JPS6234037B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6234037B2 JPS6234037B2 JP54120902A JP12090279A JPS6234037B2 JP S6234037 B2 JPS6234037 B2 JP S6234037B2 JP 54120902 A JP54120902 A JP 54120902A JP 12090279 A JP12090279 A JP 12090279A JP S6234037 B2 JPS6234037 B2 JP S6234037B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- carbazole
- same
- hydrogen atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 81
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N ellipticine Chemical class N1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC=CC=3)C4=C(C)C2=C1 CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 9
- KSEHRXUCGLUTMA-UHFFFAOYSA-N 6h-pyrido[4,3-b]carbazole Chemical compound C1=NC=C2C=C3C4=CC=CC=C4NC3=CC2=C1 KSEHRXUCGLUTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 7
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 claims description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- DZTBEGKWBCFRGA-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4,9-dihydro-3h-carbazole-2-carbaldehyde Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=O)CC2 DZTBEGKWBCFRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- CLRSZXHOSMKUIB-UHFFFAOYSA-M benzenediazonium chloride Chemical compound [Cl-].N#[N+]C1=CC=CC=C1 CLRSZXHOSMKUIB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 claims 2
- PRPRHCNYMPTZBV-UHFFFAOYSA-N 3-methylidene-2-propan-2-yloxy-4,9-dihydrocarbazol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=C)C(C3=O)OC(C)C)=C3NC2=C1 PRPRHCNYMPTZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 6
- -1 sodium nitrite Chemical compound 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 4
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZIXGXMMUKPLXBB-UHFFFAOYSA-N Guatambuinine Natural products N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C)C1=C2 ZIXGXMMUKPLXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 3
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 3
- SUYXJDLXGFPMCQ-INIZCTEOSA-N SJ000287331 Natural products CC1=c2cnccc2=C(C)C2=Nc3ccccc3[C@H]12 SUYXJDLXGFPMCQ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- YRVMCIPBQPXLGM-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2,6-dihydropyrido[4,3-b]carbazol-1-one Chemical compound C1=CNC(=O)C2=C1C(C)=C1NC3=CC=CC=C3C1=C2 YRVMCIPBQPXLGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKRMCDAOAQWNTG-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-5,11-dimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazole Chemical compound C1=NC=C2C(C)=C(C=3C(=CC=C(C=3)OC)N3)C3=C(C)C2=C1 BKRMCDAOAQWNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000526 Experimental Leukemia Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M (3r,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1-phenylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound CC1=C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C)N1C1=CC=CC=C1 QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M 0.000 description 1
- KQBDLOVXZHOAJI-UHFFFAOYSA-N (4-phenylmethoxyphenyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KQBDLOVXZHOAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-6-dodecoxy-4,7-dihydroxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N 0.000 description 1
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBGUTGOSUBJTJZ-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethyl-2H-pyrido[4,3-b]carbazole Chemical class Cc1[nH]ccc2c(C)c3nc4ccccc4c3cc12 WBGUTGOSUBJTJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDZIFGIQUYFQGK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydrocarbazol-1-one Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(=O)CCC2 PDZIFGIQUYFQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJDPOLWDALNLV-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethylidene)-4,9-dihydro-3h-carbazol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(CCC(C3=O)=CO)=C3NC2=C1 QJJDPOLWDALNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQMIGAJANDGPSY-UHFFFAOYSA-N 2-(propan-2-yloxymethylidene)-4,9-dihydro-3h-carbazol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(CCC(C3=O)=COC(C)C)=C3NC2=C1 GQMIGAJANDGPSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VONZPTILZGVNOJ-UHFFFAOYSA-N 4,9-dihydro-3h-carbazole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CCC2 VONZPTILZGVNOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-naphthalen-2-yl-1-benzothiophen-2-yl)methylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNCc1cc2cccc(-c3ccc4ccccc4c3)c2s1 XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDBJTKNWAOXLHS-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenediazonium Chemical compound COC1=CC=C([N+]#N)C=C1 NDBJTKNWAOXLHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- PMVXNJKNQOPOLI-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexane-1,2-dione Chemical compound CC1CCC(=O)C(=O)C1 PMVXNJKNQOPOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJZQPKDPVRUUTD-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzenediazonium Chemical compound C1=CC([N+]#N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CJZQPKDPVRUUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWIGRZDZEGUQIP-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-6h-pyrido[4,3-b]carbazole Chemical compound C1=NC=C2C=C(C=3C(=CC=C(C=3)OC)N3)C3=CC2=C1 SWIGRZDZEGUQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N Magnesium peroxide Chemical compound [Mg+2].[O-][O-] SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- WZPOXTSKHDRRTH-UHFFFAOYSA-N N1=C2C=CC=CC2=C2C1=CC1=CC=NC(=O)C1=C2 Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C2C1=CC1=CC=NC(=O)C1=C2 WZPOXTSKHDRRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N Chemical compound NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011449 brick Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001716 carbazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- YZQRAQOSAPWELU-UHFFFAOYSA-O elliptinium Chemical compound C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 YZQRAQOSAPWELU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- ULYVKQSCHAJLQG-UHFFFAOYSA-N methoxy-9 olivacine Natural products C1=NC(C)=C2C=C(C=3C(=CC=C(C=3)OC)N3)C3=C(C)C2=C1 ULYVKQSCHAJLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/72—Hydrazones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
