これを6N塩酸200
mlの存在下に15分間かきまぜた。この結果黒褐色
沈殿が生成した。次いでアルカリ性PHになるまで
水酸化ナトリウム溶液を添加すると、沈殿は大き
な程度まで再溶解した。この全体をエーテルまた
はクロロホルムで抽出した。全有機層をＮ水酸化
ナトリウム溶液、次いで水で洗浄した。炭酸カリ
ウム上で乾燥した後に、溶媒を蒸発して残留固形
物を得た。誘導体5a、5bおよび5cの場合には、
この固形物を最少量のベンゼンに溶解し、濾別
し、次いで第６表に示す溶媒で再結晶した。 誘導体5dに関しては、シリカゲルカラムおよ
び溶離液であるメチレンクロリドを使用してクロ
マトグラフイーを行い、クロマトグラフイーをプ
レート上に展開することにより精製した。ほぼ純
粋な所望のアルデヒドを含有するフラクシヨンを
蒸発した後に、残留物を再結晶した。化合物５が
黄色結晶の形態で生成した。その特性を第６表に
示した。
【表】 実施例 ６ １−メチル−２−ホルミル−６−アルコキシ−
カルバゾール：化合物6a、6b、6cおよび6d 機械的撹拌装置および冷却装置を取付けた三口
フラスコに、実施例５で得たジヒドロカルバゾー
ルの１種（0.1モル）を乾燥ベンゼン（２）と
共に導入し、沸騰して均一になるまで加熱した。
次いで、活性化二酸化マンガン（15）（110ｇ、
1.26モル）を一回に添加し、かきまぜながら還流
下に30分加熱し、次いでフツド（hood）下に濾
過した。二酸化マグネシウムを洗浄除去した（ア
セトンまたはクロロホルムを使用し、所要に応じ
て加熱した）。全濾液を蒸留乾固し、残留物を再
結晶して黄色の針状又はプリズム状結晶を得た。
化合物６の特性を第７表に示した。
【表】
【表】 実施例 ７ トランス−β〔２（２−メチル−６−アルコキシ
−カルバゾリル）〕−アクリル酸：化合物7a−
7b−7c−7d 実施例６で得たアルデヒド６の１種を、ピペリ
ジン（３ml）を含有する乾燥ピリジン（800ml）
に溶解し、全体を還流状態になるまで加熱した。
この混合物にマロン酸（22.9ｇ、0.22モル）を添
加し、還流するまで加熱を15分間続けた。このマ
ロン酸処理を再度２回繰返した。従つて全体で
0.66モルのマロン酸を添加した。溶媒を蒸留した
後に、残留固形物を再度水に溶解し、濾別、水
洗、アセトン洗浄および乾燥を行い、次いで再結
晶または酢酸中で単に「熟成（digest）」するこ
とにより黄色微結晶を得た。化合物７の特性を第
８表に示す。
【表】 実施例 ８ トランス−β〔２（２−メチル−６−アルコキシ
−カルバゾリル）〕−アクリルアジド：化合物
8a−8b−8c−8d 実施例７で得たアクリル酸の１種（0.1モル）、
トリエチルアミン（11.1ｇ、0.11モル）およびア
セトン（260ml）からなる混合物を氷−塩浴中で
０℃に冷却した。クロルギ酸エチル（14.75ｇ、
0.136モル）をアセトン（90ml）に溶解し、次い
で０℃でかきまぜながらこの溶液を添加し、添加
終了１時間後に生成した不均一混合物を０℃に維
持し、０℃でアジ化ナトリウム（9.75ｇ、0.15モ
ル、最小量の水に溶解した）を滴下してこれと反
応させた。添加終了１時間後に、冷却浴を取除
き、混合物が常温に戻つた際に、これを水中に注
ぎ、濾別、水洗および少量のアセトンによる洗浄
を行つた。乾燥後に、このようにして得たアジ化
物は微結晶の形態であり、これを更に精製するこ
となく次の反応に使用した。 実施例 ９ １，２−ジヒドロ−１−オキソ−５−メチル−
９−アルコキシ−（6H）−ピリド〔４，３−ｂ〕
カルバゾール：化合物9a−9b−9c−9d 滴下漏斗、温度計および機械的かきまぜ機を取
付けた三口フラスコにジフエニルエーテル（180
ml）およびトリブチルアミン（4.1ｇ、22ミリモ
ル）を導入した。この混合物を240℃に加熱し、
この温度に一定に維持した。この混合物を激しく
かきまぜながら、50℃に加熱したジフエニル−エ
ーテル中に実施例８で得たアジ化物の１種（20ミ
リモル）を分散させた分散液（50ml）を緩徐に添
加した。添加終了後に全体を240〜250℃に20分間
維持し、約半量のジフエニル−エーテルを減圧下
に留出させ、冷却し、ベンゼン（100ml）添加後
に生成した固形物を濾別した。次いでピリド
〔４，３−ｂ〕カルバゾール９を第９表に示す溶
媒で再結晶した。しかし、化合物9aの場合には、