本発明は1位に種々の置換基を有する新規なピ
リド〔4・3−b〕カルバゾール(エリプチシ
ン)誘導体、それ自体新規な方法により製造され
るピリド〔4・3−b〕カルバゾールからその誘
導体を製造する方法、およびその誘導体の少くと
も1種を活性成分とする白血病および腫瘍の治療
剤に関するものである。 近年、抗腫瘍活性が認められたエリプチシンお
よびその誘導体に関する多数の研究が行われてい
る。従来からピリド〔4・3−b〕カルバゾール
(エリプチシン)を製造する種々の方法が知られ
ている。1例として「シンセシス(Synthesis)」
1977年、第437頁に記載されている文献を挙げる
ことができる。しかし、活性の一層大きい新規な
化合物を見出すこと、あるいは新規な製造方法を
開発することはなお望ましいことである。 従つて、本発明は、次の一般式: 〔式中のR1はY−(CH2)o−NR4R5基(ただし、Y
は単結合または
リド〔4・3−b〕カルバゾール(エリプチシ
ン)誘導体、それ自体新規な方法により製造され
るピリド〔4・3−b〕カルバゾールからその誘
導体を製造する方法、およびその誘導体の少くと
も1種を活性成分とする白血病および腫瘍の治療
剤に関するものである。 近年、抗腫瘍活性が認められたエリプチシンお
よびその誘導体に関する多数の研究が行われてい
る。従来からピリド〔4・3−b〕カルバゾール
(エリプチシン)を製造する種々の方法が知られ
ている。1例として「シンセシス(Synthesis)」
1977年、第437頁に記載されている文献を挙げる
ことができる。しかし、活性の一層大きい新規な
化合物を見出すこと、あるいは新規な製造方法を
開発することはなお望ましいことである。 従つて、本発明は、次の一般式: 〔式中のR1はY−(CH2)o−NR4R5基(ただし、Y
は単結合または
【式】基を示し、R4および
R5は同一または異なる基で、水素原子またはア
ルキル基好ましくは低級アルキル基を示し、nは
1〜10の数を示す)または R2は水素原子、低級アルキル基、またはアル
キル置換基が低級アルキル基であるアルアルキル
基、R3は水素原子または−CH3基を示す〕で表わ
されることを特徴とする1位をポリアミン鎖で置
換した新規なピリド〔4・3−b〕カルバゾール
(エリプチシン)誘導体に関するものである。 ここに「低級アルキル基」と称するのは、次
式: CxH2x+1 (式中のxは1〜4の数を示す)で表わされる炭
化水素基、例えば、メチル基、エチル基、ブチル
基またはプロピル基を意味するものとする。 また、本発明は上記誘導体を、現在薬剤として
許容できる塩を形成するために使用されている無
機または有機の酸で処理することにより得た上記
誘導体の薬剤として許容できる塩に関するもので
ある。 また、本発明は1−クロル−ピリド〔4・3−
b〕カルバゾールを使用して式()で表わされ
る新規な化合物を製造する方法に関するものであ
る。 本発明の方法は次の反応式で表わされる一連の
工程からなる。 以下にこれらの各工程について説明する。 第1工程 この工程では次式: (式中のR2は上述のものと同一のものを示す)で
表わされるフエニルジアゾニウムクロリド(4位
が置換されているもの)と、1位にアミン置換基
を有するシクロヘキセン、例えば、次式: (式中のR3は上述のものと同一のもの、すなわ
ち、H原子またはCH3基を示す)で表わされる1
−N−モルホリノ−シクロヘキセンとを反応させ
る。 この反応に関しては、酸性媒質中で亜硝酸ナト
リウムのような亜硫酸塩と4位を−OR2基で置換
されたフエニルアミンとを反応させることにより
ジアゾニウム塩をその場で製造するのが有利であ
る。この反応は常温より低い温度、例えば、約0
℃で行う。次いで同一反応媒質中で1位にアミン
置換基を有するシクロヘキセンと反応させること
ができる。 1−N−モルホリノ−シクロヘキセン、1−N
−ピペリジノ−シクロヘキセンまたは1位がアミ
ン環で置換されている他のシクロヘキセンを使用
する。このようにして、シクロヘキサン−1・2
−ジオンのモノアリールヒドラゾン(上述の反応
式中の式1で表わされる化合物)を得る。 第2工程 この第2工程では、第1工程で得た次式: (式中のR2およびR3は上述のものと同一のものを
示す)で表わされるモノアリールヒドラゾンを強
酸媒質中で加熱下のインドール化により転化す
る。反応温度は選定した媒質によつて左右される
が、普通約80〜200℃である。溶媒媒質中で操作
する場合には、溶媒の還流温度、例えば、エタノ
ールの場合には約80℃、あるいは水の場合には
100℃に近い温度で操作することができる。 このようにして、1−オキソ−1・2・3・4
−テトラヒドロ−カルバゾール(上述の反応式中
の式2で表わされる化合物)を得る。 第3工程 この第3工程では、第2工程で得た次式: (式中のR2およびR3は上述のものと同一のものを
示す)で表わされる1−オキソ−1・2・3・4
−テトラヒドロ−カルバゾールを強塩基の存在下
にギ酸エチルによりアシル化して1−オキソ−2
−ヒドロキシメチレン−1・2・3・4−テトラ
ヒドロ−カルバゾール(上述の反応式中の式3で
表わされる化合物)を得る。 強塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウ
ムエトキシドまたは有機化学反応に普通に使用さ
れる同様な強塩基を使用することができる。反応
温度は使用する塩基によつて左右される。温度を
上昇すると、反応速度が増大する。 第4工程 この第4工程では、次式: (式中のR2およびR3は上述のものと同一のものを
示す)で表わされる1−オキソ−2−ヒドロキシ
メチレン−1・2・3・4−テトラヒドロ−カル
バゾールを適当なハロゲン化アルキル、好ましく
は沃化イソプロピルによりエステル化する。この
反応は塩基性媒質(例えば、炭酸カリウム)中ま
たは非プロトン溶媒(例えば、ジメチルホルムア
ミド)中で良好に進行する。この反応は冷温下、
例えば、約0〜5℃で開始させ、次いで常温で終
了させることができる。 このようにして、1−オキソ−2−アルコキシ
メチレン−3・4−ジヒドロ−カルバゾール、特
に1−オキソ−2−イソプロポキシメチレン−
3・4−ジヒドロ−カルバゾール(上述の反応式
中の式4で表わされる化合物)を得る。 第5工程 この第5工程では、第4工程で得た次式: (式中のR2およびR3は上述のものと同一のものを
示す)で表わされる1−オキソ−2−イソプロポ
キシメチレン−3・4−シヒドロ−カルバゾール
を4モル当量のメチルリチウムで処理し、次いで
酸加水分解およびアルカリ性加水分解を順次行
う。後者は常温で行う。メチルリチウムとの反応
および酸加水分解は冷温、例えば、約0℃で行う
のが最良である。このようにして、1−メチル−
2−ホルミル−3・4−ジヒドロ−カルバゾール
(上述の反応式中の式5で表わされる化合物)を
得る。 第6工程 この第6工程では、第5工程で得た次式: (式中のR2およびR3は上述のものと同一のものを
示す)で表わされる1−メチル−2−ホルミル−
3・4−ジヒドロ−カルバゾールをパラジウム木
炭または一層好ましくは二酸化マンガンで処理し
て出発化合物の芳香族化を達成し、上述の反応式
中の式6で表わされるアルデヒドを得る。 この反応は溶媒媒質、例えば、ベンゼン溶媒中
で約70〜120℃の温度で行う。ベンゼンの場合に
は還流温度、すなわち、約80℃で操作することが
できる。 第7工程 この第7工程では、第6工程で得た次式: (式中のR2およびR3は上述のものと同一のものを
示す)で表わされるアルデヒドをマロン酸で処理
してアクリル酸(上述の反応式中の式7で表わさ
れる化合物)を生成する。この反応は触媒量のピ
ペリジンの存在下に加熱して行うのが好ましい。
沸騰ピリジン中で操作するのが有利である。 第8工程 この第8工程では、第7工程で得た次式: (式中のR2およびR3は上述のものと同一のものを
示す)で表わされるアクリル酸を混合無水物とし
て知られている技術により、クロルギ酸エチルで
処理し、次いでアジ化ナトリウムで処理し、かく
して対応するアジ化物(上述の反応式中の式8で
表わされる化合物)を得る。この反応はアセトン
のような溶媒媒質中で冷温において行う。 第9工程 この第9工程では、第8工程で得た次式: (式中のR2およびR3は上述のものと同一のものを
示す)で表わされるアジ化物を加熱下に、好まし
くは沸騰温度において、ジフエニルエーテルで処
理して1・2−ジヒドロ−1−オキソ−5−メチ
ル−ピリド〔4・3−b〕カルバゾール(上述の
反応式中の式9で表わされる化合物)を得る。 第10工程 この第10工程では、第9工程で得た次式: (式中のR2およびR3は上述のものと同一のものを
示す)で表わされる1・2−ジヒドロ−1−オキ
ソ−5−メチル−ピリド〔4・3−b〕カルバゾ
ールを加熱下に、好ましくは沸騰温度において、
オキシ塩化リンで処理して1−クロル−5−メチ
ル−9−アルコキシ−ピリド〔4・3−b〕カル
バゾール(上述の反応式中の式10で表わされる化
合物)を得る。 第11工程 この第11工程では、第10工程で得た次式: (式中のR2およびR3は上述のものと同一のものを
示す)で表わされる1−クロル−5−メチル−9
−アルコキシ−ピリド〔4・3−b〕カルバゾー
ルを次式: NH2−R1 (式中のR1は上述のものと同一のものを示す)で
表わされるアミンと反応させる。アミンによる置
換は加熱下、好ましくは温度100〜200℃で特に好
ましくは還流状態のアミン中で行うのが有利でで
ある。また式10で表わされるカルバゾールはそれ
自体新規な化合物である。本発明の上記誘導体の
薬剤として許容できる塩は、塩酸、臭化水素酸、
コハク酸、乳酸、酢酸、マレイン酸、リン酸およ
びかかる塩を形成するために普通に使用されてい
る他の酸のような適当な酸を使用して、従来方法
で得ることができる。 上述の反応式中の式6で表わされるアルデヒド
官能基を有するカルバゾールも新規な化合物で、
この化合物は有機合成に価値ある生成物である。
例えば、かかるカルバゾールは、「Indian
Journal of Chemistry」lp247(1963)に記載
されている技術により種々のエリプチシン誘導体
を製造する際に使用することができる。更に、か
かるカルバゾールは「J.Am.Chem.Soc.」
(1962)84p94に記載されている技術によりオリ
バシン誘導体を製造する際に使用することができ
る。 かかるカルバゾールの代表的な例は後述する
(実施例6:化合物6a、6bR3=Hの場合、および
化合物6c、6dR3=CH3の場合)。 後述の実施例では本発明のいくつかの代表的な
化合物により本発明の製造方法を例示する。先
ず、上述の反応式を参照して、種々の実施例で行
つた反応を説明する。 4−メトキシ−フエニル−ジアゾニウムおよび
4−ベンジルオキシ−フエニル−ジアゾニウムは
それぞれ0℃において1−N−モルホリノ−シク
ロヘキセンおよび4−メチル−1−N−モルホリ
ノシクロヘキセンと反応して、シクロヘキサン−
1・2−ジオンおよび4−メチル−シクロヘキサ
ン−1・2−ジオンのモノアリールヒドラゾン
(化合物1a、1b、1c、1d)を生成する。 かかるアリールヒドラゾン〔化合物1(a〜
d)〕から出発して、順次次の化合物を製造す
る。 1−オキソ−1・2・3・4−テトラヒドロ−
6−アルコキシ−カルバゾール〔化合物2(a〜
d)〕、この化合物は「J.Proc.Roy.Soc.N.S.
Wales」66p516(1933)記載の技術によりフイツ
シヤ法によつてインドール化を行い、上述の化合
物を転化することにより生成する。 −1−オキソ−2−ヒドロキシメチレン−1・
2・3・4−テトラヒドロ−6−アルコキシ−カ
ルバゾール(化合物3)、この化合物は「J.Am.
Chem.Soc.」(1962)84p94記載の技術により水素
化ナトリウムの存在下に化合物2をギ酸エチルで
アシル化することにより生成する。 −1−オキソ−2−イソプロポキシ−メチレン
−1・2・3・4−テトラヒドロ−6−アルコキ
シ−カルバゾール(化合物4)、この化合物は
「J.Am.CHem.Soc.」(1962)84p94記載の技術に
類似した技術によりジメチルホルムアミド中の炭
酸カリウムの存在下に化合物3を沃化イソプロピ
ルでエステル化することにより生成する。 −1−メチル−2−ホルミル−3・4−ジヒド
ロ−6−アルコキシ−カルバゾール(化合物
5)、この化合物は化合物4を4モル当量のメチ
ルリチウムにより転化し、次いで酸媒質中で加水
分解することにより生成する。 −1−メチル−2−ホルミル−6−アルコキシ
−カルバゾール(化合物6)、この化合物は化合
物5を二酸化マンガンで芳香族化することにより
生成する。 アルデヒド6からのピリド〔4・3−b〕カル
バゾールの環Dの形成は「Helv.Chem.Acta.」
(1969)52p1755記載の条件下に3工程で行う。
すなわち、マロン酸を化合物6(a〜d)と反応
させてアクリル酸7(a〜d)を生成し、このア
クリル酸を混合無水物法(11)により対応するアジ化
物8(a〜d)に転化し、沸騰ジフエニルエーテ
ル(10)中でこの化合物から1・2−ジヒドロ−1−
オキソ−ピリド〔4・3−b〕カルバゾール9
(a〜d)を生成し、この化合物を沸騰オキシ塩
化リンと反応させることにより1−クロル−5−
メチル−9−アルコキシ−ピリド〔4・3−b〕
カルバゾール10(a〜d)を容易に生成すること
ができる。 1−クロル−5−メチル−9−アルコキシ−ピ
リド〔4・3−b〕カルバゾール10(a〜d)を
第1または第2アミンで置換して所望の誘導体11
〜28を生成する。 2種のベンジルオキシル化誘導体10bおよび
10dは、メトキシル化および水酸化誘導体の生物
学的作用を比較研究するために製造した。実際
に、その置換誘導体24および25は、パラジウム木
炭上で水素化することにより、化合物29および30
に定量的にベンジル化される。 次の第1表に実施例の化合物におけるR1、R2
およびR3の意味をまとめた。
ルキル基好ましくは低級アルキル基を示し、nは
1〜10の数を示す)または R2は水素原子、低級アルキル基、またはアル
キル置換基が低級アルキル基であるアルアルキル
基、R3は水素原子または−CH3基を示す〕で表わ
されることを特徴とする1位をポリアミン鎖で置
換した新規なピリド〔4・3−b〕カルバゾール
(エリプチシン)誘導体に関するものである。 ここに「低級アルキル基」と称するのは、次
式: CxH2x+1 (式中のxは1〜4の数を示す)で表わされる炭
化水素基、例えば、メチル基、エチル基、ブチル
基またはプロピル基を意味するものとする。 また、本発明は上記誘導体を、現在薬剤として
許容できる塩を形成するために使用されている無
機または有機の酸で処理することにより得た上記
誘導体の薬剤として許容できる塩に関するもので
ある。 また、本発明は1−クロル−ピリド〔4・3−
b〕カルバゾールを使用して式()で表わされ
る新規な化合物を製造する方法に関するものであ
る。 本発明の方法は次の反応式で表わされる一連の
工程からなる。 以下にこれらの各工程について説明する。 第1工程 この工程では次式: (式中のR2は上述のものと同一のものを示す)で
表わされるフエニルジアゾニウムクロリド(4位
が置換されているもの)と、1位にアミン置換基
を有するシクロヘキセン、例えば、次式: (式中のR3は上述のものと同一のもの、すなわ
ち、H原子またはCH3基を示す)で表わされる1
−N−モルホリノ−シクロヘキセンとを反応させ
る。 この反応に関しては、酸性媒質中で亜硝酸ナト
リウムのような亜硫酸塩と4位を−OR2基で置換
されたフエニルアミンとを反応させることにより
ジアゾニウム塩をその場で製造するのが有利であ
る。この反応は常温より低い温度、例えば、約0
℃で行う。次いで同一反応媒質中で1位にアミン
置換基を有するシクロヘキセンと反応させること
ができる。 1−N−モルホリノ−シクロヘキセン、1−N
−ピペリジノ−シクロヘキセンまたは1位がアミ
ン環で置換されている他のシクロヘキセンを使用
する。このようにして、シクロヘキサン−1・2
−ジオンのモノアリールヒドラゾン(上述の反応
式中の式1で表わされる化合物)を得る。 第2工程 この第2工程では、第1工程で得た次式: (式中のR2およびR3は上述のものと同一のものを
示す)で表わされるモノアリールヒドラゾンを強
酸媒質中で加熱下のインドール化により転化す
る。反応温度は選定した媒質によつて左右される
が、普通約80〜200℃である。溶媒媒質中で操作
する場合には、溶媒の還流温度、例えば、エタノ
ールの場合には約80℃、あるいは水の場合には
100℃に近い温度で操作することができる。 このようにして、1−オキソ−1・2・3・4
−テトラヒドロ−カルバゾール(上述の反応式中
の式2で表わされる化合物)を得る。 第3工程 この第3工程では、第2工程で得た次式: (式中のR2およびR3は上述のものと同一のものを
示す)で表わされる1−オキソ−1・2・3・4
−テトラヒドロ−カルバゾールを強塩基の存在下
にギ酸エチルによりアシル化して1−オキソ−2
−ヒドロキシメチレン−1・2・3・4−テトラ
ヒドロ−カルバゾール(上述の反応式中の式3で
表わされる化合物)を得る。 強塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウ
ムエトキシドまたは有機化学反応に普通に使用さ
れる同様な強塩基を使用することができる。反応
温度は使用する塩基によつて左右される。温度を
上昇すると、反応速度が増大する。 第4工程 この第4工程では、次式: (式中のR2およびR3は上述のものと同一のものを
示す)で表わされる1−オキソ−2−ヒドロキシ
メチレン−1・2・3・4−テトラヒドロ−カル
バゾールを適当なハロゲン化アルキル、好ましく
は沃化イソプロピルによりエステル化する。この
反応は塩基性媒質(例えば、炭酸カリウム)中ま
たは非プロトン溶媒(例えば、ジメチルホルムア
ミド)中で良好に進行する。この反応は冷温下、
例えば、約0〜5℃で開始させ、次いで常温で終
了させることができる。 このようにして、1−オキソ−2−アルコキシ
メチレン−3・4−ジヒドロ−カルバゾール、特
に1−オキソ−2−イソプロポキシメチレン−
3・4−ジヒドロ−カルバゾール(上述の反応式
中の式4で表わされる化合物)を得る。 第5工程 この第5工程では、第4工程で得た次式: (式中のR2およびR3は上述のものと同一のものを
示す)で表わされる1−オキソ−2−イソプロポ
キシメチレン−3・4−シヒドロ−カルバゾール
を4モル当量のメチルリチウムで処理し、次いで
酸加水分解およびアルカリ性加水分解を順次行
う。後者は常温で行う。メチルリチウムとの反応
および酸加水分解は冷温、例えば、約0℃で行う
のが最良である。このようにして、1−メチル−
2−ホルミル−3・4−ジヒドロ−カルバゾール
(上述の反応式中の式5で表わされる化合物)を
得る。 第6工程 この第6工程では、第5工程で得た次式: (式中のR2およびR3は上述のものと同一のものを
示す)で表わされる1−メチル−2−ホルミル−
3・4−ジヒドロ−カルバゾールをパラジウム木
炭または一層好ましくは二酸化マンガンで処理し
て出発化合物の芳香族化を達成し、上述の反応式
中の式6で表わされるアルデヒドを得る。 この反応は溶媒媒質、例えば、ベンゼン溶媒中
で約70〜120℃の温度で行う。ベンゼンの場合に
は還流温度、すなわち、約80℃で操作することが
できる。 第7工程 この第7工程では、第6工程で得た次式: (式中のR2およびR3は上述のものと同一のものを
示す)で表わされるアルデヒドをマロン酸で処理
してアクリル酸(上述の反応式中の式7で表わさ
れる化合物)を生成する。この反応は触媒量のピ
ペリジンの存在下に加熱して行うのが好ましい。
沸騰ピリジン中で操作するのが有利である。 第8工程 この第8工程では、第7工程で得た次式: (式中のR2およびR3は上述のものと同一のものを
示す)で表わされるアクリル酸を混合無水物とし
て知られている技術により、クロルギ酸エチルで
処理し、次いでアジ化ナトリウムで処理し、かく
して対応するアジ化物(上述の反応式中の式8で
表わされる化合物)を得る。この反応はアセトン
のような溶媒媒質中で冷温において行う。 第9工程 この第9工程では、第8工程で得た次式: (式中のR2およびR3は上述のものと同一のものを
示す)で表わされるアジ化物を加熱下に、好まし
くは沸騰温度において、ジフエニルエーテルで処
理して1・2−ジヒドロ−1−オキソ−5−メチ
ル−ピリド〔4・3−b〕カルバゾール(上述の
反応式中の式9で表わされる化合物)を得る。 第10工程 この第10工程では、第9工程で得た次式: (式中のR2およびR3は上述のものと同一のものを
示す)で表わされる1・2−ジヒドロ−1−オキ
ソ−5−メチル−ピリド〔4・3−b〕カルバゾ
ールを加熱下に、好ましくは沸騰温度において、
オキシ塩化リンで処理して1−クロル−5−メチ
ル−9−アルコキシ−ピリド〔4・3−b〕カル
バゾール(上述の反応式中の式10で表わされる化
合物)を得る。 第11工程 この第11工程では、第10工程で得た次式: (式中のR2およびR3は上述のものと同一のものを
示す)で表わされる1−クロル−5−メチル−9
−アルコキシ−ピリド〔4・3−b〕カルバゾー
ルを次式: NH2−R1 (式中のR1は上述のものと同一のものを示す)で
表わされるアミンと反応させる。アミンによる置
換は加熱下、好ましくは温度100〜200℃で特に好
ましくは還流状態のアミン中で行うのが有利でで
ある。また式10で表わされるカルバゾールはそれ
自体新規な化合物である。本発明の上記誘導体の
薬剤として許容できる塩は、塩酸、臭化水素酸、
コハク酸、乳酸、酢酸、マレイン酸、リン酸およ
びかかる塩を形成するために普通に使用されてい
る他の酸のような適当な酸を使用して、従来方法
で得ることができる。 上述の反応式中の式6で表わされるアルデヒド
官能基を有するカルバゾールも新規な化合物で、
この化合物は有機合成に価値ある生成物である。
例えば、かかるカルバゾールは、「Indian
Journal of Chemistry」lp247(1963)に記載
されている技術により種々のエリプチシン誘導体
を製造する際に使用することができる。更に、か
かるカルバゾールは「J.Am.Chem.Soc.」
(1962)84p94に記載されている技術によりオリ
バシン誘導体を製造する際に使用することができ
る。 かかるカルバゾールの代表的な例は後述する
(実施例6:化合物6a、6bR3=Hの場合、および
化合物6c、6dR3=CH3の場合)。 後述の実施例では本発明のいくつかの代表的な
化合物により本発明の製造方法を例示する。先
ず、上述の反応式を参照して、種々の実施例で行
つた反応を説明する。 4−メトキシ−フエニル−ジアゾニウムおよび
4−ベンジルオキシ−フエニル−ジアゾニウムは
それぞれ0℃において1−N−モルホリノ−シク
ロヘキセンおよび4−メチル−1−N−モルホリ
ノシクロヘキセンと反応して、シクロヘキサン−
1・2−ジオンおよび4−メチル−シクロヘキサ
ン−1・2−ジオンのモノアリールヒドラゾン
(化合物1a、1b、1c、1d)を生成する。 かかるアリールヒドラゾン〔化合物1(a〜
d)〕から出発して、順次次の化合物を製造す
る。 1−オキソ−1・2・3・4−テトラヒドロ−
6−アルコキシ−カルバゾール〔化合物2(a〜
d)〕、この化合物は「J.Proc.Roy.Soc.N.S.
Wales」66p516(1933)記載の技術によりフイツ
シヤ法によつてインドール化を行い、上述の化合
物を転化することにより生成する。 −1−オキソ−2−ヒドロキシメチレン−1・
2・3・4−テトラヒドロ−6−アルコキシ−カ
ルバゾール(化合物3)、この化合物は「J.Am.
Chem.Soc.」(1962)84p94記載の技術により水素
化ナトリウムの存在下に化合物2をギ酸エチルで
アシル化することにより生成する。 −1−オキソ−2−イソプロポキシ−メチレン
−1・2・3・4−テトラヒドロ−6−アルコキ
シ−カルバゾール(化合物4)、この化合物は
「J.Am.CHem.Soc.」(1962)84p94記載の技術に
類似した技術によりジメチルホルムアミド中の炭
酸カリウムの存在下に化合物3を沃化イソプロピ
ルでエステル化することにより生成する。 −1−メチル−2−ホルミル−3・4−ジヒド
ロ−6−アルコキシ−カルバゾール(化合物
5)、この化合物は化合物4を4モル当量のメチ
ルリチウムにより転化し、次いで酸媒質中で加水
分解することにより生成する。 −1−メチル−2−ホルミル−6−アルコキシ
−カルバゾール(化合物6)、この化合物は化合
物5を二酸化マンガンで芳香族化することにより
生成する。 アルデヒド6からのピリド〔4・3−b〕カル
バゾールの環Dの形成は「Helv.Chem.Acta.」
(1969)52p1755記載の条件下に3工程で行う。
すなわち、マロン酸を化合物6(a〜d)と反応
させてアクリル酸7(a〜d)を生成し、このア
クリル酸を混合無水物法(11)により対応するアジ化
物8(a〜d)に転化し、沸騰ジフエニルエーテ
ル(10)中でこの化合物から1・2−ジヒドロ−1−
オキソ−ピリド〔4・3−b〕カルバゾール9
(a〜d)を生成し、この化合物を沸騰オキシ塩
化リンと反応させることにより1−クロル−5−
メチル−9−アルコキシ−ピリド〔4・3−b〕
カルバゾール10(a〜d)を容易に生成すること
ができる。 1−クロル−5−メチル−9−アルコキシ−ピ
リド〔4・3−b〕カルバゾール10(a〜d)を
第1または第2アミンで置換して所望の誘導体11
〜28を生成する。 2種のベンジルオキシル化誘導体10bおよび
10dは、メトキシル化および水酸化誘導体の生物
学的作用を比較研究するために製造した。実際
に、その置換誘導体24および25は、パラジウム木
炭上で水素化することにより、化合物29および30
に定量的にベンジル化される。 次の第1表に実施例の化合物におけるR1、R2
およびR3の意味をまとめた。
【表】
【表】
化合物21は本発明の化合物の一般的な定義に入
らない。また薬理試験からこの化合物は細胞毒性
(cytotoxic)を示さないことが分つた。 以下の実施例では、融点(未補正)をコフラー
(Kofler)加熱ベンチで測定するか、あるいは加