沸騰Ｎ水酸化カリウム溶液による従来技術の処理
により精製を容易に行うことができた。沸騰Ｎ水
酸化カリウム溶液により少量の酸7aを除去する
ことができた。酸7aの存在は溶解度が小さいこ
とから説明される。使用した実験条件下では溶解
度の小さいことが対応するアジ化物8aへの不完
全な転化の原因である。生成物９の特性を第９表
に示した。
【表】 実施例 10 １−クロル−５−メチル−（6H）−９−アルコ
キシ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール：化
合物10a、10b、10cおよび10d 実施例９で得た１，２−ジヒドロ−１−オキソ
−５−メチルピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール
９の１種（20ミリモル）をオキシ塩化リン（１
）中に懸濁させ、全体をかきまぜながら還流状
態になるまで加熱した。普通、溶液となり、次い
で固形物が沈殿し、最後に沈殿が再溶解した。第
10表に示す還流時間の後に、過剰のオキシ塩化リ
ンを減圧下に除去し、固形残留物をクロロホルム
の存在下に再度水に溶解した。 この混合物を常温において撹拌下に維持し、こ
れにＮ水酸化ナトリウム溶液をアルカリ性PHにな
るまで添加し、赤色の消失および黄色の持続が認
められるまでかきまぜた。生成した沈殿を濾別
し：クロロホルム相を蒸発させ、この残留物を沈
殿に加え、全体を第10表に示す溶媒で再結晶し
た。化合物10の特性を第10表に示した。
【表】 参考例 １〜18 １−アミノ−アルキルアミノ−５−メチル−９
−アルコキシ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾ
ール：化合物11〜28 実施例10で得た塩素化化合物10の１種（500mg）
に式：NH2−R1（式中のR1は上述のものと同一の
ものを示す）で表される所望のアミン９mlまたは
８ｇを添加し、この混合物を第11表に示す温度お
よび時間で加熱した。所要に応じて15〜0.5mmHg
の変動する真空下に過剰アミンを蒸発させた後
に、残留物を再度0.5N水酸化ナトリウム溶液100
ml中に溶解し、生成した固形物を濾別、乾燥およ
び再結晶した。反応条件および生成した化合物の
特性を第11表に示した。 化合物27のビマレエートは次の方法により製造
した：化合物27をアルコールに溶解した。別個の
２個の等モル量の10％過剰のマレイン酸をアルコ
ールに溶解した。この２個の溶液を混合した。し
ばらくした後に沸騰させ、次いで冷却した。生成
した化合物すなわち晶出した化合物は化合物27の
ビマレエートで、その融点は約170℃であつた。 参考例 19および20 γ−ジエチルアミノ−１−プロピルアミノ−５
−メチル−（および５，11−ジメチル）−９−ヒ
ドロキシ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾー
ル：化合物29および30 50〜55℃に加熱した水浴中にエタノール100ml
を保持し、このエタノールにベンジルオキシ化化
合物24または28（１ミリモル）を溶解し、この溶
液に30％パルジウム木炭40mgを添加し、常圧で水
素雰囲気下に４時間かきまぜた。触媒を濾過し、
溶媒を蒸発させ、残留物をキシレンで再結晶して
淡黄色微結晶を得た（第11表）。
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式： （式中R2は水素原子、低級アルキル基またはア
    ルキル置換基が低級アルキル基であるアルアルキ
    ル基、R3は水素原子またはCH3基を示す）で表
    される１−クロル−５−メチル−９−アルコキシ
    −ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール。 ２ 次の一般式： （式中R2は水素原子、低級アルキル基またはア
    ルキル置換基が低級アルキル基であるアルアルキ
    ル基、R3は水素原子またはCH3基を示す）で表
    される１−クロル−５−メチル−９−アルコキシ
    −ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾールを製造する
    に当り、 (1) 次式： （式中のR2は上述のものと同一のものを示す） で表されるフエニルジアゾニウムクロリド（４