熱板顕微鏡を使用して測定した。IRスペクトル
はパーキンエルマー(Perkin Elmer)ダブルビ
ーム分光光度計21型で記録した。特記しない限
り、NMRスペクトルは日立−パーキンエルマー
装置を使用して60MHzで記録した。他のもの
は、テトラメチルシランを内部標準(internal
reference)として使用し、(CD3)2SOに溶解した
溶液中でバリアン(Varian)XL100装置により記
録した。符号aを付けた化合物はR2=CH3および
R3=Hに相当する。符号bを付けた化合物はR2
=CH2−φおよびR3=Hに相当する。符号cを付
けた化合物はR2=R3=CH3に相当する。符号d
を付けた化合物はR2=CH2−φおよびR3=CH3に
相当する。 本発明を次の実施例について説明する。 実施例 1 (4−メトキシ−フエニル)ヒドラゾン:化合
物1aおよび1c p−アニジシン(123g、1モル)と濃塩酸
(172ml、2モル)とを混合し、p−アニシジンが
完全に溶解するまでかきまぜ、次いで氷400gを
添加した。この混合物の温度を5℃以下に維持
し、かきまぜをつづけ、次いで亜硝酸ナトリウム
(69g、1モル)を最小量の水に溶解した溶液を
滴下した。3℃以下においてこの全体のかきまぜ
を継続し、次いで化合物1aの場合にはR2=CH3お
よびR3=H、また化合物1Cの場合にはR2=CH3
およびR3=CH3に相当する所望のエナミン(1モ
ル)を、それぞれ乾燥ジパーオキシダイズド・ジ
オキサン(diperoxidized dioxane)(400ml)に
溶解して添加した。かきまぜを1時間続けてこの
混合物を常温に戻した。生成した沈殿を別し、
水洗し、次いでエタノールで洗浄した。生成した
赤色固形物を再び沸騰エタノール1に溶解し、
冷却後別し、乾燥して赤レンガ色の結晶を得
た。 (4−ベンジルオキシ−フエニル)ヒドラゾ
ン:化合物1bおよび1d 微粉末状4−ベンジルオキシ−アニリン塩酸塩
(235.5g、1モル)をN−塩酸500ml中に懸濁し
た。生成した混合物を0℃に冷却し、次いで1aお
よび1cを製造する場合と同様な条件下に亜硝酸ナ
トリウムおよび所望のエナミン(1−N−モルホ
リノシクロヘキセンまたは4−メチル−1−N−
モルホリノ シクロヘキセン)で順次処理した。 化合物1a、1b、1cおよび1dの特性を第2表に
示した。
らない。また薬理試験からこの化合物は細胞毒性
(cytotoxic)を示さないことが分つた。 以下の実施例では、融点(未補正)をコフラー
(Kofler)加熱ベンチで測定するか、あるいは加
熱板顕微鏡を使用して測定した。IRスペクトル
はパーキンエルマー(Perkin Elmer)ダブルビ
ーム分光光度計21型で記録した。特記しない限
り、NMRスペクトルは日立−パーキンエルマー
装置を使用して60MHzで記録した。他のもの
は、テトラメチルシランを内部標準(internal
reference)として使用し、(CD3)2SOに溶解した
溶液中でバリアン(Varian)XL100装置により記
録した。符号aを付けた化合物はR2=CH3および
R3=Hに相当する。符号bを付けた化合物はR2
=CH2−φおよびR3=Hに相当する。符号cを付
けた化合物はR2=R3=CH3に相当する。符号d
を付けた化合物はR2=CH2−φおよびR3=CH3に
相当する。 本発明を次の実施例について説明する。 実施例 1 (4−メトキシ−フエニル)ヒドラゾン:化合
物1aおよび1c p−アニジシン(123g、1モル)と濃塩酸
(172ml、2モル)とを混合し、p−アニシジンが
完全に溶解するまでかきまぜ、次いで氷400gを
添加した。この混合物の温度を5℃以下に維持
し、かきまぜをつづけ、次いで亜硝酸ナトリウム
(69g、1モル)を最小量の水に溶解した溶液を
滴下した。3℃以下においてこの全体のかきまぜ
を継続し、次いで化合物1aの場合にはR2=CH3お
よびR3=H、また化合物1Cの場合にはR2=CH3
およびR3=CH3に相当する所望のエナミン(1モ
ル)を、それぞれ乾燥ジパーオキシダイズド・ジ
オキサン(diperoxidized dioxane)(400ml)に
溶解して添加した。かきまぜを1時間続けてこの
混合物を常温に戻した。生成した沈殿を別し、
水洗し、次いでエタノールで洗浄した。生成した
赤色固形物を再び沸騰エタノール1に溶解し、
冷却後別し、乾燥して赤レンガ色の結晶を得
た。 (4−ベンジルオキシ−フエニル)ヒドラゾ
ン:化合物1bおよび1d 微粉末状4−ベンジルオキシ−アニリン塩酸塩
(235.5g、1モル)をN−塩酸500ml中に懸濁し
た。生成した混合物を0℃に冷却し、次いで1aお
よび1cを製造する場合と同様な条件下に亜硝酸ナ
トリウムおよび所望のエナミン(1−N−モルホ
リノシクロヘキセンまたは4−メチル−1−N−
モルホリノ シクロヘキセン)で順次処理した。 化合物1a、1b、1cおよび1dの特性を第2表に
示した。
【表】
実施例 2
1−オキソ−1・2・3・4−テトラヒドロ−
6−アルコキシ−カルバゾール:化合物2a、
2b、2cおよび2d 純硫酸d=1.84(196g、2モル)を無水エタ
ノール(2.5)に添加した。生成した溶液を撹
拌下に維持し、次いで実施例1で得たヒドラゾン
の1種(1モル)を1回に添加した。この全体を
還流下に2〜4時間、すなわちシリカゲル板上に
おける出発化合物に相当する着色が完全に消失す
るまで加熱し、次いで冷却した。生成した沈殿を
別し、母液を800mlに濃縮し、水で2とし、
かきまぜながら一夜静置して黒色の粘稠な油状物
のほかに付加的な少量の所望のケトンを得た。固
形物全体をエタノールで洗浄し、次いで第3表に
示す溶媒で再結晶した。また第3表には生成物の
特性を示した。
6−アルコキシ−カルバゾール:化合物2a、
2b、2cおよび2d 純硫酸d=1.84(196g、2モル)を無水エタ
ノール(2.5)に添加した。生成した溶液を撹
拌下に維持し、次いで実施例1で得たヒドラゾン
の1種(1モル)を1回に添加した。この全体を
還流下に2〜4時間、すなわちシリカゲル板上に
おける出発化合物に相当する着色が完全に消失す
るまで加熱し、次いで冷却した。生成した沈殿を
別し、母液を800mlに濃縮し、水で2とし、
かきまぜながら一夜静置して黒色の粘稠な油状物
のほかに付加的な少量の所望のケトンを得た。固
形物全体をエタノールで洗浄し、次いで第3表に
示す溶媒で再結晶した。また第3表には生成物の
特性を示した。
【表】
【表】
実施例 3
1−オキソ−2−ヒドロキシメチレン−1・
2・3・4−テトラヒドロ−6−アルコキシ
カルゾール:化合物3a、3b、3cおよび3d 冷却装置およびかきまぜ装置を取付けた4三
口フラスコに実施例2で得た化合物2の1種(1
モル)およびギ酸エチル(1300ml、大過剰)を導
入し、次いで油中の50%水素化ナトリウム(48
g、2モル)を緩徐に添加した。発熱反応が起
り、この結果ギ酸エチルが還流状態になつた。30
分間かきまぜた後、再度水素化ナトリウム48gを
添加し、反応を更に30分続けた。この反応混合物
を冷却し、氷水2.5中に注ぎ、生成した混合物
を塩酸で酸性にした。生成した沈殿を過、水洗
および乾燥し、第4表に示す溶媒で再結晶して黄
色結晶を得た。生成物3の特性を第4表に示し
た。
2・3・4−テトラヒドロ−6−アルコキシ
カルゾール:化合物3a、3b、3cおよび3d 冷却装置およびかきまぜ装置を取付けた4三
口フラスコに実施例2で得た化合物2の1種(1
モル)およびギ酸エチル(1300ml、大過剰)を導
入し、次いで油中の50%水素化ナトリウム(48
g、2モル)を緩徐に添加した。発熱反応が起
り、この結果ギ酸エチルが還流状態になつた。30
分間かきまぜた後、再度水素化ナトリウム48gを
添加し、反応を更に30分続けた。この反応混合物
を冷却し、氷水2.5中に注ぎ、生成した混合物
を塩酸で酸性にした。生成した沈殿を過、水洗
および乾燥し、第4表に示す溶媒で再結晶して黄
色結晶を得た。生成物3の特性を第4表に示し
た。
【表】
実施例 4
1−オキソ−イソプロポキシ−2−メチレン−
1・2・3・4−テトラヒドロ−6−アルコキ
シカルゾール:化合物:4a、4b、4cおよび4d 4三口フラスコに実施例3で得たヒドロキシ
メチレン誘導体の1種(1モル)、新たに精留し
たジメチルホルムアミド(960ml)および乾燥炭
酸カリウム(498g、3.5モル)を導入した。 この混合物を撹拌下に維持し、氷浴で5℃以下
に冷却し、これに沃化イソプロピル(840g、5
モル)を緩徐に添加した。添加終了時点で、約0
℃においてかきまぜを6時間継続し、最後に常温
に戻るにまかせた。生成した沈殿を別し、アセ
トンで洗浄し、液を蒸発させた。蒸発残留物お
よび別した固形物を別個に再び水中にとり、生
成した沈殿を別し、一緒にして第5表に示す溶
媒で再結晶した。黄色のフレーク状または針状の
所望のイソプロピルエーテルが生成した。その特
性を第5表に示す。
1・2・3・4−テトラヒドロ−6−アルコキ
シカルゾール:化合物:4a、4b、4cおよび4d 4三口フラスコに実施例3で得たヒドロキシ
メチレン誘導体の1種(1モル)、新たに精留し
たジメチルホルムアミド(960ml)および乾燥炭
酸カリウム(498g、3.5モル)を導入した。 この混合物を撹拌下に維持し、氷浴で5℃以下
に冷却し、これに沃化イソプロピル(840g、5
モル)を緩徐に添加した。添加終了時点で、約0
℃においてかきまぜを6時間継続し、最後に常温
に戻るにまかせた。生成した沈殿を別し、アセ
トンで洗浄し、液を蒸発させた。蒸発残留物お
よび別した固形物を別個に再び水中にとり、生
成した沈殿を別し、一緒にして第5表に示す溶
媒で再結晶した。黄色のフレーク状または針状の
所望のイソプロピルエーテルが生成した。その特
性を第5表に示す。
【表】
実施例 5
1−メチル−2−ホルミル−3・4−ジヒドロ
−6−アルコキシ−カルバゾール:化合物5a、
5b、5cおよび5d 湿気から保護した三口フラスコに実施例4で得
たイソプロピルエーテルの1種(0.175モル)を
とり、これを無水エーテル(600ml)に溶解し
た。この混合物を氷浴にて冷却し、撹拌下に維持
し、これにメチルリチウム(1.3Mエーテル溶液
538ml、すなわち0.7モル)を緩徐に添加した。初
期に認められた深赤色は添加の終りに近ずくにつ
れて消失した。この反応混合物を更に30分間かき
まぜた後に、飽和塩化アンモニウム溶液(2)
中に注いだ。生成した混合物をエーテルで数回抽
出し、有機層を一緒にし、これを6N塩酸200mlの
存在下に15分間かきまぜた。この結果黒褐色沈殿
が生成した。次いでアルカリ性PHになるまで水酸
化ナトリウム溶液を添加すると、沈殿は大きな程
度まで再溶解した。この全体をエーテルまたはク
ロロホルムで抽出した。全有機層をN水酸化ナト
リウム溶液、次いで水で洗浄した。炭酸カリウム
上で乾燥した後に、溶媒を蒸発して残留固形物を
得た。誘導体5a、5bおよび5cの場合には、この
固形物を最小量のベンゼンに溶解し、別し、次
いで第6表に示す溶媒で再結晶した。 誘導体5dに関しては、シリカゲルカラムおよ
び溶離液であるメチレンクロリドを使用してクロ
マトグラフイーを行い、クロマトグラフイーをプ
レート上に展開することにより精製した。ほぼ純
粋な所望のアルデヒドを含有するフラクシヨンを
蒸発した後に、残留物を再結晶した。化合物5が
黄色結晶の形態で生成した。その特性を第6表に
示した。
−6−アルコキシ−カルバゾール:化合物5a、
5b、5cおよび5d 湿気から保護した三口フラスコに実施例4で得
たイソプロピルエーテルの1種(0.175モル)を
とり、これを無水エーテル(600ml)に溶解し
た。この混合物を氷浴にて冷却し、撹拌下に維持
し、これにメチルリチウム(1.3Mエーテル溶液
538ml、すなわち0.7モル)を緩徐に添加した。初
期に認められた深赤色は添加の終りに近ずくにつ
れて消失した。この反応混合物を更に30分間かき
まぜた後に、飽和塩化アンモニウム溶液(2)
中に注いだ。生成した混合物をエーテルで数回抽
出し、有機層を一緒にし、これを6N塩酸200mlの
存在下に15分間かきまぜた。この結果黒褐色沈殿
が生成した。次いでアルカリ性PHになるまで水酸
化ナトリウム溶液を添加すると、沈殿は大きな程
度まで再溶解した。この全体をエーテルまたはク
ロロホルムで抽出した。全有機層をN水酸化ナト
リウム溶液、次いで水で洗浄した。炭酸カリウム
上で乾燥した後に、溶媒を蒸発して残留固形物を
得た。誘導体5a、5bおよび5cの場合には、この
固形物を最小量のベンゼンに溶解し、別し、次
いで第6表に示す溶媒で再結晶した。 誘導体5dに関しては、シリカゲルカラムおよ
び溶離液であるメチレンクロリドを使用してクロ
マトグラフイーを行い、クロマトグラフイーをプ
レート上に展開することにより精製した。ほぼ純
粋な所望のアルデヒドを含有するフラクシヨンを
蒸発した後に、残留物を再結晶した。化合物5が
黄色結晶の形態で生成した。その特性を第6表に
示した。
【表】
実施例 6
1−メチル−2−ホルミル−6−アルコキシ−
カルバゾール:化合物6a、6b、6cおよび6d 機械的撹拌装置および冷却装置を取付けた三口
フラスコに、実施例5で得たジヒドロカルバゾー
ルの1種(0.1モル)を乾燥ベンゼン(2)と
共に導入し、沸騰して均一になるまで加熱した。
次いで、活性化二酸化マンガン(15)(110g、
1.26モル)を一回に添加し、かきまぜながら還流
下に30分加熱し、次いでフツド(hood)下に
過した。二酸化マグネシウムを洗浄除去した(ア
セトンまたはクロロホルムを使用し、所要に応じ
て加熱した)。全液を蒸発乾固し、残留物を再
結晶して黄色の針状又はプリズム状結晶を得た。
化合物6の特性を第7表に示した。
カルバゾール:化合物6a、6b、6cおよび6d 機械的撹拌装置および冷却装置を取付けた三口
フラスコに、実施例5で得たジヒドロカルバゾー
ルの1種(0.1モル)を乾燥ベンゼン(2)と
共に導入し、沸騰して均一になるまで加熱した。
次いで、活性化二酸化マンガン(15)(110g、
1.26モル)を一回に添加し、かきまぜながら還流
下に30分加熱し、次いでフツド(hood)下に
過した。二酸化マグネシウムを洗浄除去した(ア
セトンまたはクロロホルムを使用し、所要に応じ
て加熱した)。全液を蒸発乾固し、残留物を再
結晶して黄色の針状又はプリズム状結晶を得た。
化合物6の特性を第7表に示した。
【表】
【表】
実施例 7
トランス−β〔2(2−メチル−6−アルコキ
シ−カルバゾリル)〕−アクリル酸:化合物7a−
7b−7c−7d 実施例6で得たアルデヒド6の1種を、ピペリ
ジン(3ml)を含有する乾燥ピリジン(800ml)
に溶解し、全体を還流状態になるまで加熱した。
この混合物にマロン酸(22.9g、0.22モル)を添
加し、還流するまで加熱を15分間続けた。このマ
ロン酸処理を再度2回繰返した。従つて全体で
0.66モルのマロン酸を添加した。溶媒を蒸発した
後に、残留固形物を再度水に溶解し、別、水
洗、アセトン洗浄および乾燥を行い、次いで再結
晶または酢酸中で単に「熟成(digest)」するこ
とにより黄色微結晶を得た。化合物7の特性を第
8表に示す。
シ−カルバゾリル)〕−アクリル酸:化合物7a−
7b−7c−7d 実施例6で得たアルデヒド6の1種を、ピペリ
ジン(3ml)を含有する乾燥ピリジン(800ml)
に溶解し、全体を還流状態になるまで加熱した。
この混合物にマロン酸(22.9g、0.22モル)を添
加し、還流するまで加熱を15分間続けた。このマ
ロン酸処理を再度2回繰返した。従つて全体で
0.66モルのマロン酸を添加した。溶媒を蒸発した
後に、残留固形物を再度水に溶解し、別、水
洗、アセトン洗浄および乾燥を行い、次いで再結
晶または酢酸中で単に「熟成(digest)」するこ
とにより黄色微結晶を得た。化合物7の特性を第
8表に示す。
【表】
実施例 8
トランスβ−〔2−(2−メチル−6−アルコキ
シ−カルバゾリル)〕アクリルアジド:化合物
8a−8b−8c−8d 実施例7で得たアクリル酸の1種(0.1モル)、
トリエチルアミン(11.1g、0.11モル)およびア
セトン(260ml)からなる混合物を氷−塩浴中で
0℃に冷却した。クロルギ酸エチル(14.75g、
0.136モル)をアセトン(90ml)に溶解し、次い
で0℃でかきまぜながらこの溶液を添加し、添加
終了1時間後に生成した不均一混合物を0℃に維
持し、0℃でアジ化ナトリウム(9.75g、0.15モ
ル、最小量の水に溶解した)を滴下してこれと反
応させた。添加終了1時間後に、冷却浴を取除
き、混合物が常温に戻つた際に、これを水中に注
ぎ、別、水洗および少量のアセトンによる洗浄
を行つた。乾燥後に、このようにして得たアジ化
物は微結晶の形態であり、これを更に精製するこ
となく次の反応に使用した。 実施例 9 1・2−ジヒドロ−1−オキソ−5−メチル−
9−アルコキシ−(6H)−ピリド〔4・3−
b〕カルバゾール:化合物9a−9b−9c−9d 滴下漏斗、温度計および機械的かきまぜ機を取
付けた三口フラスコにジフエニルエーテル(180
ml)およびトリブチルアミン(4.1g、22ミリモ
ル)を導入した。この混合物を240℃に加熱し、
この温度に一定に維持した。この混合物を激しく
かきまぜながら、50℃に加熱したジフエニル−エ
ーテル中に実施例8で得たアジ化物の1種(20ミ
リモル)を分散させた分散液(50ml)を緩徐に添
加した。添加終了時に全体を240〜250℃に20分間
維持し、約半量のジフエニル−エーテルを減圧下
に留出させ、冷却し、ベンゼン(100ml)添加後
に生成した固形物を別した。次いでピリド
〔4・3−b〕カルバゾール9を第9表に示す溶
媒で再結晶した。しかし、化合物9aの場合には、
沸騰N水酸化カリウム溶液による従来技術の処理
により精製を容易に行うことができた。沸騰N水
酸化カリウム溶液により少量の酸7aを除去するこ
とができた。酸7aの存在は溶解度が小さいことか
ら説明される。使用した実験条件下では溶解度の
小さいことが対応するアジ化物8aへの不完全な転
化の原因であつた。生成物9の特性を第9表に示
した。
シ−カルバゾリル)〕アクリルアジド:化合物
8a−8b−8c−8d 実施例7で得たアクリル酸の1種(0.1モル)、
トリエチルアミン(11.1g、0.11モル)およびア
セトン(260ml)からなる混合物を氷−塩浴中で
0℃に冷却した。クロルギ酸エチル(14.75g、
0.136モル)をアセトン(90ml)に溶解し、次い
で0℃でかきまぜながらこの溶液を添加し、添加
終了1時間後に生成した不均一混合物を0℃に維
持し、0℃でアジ化ナトリウム(9.75g、0.15モ
ル、最小量の水に溶解した)を滴下してこれと反
応させた。添加終了1時間後に、冷却浴を取除
き、混合物が常温に戻つた際に、これを水中に注
ぎ、別、水洗および少量のアセトンによる洗浄
を行つた。乾燥後に、このようにして得たアジ化
物は微結晶の形態であり、これを更に精製するこ
となく次の反応に使用した。 実施例 9 1・2−ジヒドロ−1−オキソ−5−メチル−
9−アルコキシ−(6H)−ピリド〔4・3−
b〕カルバゾール:化合物9a−9b−9c−9d 滴下漏斗、温度計および機械的かきまぜ機を取
付けた三口フラスコにジフエニルエーテル(180
ml)およびトリブチルアミン(4.1g、22ミリモ
ル)を導入した。この混合物を240℃に加熱し、
この温度に一定に維持した。この混合物を激しく
かきまぜながら、50℃に加熱したジフエニル−エ
ーテル中に実施例8で得たアジ化物の1種(20ミ
リモル)を分散させた分散液(50ml)を緩徐に添
加した。添加終了時に全体を240〜250℃に20分間
維持し、約半量のジフエニル−エーテルを減圧下
に留出させ、冷却し、ベンゼン(100ml)添加後
に生成した固形物を別した。次いでピリド
〔4・3−b〕カルバゾール9を第9表に示す溶
媒で再結晶した。しかし、化合物9aの場合には、
沸騰N水酸化カリウム溶液による従来技術の処理
により精製を容易に行うことができた。沸騰N水
酸化カリウム溶液により少量の酸7aを除去するこ
とができた。酸7aの存在は溶解度が小さいことか
ら説明される。使用した実験条件下では溶解度の
小さいことが対応するアジ化物8aへの不完全な転
化の原因であつた。生成物9の特性を第9表に示
した。
【表】
実施例 10
1−クロル−5−メチル−(6H)−9−アルコ
キシ−ピリド〔4・3−b〕カルバゾール:化
合物10a、10b、10cおよび10d 実施例9で得た1・2−ジヒドロ−1−オキソ
−5−メチル−ピリド〔4・3−b〕カルバゾー
ル9の1種(20ミリモル)をオキシ塩化リン(1
)中に懸濁させ、全体をかきまぜながら還流状
態になるまで加熱した。普通、溶液となり、次い
で固形物が沈殿し、最後に沈殿が再溶解した。第
10表に示す還流時間の後に、過剰のオキシ塩化リ
ンを減圧下に除去し、固形残留物をクロロホルム
の存在下に再度水に溶解した。 この混合物を常温において撹拌下に維持し、こ
れにN水酸化ナトリウム溶液をアルカリ性PHにな
るまで添加し、赤色の消失および黄色の持続が認
められるまでかきまぜた。生成した沈殿を別
し、クロロホルム相を蒸発させ、この残留物を沈
殿に加え、全体を第10表に示す溶媒で再結晶し
た。化合物10の特性を第10表に示した。
キシ−ピリド〔4・3−b〕カルバゾール:化
合物10a、10b、10cおよび10d 実施例9で得た1・2−ジヒドロ−1−オキソ
−5−メチル−ピリド〔4・3−b〕カルバゾー
ル9の1種(20ミリモル)をオキシ塩化リン(1
)中に懸濁させ、全体をかきまぜながら還流状
態になるまで加熱した。普通、溶液となり、次い
で固形物が沈殿し、最後に沈殿が再溶解した。第
10表に示す還流時間の後に、過剰のオキシ塩化リ
ンを減圧下に除去し、固形残留物をクロロホルム
の存在下に再度水に溶解した。 この混合物を常温において撹拌下に維持し、こ
れにN水酸化ナトリウム溶液をアルカリ性PHにな
るまで添加し、赤色の消失および黄色の持続が認
められるまでかきまぜた。生成した沈殿を別
し、クロロホルム相を蒸発させ、この残留物を沈
殿に加え、全体を第10表に示す溶媒で再結晶し
た。化合物10の特性を第10表に示した。
【表】
実施例 11〜28
1−アミノ−アルキルアミノ−5−メチル−9
−アルコキシ−ピリド〔4・3−b〕カルバゾ
ール:化合物11〜28 実施例10で得た塩素化化合物10の1種(500
mg)に式:NH2−R1(式中のR1は上述のものと
同一のものを示す)で表わされる所望のアミン8
mlまたは8gを添加し、この混合物を第11表に示
す温度で第11表に示す時間加熱した。所要に応じ
て15〜0.5mmHgに変動させた真空下に過剰アミン
を蒸発させた後に、残留物を再度0.5N水酸化ナ
トリウム溶液100ml中に溶解し、生成した固形物
を別、乾燥および再結晶した。反応条件および
生成した本発明の化合物の特性を第11表に示し
た。 化合物27のビマレエートは次の方法により製造
した:化合物27をアルコールに溶解した。別個の
2個の等モル量の10%過剰のマレイン酸をアルコ
ールに溶解した。この2個の溶液を混合した。し
ばらくした後に沸騰させ、次いで冷却した。生成
した化合物、すなわち晶出した化合物は化合物27
のビマレエートで、その融点は約170℃であつ
た。 実施例 29および30 γ−ジエチルアミノ−1−プロピルアミノ−5
−メチル−(および5・11−ジメチル)−9−ヒ
ドロキシ−ピリド〔4・3−b〕カルバゾー
ル:化合物29および30 50〜55℃に加熱した水浴中にエタノール100ml
を保持し、このエタノールにベンジルオキシル化
化合物24または28(1ミリモル)を溶解し、この
溶液に30%パラジウム木炭40mgを添加し、常圧で
水素雰囲気下に4時間かきまぜた。触媒を過
し、溶媒を蒸発させ、残留物をキシレンで再結晶
して淡黄色微結晶を得た(第11表)。
−アルコキシ−ピリド〔4・3−b〕カルバゾ
ール:化合物11〜28 実施例10で得た塩素化化合物10の1種(500
mg)に式:NH2−R1(式中のR1は上述のものと
同一のものを示す)で表わされる所望のアミン8
mlまたは8gを添加し、この混合物を第11表に示
す温度で第11表に示す時間加熱した。所要に応じ
て15〜0.5mmHgに変動させた真空下に過剰アミン
を蒸発させた後に、残留物を再度0.5N水酸化ナ
トリウム溶液100ml中に溶解し、生成した固形物
を別、乾燥および再結晶した。反応条件および
生成した本発明の化合物の特性を第11表に示し
た。 化合物27のビマレエートは次の方法により製造
した:化合物27をアルコールに溶解した。別個の
2個の等モル量の10%過剰のマレイン酸をアルコ
ールに溶解した。この2個の溶液を混合した。し
ばらくした後に沸騰させ、次いで冷却した。生成
した化合物、すなわち晶出した化合物は化合物27
のビマレエートで、その融点は約170℃であつ
た。 実施例 29および30 γ−ジエチルアミノ−1−プロピルアミノ−5
−メチル−(および5・11−ジメチル)−9−ヒ
ドロキシ−ピリド〔4・3−b〕カルバゾー
ル:化合物29および30 50〜55℃に加熱した水浴中にエタノール100ml
を保持し、このエタノールにベンジルオキシル化
化合物24または28(1ミリモル)を溶解し、この
溶液に30%パラジウム木炭40mgを添加し、常圧で
水素雰囲気下に4時間かきまぜた。触媒を過
し、溶媒を蒸発させ、残留物をキシレンで再結晶
して淡黄色微結晶を得た(第11表)。
【表】
【表】
実施例 31
1・2−ジヒドロ−1−オキソ−5−メチル−
9−メトキシ−ピリド〔4・3−b〕カルバゾー
ル9a(5g、18ミリモル)とピリジン・塩酸塩
(50g)とからなる混合物を220〜225℃に30分間
加熱し、次いで氷水中に注いだ。生成した沈殿を
別、水洗し、活性炭の存在下にエタノールで再
結晶して灰褐色の微結晶2.6g(55%)を得た。
350℃では融解しなかつた。 分析結果 C16H12N2O2に対する 計算値%:C72.71、H4.38、N10.60 実測値% 72.57、 4.34、 10.49 従つて、本発明は環と11位および1位の両者に
種々の置換基を有するエリプチシン族の化合物を
提供する。この新規な化合物は細胞培養に対し細
胞毒(cytotoxic)活性を示し、極めて重い白血
病に対し抗腫瘍活性を示す。 また、本発明の化合物はフレンド(Friend)
のビロ誘発(viro−induced)白血病〔J.Exp.
Med.(1957)、105、307〜318〕に対し保護作用
を示す。従つて本発明の化合物は抗ウイルス剤お
よび抗腫瘍剤である。 薬理試験 次の試験に使用した本発明の化合物は、特記し
ない限り、該化合物を可溶化するのに十分な分量
の酸の存在下に作つた水溶液の形態で使用した。 試験1:本発明の化合物の白血病L1210に対する
抗腫瘍活性の研究。 A 生存時間の測定 次の薬理試験は本発明の化合物の生体内白血
病L1210に対する作用に関するものである。 この接種された実験的白血病は実際に臨床に
おいて人間に使用する活性化合物の選定を可能
にするためのものとして知られている。〔Nat.