    位が置換されているもの）と１位にアミン置換
    基を有するシクロヘキセンとを反応させ、 (2) 第１工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のも
    のを示す）で表されるアリールヒドラゾンを強
    酸媒質中で加熱下のインドール化により転化
    し、 (3) 第２工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のも
    のを示す）で表される１−オキソ−１，２，
    ３，４−テトラヒドロ−カルバゾールを強塩基
    の存在下にギ酸エチルによりアシル化し、 (4) 生成した次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のも
    のを示す）で表される１−オキソ−２−ヒドロ
    キシメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ
    −カルバゾールをハロゲン化アルキルによりエ
    ステル化し、 (5) 第４工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のも
    のを示す）で表される１−オキソ−２−アルコ
    キシメチレン−３，４−ジヒドロ−カルバゾー
    ル、特に１−オキソ−２−イソプロポキシメチ
    レン−３，４−ジヒドロ−カルバゾールを、４
    モル当量のメチルリチウムで処理し、次いで酸
    加水分解およびアルカリ性加水分解を順次行
    い、 (6) 第５工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のも
    のを示す）で表される１−メチル−２−ホルミ
    ル−３，４−ジヒドロ−カルバゾールをパラジ
    ウム木炭または二酸化マンガンで処理して出発
    化合物の芳香族化を達成し、 (7) 第６工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のも
    のを示す）で表されるアルデヒドをマロン酸で
    処理し、 (8) 第７工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のも
    のを示す）で表されるアクリル酸をクロルギ酸
    エチルで処理し、次いでアジ化ナトリウムで処
    理し、 (9) 第８工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のも
    のを示す）で表されるアジ化物を加熱下にジフ
    エニルエーテルで処理し、 (10) 第９工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のも
    のを示す）で表される１，２−ジヒドロ−１−
    オキソ−５−メチル−５−メチル−ピリド
    〔４，３−ｂ〕カルバゾールを加熱下にオキシ
    塩化リンで処理する ことを特徴とする１−クロル−５−メチル−９−
    アルコキシ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール
    の製造方法。 ３ １位に置換基を有する上記シクロヘキセンが
    次式： （式中のR3は上述ものと同一のものを示す）で
    表される１−Ｎ−モルホリノ−シクロヘキセン である特許請求の範囲第２項記載の製造方法。 ４ 第４工程で使用するハロゲン化アルキルが沃
    素化イソプロピルである特許請求の範囲第２項記
    載の製造方法。
JP62045414A 1978-09-21 1987-03-02 １−クロル−５−メチル−９−アルコキシ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾ−ルおよびその製造方法 Granted JPS62281877A (ja)

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FR7827137 1978-09-21

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