Acad.Sci.1972、69、1042−1047、および
Cancer Chemother、Part3;Vol.2、P3〕 抗腫瘍活性は接種した実験的白血病L1210に
対する治効作用により測定した。この白血病を
マウス6〜10匹/実験バツチの割合でB6D2Fl
(C57Bl/2×DBA/2)Flマウスにおいて維
持した。細胞接種後1日〜数日たつてから供試
化合物を腹腔内に注入した(注入は1回の
み)。この試験結果を第12表に示した。死亡期
間を測定した。死亡期間に関する表の第1の数
値は最初のマウスの死亡日数を示し、第2の数
値は最後のマウスの死亡日数を示す。平均生存
時間(MST)も測定した。特性値は寿命増大
の百分率(ILS%)である。この値(Cancer.
Res.、1971、31、1883〜1887)は次式: ILS%=St−Sc/Sc×100 上式において、 St=処置した動物の生存期間 Sc=対照動物の生存期間 第12表の結果から本発明の化合物が抗腫瘍活
性を有することが分る。 次に報告する試験では、基準化合物として、
人間の場合に急性骨髄白血病の処置に臨床薬と
して使用される9−メトキシエリプチシンを選
定した。この化合物は毒量に極めて近い投与量
において26%の寿命増大(ILS)を示したが、
化合物27のような本発明の化合物は同一条件下
に134%のILS値を示した。
9−メトキシ−ピリド〔4・3−b〕カルバゾー
ル9a(5g、18ミリモル)とピリジン・塩酸塩
(50g)とからなる混合物を220〜225℃に30分間
加熱し、次いで氷水中に注いだ。生成した沈殿を
別、水洗し、活性炭の存在下にエタノールで再
結晶して灰褐色の微結晶2.6g(55%)を得た。
350℃では融解しなかつた。 分析結果 C16H12N2O2に対する 計算値%:C72.71、H4.38、N10.60 実測値% 72.57、 4.34、 10.49 従つて、本発明は環と11位および1位の両者に
種々の置換基を有するエリプチシン族の化合物を
提供する。この新規な化合物は細胞培養に対し細
胞毒(cytotoxic)活性を示し、極めて重い白血
病に対し抗腫瘍活性を示す。 また、本発明の化合物はフレンド(Friend)
のビロ誘発(viro−induced)白血病〔J.Exp.
Med.(1957)、105、307〜318〕に対し保護作用
を示す。従つて本発明の化合物は抗ウイルス剤お
よび抗腫瘍剤である。 薬理試験 次の試験に使用した本発明の化合物は、特記し
ない限り、該化合物を可溶化するのに十分な分量
の酸の存在下に作つた水溶液の形態で使用した。 試験1:本発明の化合物の白血病L1210に対する
抗腫瘍活性の研究。 A 生存時間の測定 次の薬理試験は本発明の化合物の生体内白血
病L1210に対する作用に関するものである。 この接種された実験的白血病は実際に臨床に
おいて人間に使用する活性化合物の選定を可能
にするためのものとして知られている。〔Nat.
Acad.Sci.1972、69、1042−1047、および
Cancer Chemother、Part3;Vol.2、P3〕 抗腫瘍活性は接種した実験的白血病L1210に
対する治効作用により測定した。この白血病を
マウス6〜10匹/実験バツチの割合でB6D2Fl
(C57Bl/2×DBA/2)Flマウスにおいて維
持した。細胞接種後1日〜数日たつてから供試
化合物を腹腔内に注入した(注入は1回の
み)。この試験結果を第12表に示した。死亡期
間を測定した。死亡期間に関する表の第1の数
値は最初のマウスの死亡日数を示し、第2の数
値は最後のマウスの死亡日数を示す。平均生存
時間(MST)も測定した。特性値は寿命増大
の百分率(ILS%)である。この値(Cancer.
Res.、1971、31、1883〜1887)は次式: ILS%=St−Sc/Sc×100 上式において、 St=処置した動物の生存期間 Sc=対照動物の生存期間 第12表の結果から本発明の化合物が抗腫瘍活
性を有することが分る。 次に報告する試験では、基準化合物として、
人間の場合に急性骨髄白血病の処置に臨床薬と
して使用される9−メトキシエリプチシンを選
定した。この化合物は毒量に極めて近い投与量
において26%の寿命増大(ILS)を示したが、
化合物27のような本発明の化合物は同一条件下
に134%のILS値を示した。
【表】
【表】
B 接種後の日数の使用
上述の方法により、D0日に105個の細胞を注
入し、本発明の化合物27を使用し、化合物27の
接種後の日数を群毎に変えることにより、6匹
のマウスからなる実験群について、実験を行つ
た。化合物27を15mg/マウスKgの投与量で接種
した。上述の試験におけるように、死亡期間を
測定し、平均生存時間(MST)を測定し、寿
命増大の百分率(ILS%)を計算した。この試
験結果を第13表に示す。
入し、本発明の化合物27を使用し、化合物27の
接種後の日数を群毎に変えることにより、6匹
のマウスからなる実験群について、実験を行つ
た。化合物27を15mg/マウスKgの投与量で接種
した。上述の試験におけるように、死亡期間を
測定し、平均生存時間(MST)を測定し、寿
命増大の百分率(ILS%)を計算した。この試
験結果を第13表に示す。
【表】
上述の結果から、化合物27は細胞接種後1日
において比較的活性が大きい(6匹の処置マウ
スのうち生存マウス2匹)ことが分る。このこ
とは、化合物27が細胞に関して比較的活性が大
きいことを意味する。D+2日において、化合
物27はなお強い活性(ILS%=88.7)を示した
が、細胞数は相当増加した。これはD+3日お
よびD+4日における化合物27の見掛けの活性
低下を説明するもので、かかる見掛けの活性低
下は動物の腹膜における腫瘍細胞数の増大によ
る。 C 投与量/作用の関係 上述の方法により6匹のマウスからなる実験
群について研究を行つた。D0日に105個の細胞
を注入した。注入はD+1日に化合物27を使用
して5、10、15および20mg/Kgの投与量で行つ
た。死亡期間を測定し、平均生存時間
(AST)を測定し、寿命増大の百分率(ILS
%)を上式により算出した。この結果を第14表
に示す。
において比較的活性が大きい(6匹の処置マウ
スのうち生存マウス2匹)ことが分る。このこ
とは、化合物27が細胞に関して比較的活性が大
きいことを意味する。D+2日において、化合
物27はなお強い活性(ILS%=88.7)を示した
が、細胞数は相当増加した。これはD+3日お
よびD+4日における化合物27の見掛けの活性
低下を説明するもので、かかる見掛けの活性低
下は動物の腹膜における腫瘍細胞数の増大によ
る。 C 投与量/作用の関係 上述の方法により6匹のマウスからなる実験
群について研究を行つた。D0日に105個の細胞
を注入した。注入はD+1日に化合物27を使用
して5、10、15および20mg/Kgの投与量で行つ
た。死亡期間を測定し、平均生存時間
(AST)を測定し、寿命増大の百分率(ILS
%)を上式により算出した。この結果を第14表
に示す。
【表】
第14表の結果から、化合物27の活性が投与量
に比例することが分る。投与量20mg/Kgの場合
のILSの計算値は投与量15mg/Kgの場合の値よ
り小さく見える。この理由は最後に治癒したマ
ウスが計算に入つていないからである。 試験2:マウスにおけるフレンドのビロ誘発白血
病〔J.Exp.Med.(1957)105、P307〜318〕の
細胞に対する本発明の化合物の細胞毒性の試験
管内研究。 シー・フレンド(C.Friend)のウイルスによ
るマウスの白血病から誘導された抗腫瘍系統(ラ
イン)について抗腫瘍活性を測定した。 腫瘍細胞を20%の牛の胎児の血清のほかペニシ
リンおよびストレプトマイシンを補つた
RPMI1640培地〔GIBCO−Bio−Cult−Ltdのカタ
ログ〕中に懸濁させた状態で成長させた。培養の
倍増時間は約11時間であつた。成長率は1に等し
いか、1に極めて近かつた(全細胞が増殖し
た)。 培養に際しては時間t=0において培地4mlを
入れたフアルコン皿内で細胞2×105個/mlの濃
度で接種した。24時間後に、細胞が指数的成長段
階に入つた際に、供試化合物(酢酸性水溶液の状
態)を添加した。供試化合物添加24時間後に、細
胞の数を計算し、生存細胞の百分率を、トリパン
青を使用した除外(exclusion)試験により測定
した。 2種の投与量を次のように定義した: (1) 100%致死量(LD100) (2) 50%致死量(LD50) この結果を第15表に示す。
に比例することが分る。投与量20mg/Kgの場合
のILSの計算値は投与量15mg/Kgの場合の値よ
り小さく見える。この理由は最後に治癒したマ
ウスが計算に入つていないからである。 試験2:マウスにおけるフレンドのビロ誘発白血
病〔J.Exp.Med.(1957)105、P307〜318〕の
細胞に対する本発明の化合物の細胞毒性の試験
管内研究。 シー・フレンド(C.Friend)のウイルスによ
るマウスの白血病から誘導された抗腫瘍系統(ラ
イン)について抗腫瘍活性を測定した。 腫瘍細胞を20%の牛の胎児の血清のほかペニシ
リンおよびストレプトマイシンを補つた
RPMI1640培地〔GIBCO−Bio−Cult−Ltdのカタ
ログ〕中に懸濁させた状態で成長させた。培養の
倍増時間は約11時間であつた。成長率は1に等し
いか、1に極めて近かつた(全細胞が増殖し
た)。 培養に際しては時間t=0において培地4mlを
入れたフアルコン皿内で細胞2×105個/mlの濃
度で接種した。24時間後に、細胞が指数的成長段
階に入つた際に、供試化合物(酢酸性水溶液の状
態)を添加した。供試化合物添加24時間後に、細
胞の数を計算し、生存細胞の百分率を、トリパン
青を使用した除外(exclusion)試験により測定
した。 2種の投与量を次のように定義した: (1) 100%致死量(LD100) (2) 50%致死量(LD50) この結果を第15表に示す。
【表】
【表】
第15表の結果から、大部分の化合物が3×10-6
〜3×10-7Mの濃度において細胞毒性であること
が分る。 3種の化合物(化合物11、25および29)は、標
準物質として使用した既知誘導体、特に2−メチ
ル−9−ヒドロキシ−エリプチシニウム・酢酸塩
(HUM)より活性が大きかつた。他の化合物は実
際にHUMと同程度の活性であつた。 試験3:チヨウセンネズミ(hamster)の細胞お
よび白血病L1210細胞に関する細胞毒性の「試
験管内」研究。 特に、チヨウセンネズミの細胞のライン
BHK21およびこのラインから誘導した分枝系
(クロン)を使用し、これらをチヨウセンネズミ
の肉腫のウイルス(クロンHS5)により転化させ
た。 トリプシンにより分離した後に、直径35mmのプ
ラスチツクペトリ皿内で「バクトトリプトフオス
フエート・ブロス・デイフコ
(Bactotryptophosphate Broth Difco)」および
10%の子牛の血清を加えた「イーグル
(Eagle)」培地(Virology、14、1961、359)中で
細胞を培養した。 5時間後に、細胞をプラスチツク支持体に付
け、水または水に難溶性の場合にはDMSO(ジメ
チルスルフオキシド)に溶解した供試化合物の溶
液を添加した。後者の場合には培地中の最終
DMSO濃度が同一である対照についても試験を行
つた。 細胞の状態を24、48および72時間後に調べた。
L1210細胞の場合には、アガロースでゲル化した
培地中で、L1210細胞を懸濁状態で成長させて、
試験を行つた。 この結果を第16表に示した。 第16表の結果から、化合物21を除く全化合物が
0.4〜5μMの濃度において明らかに細胞毒性を
示すこと、また大部分の活性化合物、すなわち化
合物24〜27が標準物質ジピリド−インドール
(BD40)とほぼ同程度の活性であることが分る。 正常細胞および変化した細胞の2種の細胞に対
する抑制作用は同様であつた。 ただし、化合物21は本発明の化合物を示す一般
式に属していない。 試験4:ビロ誘発白血病:フレンドの白血病。 次の試験はフレンドの白血病のウイルスを接種
したマウスの処置に関するものである。 この実験では、生後2〜3ケ月で、体重約20g
のDBA2、雄マウスを使用した。 実験室で数年間保持したフレンドのウイルスの
貧血誘発性菌株(VFA)を使用した。ウイルス
ストツクは、白血病の脾を0.5MPBS−サツカロ
ース溶液中で粉砕したものを遠心分離することに
より得た、細胞を含有しない、上澄液により構成
した。このウイルスストツクの評価はジヤスミン
等の方法(J.Nat.Cancer.Inst.1974、53、469〜
474)により生体内で行つた。測定結果をSD50
(脾の重量を50%増大する投与量)で表わした。 A 脾腫の測定 1 試験方法 フレンドのウイルスをマウスに腹腔内注入
した。この動物は特徴ある脾腫を示した。普
通に使用される分量のウイルスを接種した後
約3週間で死亡が認められた。動物は感染後
+15日で犠牲にして、脾腫を調べた。脾を取
出し、次いで個々の重量を測定した。脾の重
量が250mgより重いマウスは白血病であると
考えた。 2 結果 この結果を第17表に示す。第17表から、本
発明の化合物27がフレンドの白血病に対し保
護作用を示すことが分る。
〜3×10-7Mの濃度において細胞毒性であること
が分る。 3種の化合物(化合物11、25および29)は、標
準物質として使用した既知誘導体、特に2−メチ
ル−9−ヒドロキシ−エリプチシニウム・酢酸塩
(HUM)より活性が大きかつた。他の化合物は実
際にHUMと同程度の活性であつた。 試験3:チヨウセンネズミ(hamster)の細胞お
よび白血病L1210細胞に関する細胞毒性の「試
験管内」研究。 特に、チヨウセンネズミの細胞のライン
BHK21およびこのラインから誘導した分枝系
(クロン)を使用し、これらをチヨウセンネズミ
の肉腫のウイルス(クロンHS5)により転化させ
た。 トリプシンにより分離した後に、直径35mmのプ
ラスチツクペトリ皿内で「バクトトリプトフオス
フエート・ブロス・デイフコ
(Bactotryptophosphate Broth Difco)」および
10%の子牛の血清を加えた「イーグル
(Eagle)」培地(Virology、14、1961、359)中で
細胞を培養した。 5時間後に、細胞をプラスチツク支持体に付
け、水または水に難溶性の場合にはDMSO(ジメ
チルスルフオキシド)に溶解した供試化合物の溶
液を添加した。後者の場合には培地中の最終
DMSO濃度が同一である対照についても試験を行
つた。 細胞の状態を24、48および72時間後に調べた。
L1210細胞の場合には、アガロースでゲル化した
培地中で、L1210細胞を懸濁状態で成長させて、
試験を行つた。 この結果を第16表に示した。 第16表の結果から、化合物21を除く全化合物が
0.4〜5μMの濃度において明らかに細胞毒性を
示すこと、また大部分の活性化合物、すなわち化
合物24〜27が標準物質ジピリド−インドール
(BD40)とほぼ同程度の活性であることが分る。 正常細胞および変化した細胞の2種の細胞に対
する抑制作用は同様であつた。 ただし、化合物21は本発明の化合物を示す一般
式に属していない。 試験4:ビロ誘発白血病:フレンドの白血病。 次の試験はフレンドの白血病のウイルスを接種
したマウスの処置に関するものである。 この実験では、生後2〜3ケ月で、体重約20g
のDBA2、雄マウスを使用した。 実験室で数年間保持したフレンドのウイルスの
貧血誘発性菌株(VFA)を使用した。ウイルス
ストツクは、白血病の脾を0.5MPBS−サツカロ
ース溶液中で粉砕したものを遠心分離することに
より得た、細胞を含有しない、上澄液により構成
した。このウイルスストツクの評価はジヤスミン
等の方法(J.Nat.Cancer.Inst.1974、53、469〜
474)により生体内で行つた。測定結果をSD50
(脾の重量を50%増大する投与量)で表わした。 A 脾腫の測定 1 試験方法 フレンドのウイルスをマウスに腹腔内注入
した。この動物は特徴ある脾腫を示した。普
通に使用される分量のウイルスを接種した後
約3週間で死亡が認められた。動物は感染後
+15日で犠牲にして、脾腫を調べた。脾を取
出し、次いで個々の重量を測定した。脾の重
量が250mgより重いマウスは白血病であると
考えた。 2 結果 この結果を第17表に示す。第17表から、本
発明の化合物27がフレンドの白血病に対し保
護作用を示すことが分る。
【表】
【表】
B 生存時間の測定
他の1連の試験では、フレンドのウイルス
(VFA)を希釈程度1/800で腹腔内に注入した
マウスの死亡率および死亡期間を測定し、平均
生存時間を測定し、本発明の化合物27をD+1
日に15mg/Kgの分量を接種した場合について寿
命の増大を算出した。 この結果を第18表に示す。
(VFA)を希釈程度1/800で腹腔内に注入した
マウスの死亡率および死亡期間を測定し、平均
生存時間を測定し、本発明の化合物27をD+1
日に15mg/Kgの分量を接種した場合について寿
命の増大を算出した。 この結果を第18表に示す。
【表】
C 投与量/作用の関係
10匹のマウスからなる実験群を使用し、これ
にD0日にVFAウイルス(希釈程度1/800、白血
病%=100%)を注入した。次いで本発明の化
合物27を実験群に応じて種々の投与量でD+1
日に注入し、死亡期間、平均生存時間および寿
命増大の百分率を測定した。 この結果を第19表に示す。この結果から、化
合物27の活性が接種量に比例していることが分
る。
にD0日にVFAウイルス(希釈程度1/800、白血
病%=100%)を注入した。次いで本発明の化
合物27を実験群に応じて種々の投与量でD+1
日に注入し、死亡期間、平均生存時間および寿
命増大の百分率を測定した。 この結果を第19表に示す。この結果から、化
合物27の活性が接種量に比例していることが分
る。
【表】
【表】
入れなかつた。
本発明の新規な化合物は常法により人間および
哺乳動物に投与することができる。適当な投与方
法は静脈内注射または筋肉内注射である。静脈内
注射が好ましい。 従つて、本発明はまた本発明の化合物の少くと
も1種を活性成分として含有し、これに薬剤とし
て許容できる賦形剤を組合せた投与に適した白血
病および腫瘍の治療剤に関するものである。例え
ば、本発明の化合物に適当な治療剤は、本発明の
誘導体の薬剤として許容できる塩から作つた注射
可能な溶液、または本発明の誘導体と7に近いPH
を有する溶液を得るのに適当な分量の酸とから即
席に作つた注射可能な溶液である。かかる溶液は
薬剤の処方に普通に使用される添加剤、例えば、
緩衝剤を含有することができる。 薬理試験の過程では、直ちに現われる顕著な副
作用は認められなかつた。薬剤の毒性の特性値で
あるLD50の値を、多数の本発明の化合物の代表
的なものについて測定した。 薬量学に関しては、明らかに使用する特定の化
合物および処置しようとする疾病によつて決ま
る。人間では約100mgまたはそれ以上の活性化合
物の投与量が成人の場合に適当である。
本発明の新規な化合物は常法により人間および
哺乳動物に投与することができる。適当な投与方
法は静脈内注射または筋肉内注射である。静脈内
注射が好ましい。 従つて、本発明はまた本発明の化合物の少くと
も1種を活性成分として含有し、これに薬剤とし
て許容できる賦形剤を組合せた投与に適した白血
病および腫瘍の治療剤に関するものである。例え
ば、本発明の化合物に適当な治療剤は、本発明の
誘導体の薬剤として許容できる塩から作つた注射
可能な溶液、または本発明の誘導体と7に近いPH
を有する溶液を得るのに適当な分量の酸とから即
席に作つた注射可能な溶液である。かかる溶液は
薬剤の処方に普通に使用される添加剤、例えば、
緩衝剤を含有することができる。 薬理試験の過程では、直ちに現われる顕著な副
作用は認められなかつた。薬剤の毒性の特性値で
あるLD50の値を、多数の本発明の化合物の代表
的なものについて測定した。 薬量学に関しては、明らかに使用する特定の化
合物および処置しようとする疾病によつて決ま
る。人間では約100mgまたはそれ以上の活性化合
物の投与量が成人の場合に適当である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 次の一般式: 〔式中のR1はY−(CH2)o−NR4R5基(ただし、Y
は単結合または【式】基を示し、R4および R5は同一または異なる基で、水素原子またはア
ルキル基を示し、nは1〜10の数を示す)または R2は水素原子、低級アルキル基、またはアル
キル置換基が低級アルキル基であるアルアルキル
基、R3は水素原子または−CH3基を示す〕で表さ
れることを特徴とする1位をポリアミン鎖で置換
したピリド〔4・3−b〕カルバゾゾール(エリ
プチシン)誘導体およびその薬剤として許容でき
る塩。 2 R4およびR5が同一または異なる低級アルキ
ル基を示す特許請求の範囲第1項記載の誘導体。 3 nが2〜7の数を示す特許請求の範囲第1項
記載の誘導体。 4 R2がCH3基、R3が水素原子、R1が次の基: R1=(CH2)2−NH2 R1=(CH2)3−NH2 R1=(CH2)4−NH2 R1=(CH2)5−NH2 R1=(CH2)6−NH2 R1=(CH2)2−N(CH3)2 R1=(CH2)3−N(CH3)2 R1=(CH2)3−N(C2H5)2 のうちの1種の基を示す特許請求の範囲第1項記
載の誘導体。 5 R2がCH2−C6H5基、R3が水素原子、R1が次
の基: (CH2)2−N(CH3)2 (CH2)3−NH2 (CH2)3−N(C2H5)2 のうちの1種の基を示す特許請求の範囲第1項記
載の誘導体。 6 R2およびR3が共に−CH3基、R1が次の基: (CH2)3−NH2 (CH2)3−N(CH3)2 (CH2)3−N(C2H5)2 のうちの1種の基を示す特許請求の範囲第1項記
載の誘導体。 7 R2がCH2−C6H5基、R3が−CH3基、R1が−
(CH2)3−N(C2H5)2基を示す特許請求の範囲第
1項記載の誘導体。 8 R2およびR3が共に水素原子、R1が(CH2)3−
N(C2H5)2基を示す特許請求の範囲第1項記載
の誘導体。 9 R2が水素原子、R3が−CH3基、R1が(CH2)3
−N(C2H5)2基を示す特許請求の範囲第1項記
載の誘導体。 10 次の一般式 〔式中のR1はY−(CH2)o−NR4R5基(ただし、Y
は単結合または【式】基を示し、R4および R5は同一または異なる基で、水素原子またはア
ルキル基を示し、nは1〜10の数を示す)または R2は水素原子、低級アルキル基、またはアル
キル置換基が低級アルキル基であるアルアルキル
基、R3は水素原子または−CH3基を示す〕で表さ
れる1位をポリアミン鎖で置換したピリド〔4・
3−b〕カルバゾゾール(エリプチシン)誘導体
を製造するに当り、 (1) 次式: (式中のR2は上述のものと同一のものを示す)
で表されるフエニルジアゾニウムクロリド(4
位が置換されているもの)と1位にアミン置換
基を有するシクロヘキセンとを反応させ、 (2) 第1工程で得た次式: (式中のR2およびR3は上述のものと同一のもの
を示す)で表されるアリールヒドラゾンを強酸
媒質中で加熱下のインドール化により転化し、 (3) 第2工程で得た次式: (式中のR2およびR3は上述のものと同一のもの
を示す)で表される1−オキソ−1・2・3・
4−テトラヒドロ−カルバゾールを強塩基の存
在下にギ酸エチルによりアシル化し、 (4) 生成した次式: (式中のR2およびR3は上述のものと同一のもの
を示す)で表される1−オキソ−2−ヒドロキ
シメチレン−1・2・3・4−テトラヒドロ−
カルバゾールをハロゲン化アルキルによりエス
テル化し、 (5) 第4工程で得た次式: (式中のR2およびR3は上述のものと同一のもの
を示す)で表される1−オキソ−2−アルコキ
シメチレン−3・4−ジヒドロ−カルバゾー
ル、特に1−オキソ−2−イソプロポキシメチ
レン−3・4−ジヒドロ−カルバゾールを、4
モル当量のメチルリチウムで処理し、次いで酸
加水分解およびアルカリ性加水分解を順次行
い、 (6) 第5工程で得た次式: (式中のR2およびR3は上述のものと同一のもの
を示す)で表される1−メチル−2−ホルミル
−3・4−ジヒドロ−カルバゾールをパラジウ
ム木炭または二酸化マンガンで処理して出発化
合物の芳香族化を達成し、 (7) 第6工程で得た次式: (式中のR2およびR3は上述のものと同一のもの
を示す)で表されるアルデヒドをマロン酸で処
理し、 (8) 第7工程で得た次式: (式中のR2およびR3は上述のものと同一のもの
を示す)で表されるアクリル酸をクロルギ酸エ
チルで処理し、次いでアジ化ナトリウムで処理
し、 (9) 第8工程で得た次式: (式中のR2およびR3は上述のものと同一のもの
を示す)で表されるアジ化物を加熱下にジフエ
ニルエーテルで処理し、 (10) 第9工程で得た次式: (式中のR2およびR3は上述のものと同一のもの
を示す)で表される1・2−ジヒドロ−1−オ
キソ−5−メチル−5−メチル−ピリド〔4・
3−b〕カルバゾールを加熱下にオキシ塩化リ
ンで処理し、 (11) 第10工程で得た次式: (式中のR2およびR3は上述のものと同一のもの
を示す)で表される1−クロル−5−メチル−
9−アルコキシ−ピリド〔4・3−b〕カルバ
ゾールを次式: NH2−R1 (式中のR1は上述のものと同一のものを示す)
で表されるアミンで処理する ことを特徴とするピリド〔4・3−b〕カルバゾ
ール(エリブチシン)誘導体の製造方法。 11 1位に置換基を有する上記シクロヘキセン
が次式: (式中のR3は上述ものと同一のものを示す)で表
される1−N−モルホリノ−シクロヘキセンであ
る特許請求の範囲第10項記載の製造方法。 12 第4工程で使用するハロゲン化アルキルが
沃素化イソプロピルである特許請求の範囲第10
項記載の製造方法。 13 次の一般式: 〔式中のR1はY−(CH2)o−NR4R5基(ただし、Y
は単結合または【式】基を示し、R4および R5は同一または異なる基で、水素原子またはア
ルキル基を示し、nは1〜10の数を示す)または R2は水素原子、低級アルキル基、またはアル
キル置換基が低級アルキル基であるアルアルキル
基、R3は水素原子または−CH3基を示す〕で表さ
れる1位をポリアミン鎖で置換したピリド〔4・
3−b〕カルバゾゾール(エリプチシン)誘導体
の少くとも一種を活性成分として、これに薬剤と
して許容できる投与に適した賦形剤を組合せた白
血病および腫瘍の治療剤。 14 筋肉内投与または静脈内投与できるように
した特許請求の範囲第13項記載の治療剤。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7827137A FR2436786A1 (fr) | 1978-09-21 | 1978-09-21 | Nouveaux derives des pyrido (4,3-b) carbazoles (ellipticines), substitues en position 1 par une chaine polyaminee, leur obtention et leur application a titre de medicaments |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5545679A JPS5545679A (en) | 1980-03-31 |
JPS6234037B2 true JPS6234037B2 (ja) | 1987-07-24 |
Family
ID=9212892
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP12090279A Granted JPS5545679A (en) | 1978-09-21 | 1979-09-21 | Pyrido*4*33b*carbazole*eripticine* derivative* its manufacture and remedy for leukemia and tumor as active ingredient thereof |
JP62045413A Granted JPS6345254A (ja) | 1978-09-21 | 1987-03-02 | アルデヒト官能基を有するカルバゾ−ルおよびその製造方法 |
JP62045414A Granted JPS62281877A (ja) | 1978-09-21 | 1987-03-02 | 1−クロル−5−メチル−9−アルコキシ−ピリド〔4,3−b〕カルバゾ−ルおよびその製造方法 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62045413A Granted JPS6345254A (ja) | 1978-09-21 | 1987-03-02 | アルデヒト官能基を有するカルバゾ−ルおよびその製造方法 |
JP62045414A Granted JPS62281877A (ja) | 1978-09-21 | 1987-03-02 | 1−クロル−5−メチル−9−アルコキシ−ピリド〔4,3−b〕カルバゾ−ルおよびその製造方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4434290A (ja) |
EP (1) | EP0010029B1 (ja) |
JP (3) | JPS5545679A (ja) |
CA (1) | CA1138459A (ja) |
DE (1) | DE2964062D1 (ja) |
ES (1) | ES484317A1 (ja) |
FR (1) | FR2436786A1 (ja) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK158666C (da) * | 1982-11-04 | 1990-11-19 | Glaxo Group Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,14-dihydrobenz-oe5,6aa-isoindolooe2,1-baa-isoquinolin-8,13-dion |
DE3576066D1 (de) * | 1984-05-03 | 1990-03-29 | Glaxo Group Ltd | Isochinolinderivate. |
NO872963L (no) * | 1986-07-29 | 1988-02-01 | Glaxo Group Ltd | Isokinolinderivater. |
DK616087A (da) * | 1986-11-27 | 1988-05-28 | Glaxo Group Ltd | Isoquinolinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende dem |
FR2623191B1 (fr) * | 1987-11-16 | 1990-04-06 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de chloro-1 alkyl-5 isoquinoleines condensees avec des groupes aromatiques, les nouveaux produits obtenus, et leur application comme medicaments |
GB8800312D0 (en) * | 1988-01-07 | 1988-02-10 | Glaxo Group Ltd | Process |
FR2627493B1 (fr) * | 1988-02-23 | 1991-10-31 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives d'isoquinoleine |
US5244904A (en) * | 1990-06-05 | 1993-09-14 | Toray Industries, Inc. | Indole derivatives |
FR2757858B1 (fr) * | 1996-12-30 | 1999-01-29 | Adir | Nouveaux derives d'ellipticine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2859474B1 (fr) * | 2003-09-04 | 2006-01-13 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation de composes derives d'indole pour la preparation d'un medicament utile pour le traitement de maladies genetiques resultant de l'alteration des processus d'epissage |
FR2926297B1 (fr) * | 2008-01-10 | 2013-03-08 | Centre Nat Rech Scient | Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage. |
FR2942476B1 (fr) * | 2009-02-20 | 2013-03-15 | Commissariat Energie Atomique | Composes de type pyridocarbazole et leurs applications |
HUE061262T2 (hu) | 2009-06-12 | 2023-05-28 | Abivax | Splicing mechanizmust gátló új kémiai molekulák splicing hibákból betegségek kezelésére |
US10253020B2 (en) | 2009-06-12 | 2019-04-09 | Abivax | Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging |
EP2266972A1 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-29 | Splicos | New chemical molecules that inhibit the splicing mechanism for treating diseases resulting from splicing anomalies |
EP2465502A1 (en) | 2010-12-15 | 2012-06-20 | Société Splicos | Compounds useful for treating AIDS |
EP2505198A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-03 | Société Splicos | Compounds for use as therapeutic agents affecting p53 expression and/or activity |
EP2757161A1 (en) | 2013-01-17 | 2014-07-23 | Splicos | miRNA-124 as a biomarker of viral infection |
CN105530938B (zh) | 2013-07-05 | 2019-10-22 | Abivax公司 | 用于治疗由逆转录病毒引起的疾病的化合物 |
EP2975034A1 (en) | 2014-07-17 | 2016-01-20 | Abivax | A quinoline derivative for the treatment of inflammatory diseases and AIDS |
EP2974729A1 (en) | 2014-07-17 | 2016-01-20 | Abivax | Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases |
EP3059236A1 (en) | 2015-02-23 | 2016-08-24 | Abivax | A new quinoline derivative for use in the treatment and prevention of viral infections |
CN109748917B (zh) * | 2017-11-01 | 2021-07-02 | 中国医学科学院药物研究所 | 玫瑰树碱衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
EP3669873A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-24 | Abivax | Quinoline derivatives for use ine the traeatment of inflammation diseases |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2477049A (en) | 1949-07-26 | Pyridoacridines | ||
US3514462A (en) * | 1966-10-21 | 1970-05-26 | Upjohn Co | 1 and 2 ethoxy 3,4,5,10 - tetrahydroazepino(3,4-b) and (2,3-b)indoles and corresponding amino derivatives thereof |
FR1556174A (ja) * | 1968-03-15 | 1969-01-31 | ||
US3933827A (en) | 1974-10-29 | 1976-01-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | 9-Acyloxy-5,11-dimethyl-6H-pyrido[4,3-B]carbazoles |
-
1978
- 1978-09-21 FR FR7827137A patent/FR2436786A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-09-19 DE DE7979400666T patent/DE2964062D1/de not_active Expired
- 1979-09-19 EP EP79400666A patent/EP0010029B1/fr not_active Expired
- 1979-09-20 CA CA000336000A patent/CA1138459A/en not_active Expired
- 1979-09-20 ES ES484317A patent/ES484317A1/es not_active Expired
- 1979-09-21 JP JP12090279A patent/JPS5545679A/ja active Granted
-
1981
- 1981-05-01 US US06/259,553 patent/US4434290A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-03-02 JP JP62045413A patent/JPS6345254A/ja active Granted
- 1987-03-02 JP JP62045414A patent/JPS62281877A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS62281877A (ja) | 1987-12-07 |
JPS5545679A (en) | 1980-03-31 |
EP0010029A3 (en) | 1980-07-23 |
ES484317A1 (es) | 1980-05-16 |
US4434290A (en) | 1984-02-28 |
DE2964062D1 (en) | 1982-12-23 |
JPS6345254A (ja) | 1988-02-26 |
EP0010029A2 (fr) | 1980-04-16 |
JPH0236595B2 (ja) | 1990-08-17 |
JPH0255422B2 (ja) | 1990-11-27 |
FR2436786B1 (ja) | 1981-04-30 |
CA1138459A (en) | 1982-12-28 |
EP0010029B1 (fr) | 1982-11-17 |
FR2436786A1 (fr) | 1980-04-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS6234037B2 (ja) | ||
CA2180730C (en) | Substituted 3-arylidene-7-azaoxindole compounds and process for their preparation | |
JPS58146583A (ja) | ピラゾロオキサジン類、ピラゾロチアジン類及びピラゾロキノリン類 | |
FR2607813A1 (fr) | Alkylamino-8 imidazo (1,2-a) pyrazines et derives, leur preparation et leur application en therapeutique | |
JPS58109474A (ja) | 新規イミダゾ−ル誘導体、その製法及び該化合物を含有する人の炎症性又はアレルギ−性疾患の治療用薬剤並びに偏頭及び月経困難症の治療用薬剤 | |
EP0691339A1 (fr) | Dérivés amines de 1,3-dihydro-2H-pyrrolo(2,3-b)pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b)pyridin-2(3H)-ones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
CH633796A5 (fr) | Dipyridoindoles therapeutiquement actifs. | |
EP1558612B1 (fr) | Derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
CS199280B2 (en) | Method of producing novel esters of thiazolinyl-or thiazinyl-benzimidazole | |
EP0222693A2 (de) | Neue 3-Oxadiazol- und 3-Carbonsäure-beta-Carbolinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
HU210569B (en) | Process for the production of novel acetylcholinesterase inhibitors and pharmaceutical compositions containing the same | |
GB1568398A (en) | Triazolo pyridazine derivatives | |
FR2845996A1 (fr) | Nouveaux derives de[3,4-a:3,4-c]carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
WO1995018817A1 (fr) | Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant | |
EP0754693A2 (fr) | Nouveaux dérivés d'acide aminophénylphosphonique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
CA2463923A1 (fr) | Nouveaux derives d'hydroxyalkyle indolocarbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
JPH02169571A (ja) | 置換アリルアミン誘導体 | |
US3758546A (en) | Methoxy amine derivatives and process for preparing them | |
HU187471B (en) | Process for preparing n-acyl-triptamine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
EP0032856A1 (fr) | Nouveaux dérivés de dihydro-2,3-imidazo(1,2-b)pyridazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
JPS625160B2 (ja) | ||
Smirnov et al. | Reactions of N"-acyl-and N"-tosyl-substituted hydrazides of 2-aminobenzoic acid with carbonyl compounds | |
US4277603A (en) | Preparation of 5-deazariboflavins | |
RU2800863C1 (ru) | 1,3-Диоксо-N,N'-дифенилизоиндолин-2-карбоксимидамид, способ его получения и анальгезирующее средство | |
KR820000096B1 (ko) | 피리도[2.1-b]퀴나졸린 유도체의 제조방법 |