PT90832B

PT90832B - Processo para a preparacao do acido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(piperazinil)-quinolino-3-carboxilico (ciprofloxazina)

Info

Publication number: PT90832B
Application number: PT90832A
Authority: PT
Inventors: Isidro Lopez Molina; Antonio Domingo Coto; Alberto Palomo Coll
Original assignee: Union Quimico Farma
Priority date: 1988-06-13
Filing date: 1989-06-12
Publication date: 1994-12-30
Also published as: KR910000701A; CA1340561C; ES2006977A6; GR1000405B; GR890100344A; PT90832A; KR920001134B1

Description

Processo para a preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-quinolino-3-carboxílico (ciprofloxazina ) .

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de ciprofloxazina, de nome químico ácido 1-ciclopro pil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-quin olino-3-carboxílico, de fórmula

dos seus sais de adição com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e dos seus hidratos.

composto citado é um agente bactericida introduzido na terapêutica em alguns países, de tanto relativamente às bactérias gram-positivas -negativas .

recentemente alta eficácia como às gram2

Na patente de invenção espanhola n-, 516 921 descreve-se um processo para a preparação do composto de fórmula I, em que a partir do cloreto de 2,4-dic1 oro - 5-f1uorobeηζoí1o de fórmula

(II) se obtém o composto de fórmula I mediante uma sequência de reac ções de sete fases, consistindo a primeira delas na acilação do malonato de dietilo com o cloreto de ácido de fórmula II na presença de etóxido de magnésio, preparado in Situ a partir de etanol anidro e magnésio metálico. Descreve-se igu-a lmente o processo para a preparação do composto inicial de fórmula II, não disponível no comércio a partir da 2,4 - d ι c 1 o r o - 5 - m e t i 1 a n i lina mediante outro processo de síntese de cinco fases.

Com ρosteriorida de, na patente de invenção alemã n?.'

435 392 reivindica-se um processo para a preparação do ácido 2 , 4 - dic1 oro - 5-f1uorobeηζoico de fórmula

a partir do 2,4 - dic 1 orof1urobeηzeηo de fórmula (III) (IV) disponível no comércio, mediante uma sequência de duas fases, que consiste em submeter o composto de fórmula geral IV a uma acilação com cloreto de acetilo e posteriormente a uma degradação oxidativa da 2,4 - d i c 1 o r o - 5 - f 1 uo r o - a c e t o f e n on a resultante para se obter o ácido de fórmula III mencionado. A obtenção do cloreto do ácido de fórmula II consegue-se finalmente mediante acção do cloreto de tionilo em uma sequência de três etapas a partir de 2,4 - dic1 oro-f1uorobenzeno de fórmula IV, o que supõe uma via de síntese global de dez etapas para a preparação do composto de fórmula I a partir do composto de fórmula IV.

Pois bem, conseguiu-se estabelecer agora um novo processo para a preparação do composto de fórmula I que se pode representar de acordo com o seguinte esquema reaccional:

o \J

'^r

/ \

EtOOC-N NK (X)

EtOOC

= OH (XII)

II

O

E este ο processo de acordo com a presente invenção que é caracterizado pelo facto de compreender as seguintes etapas

a) reacção entre a 1 -(2,4-dic1oro-5-f1uorofeni1)-1 , 3-butanodiona de fórmula

O 0 II Π _Fx^ixh₂cch₅

(VI) e o ortoformato de trimetilo ou de trietilo na presença de um excesso de anidrido acético para se obter o éter de enol de fórmula geral

(VII) na qual representa um grupo metilo ou etilo

b) adição da cic1 oprορ11amina ao referido éter de enol, para se obter a enaminona de fórmula

c) ciclização da referida enamina mediante aquecimento no seio de um dissolvente orgânico de ponto de ebulição elevado e'' na presença de uma base, para se obter o composto de fórmula

(IX)

d) reacção do referido composto de fórmula IX com N-etoxi -carboni1piperazina de fórmula

EtOOC-N NH (X) \_/ para se obter o composto intermediário de fórmula

e) oxidação do referido composto intermédio em meio alcalino, para se obter o ácido correspondente de fórmula

f ) h i d r ó 1 ise alcalina e neutralização para se obter o composto de fórmula I.

composto inicial utilizado neste novo processo de acordo com a presente invenção, a 1 -(2,4-dic1oro-5-f1uorofeni1)-1 ,3-butanodiona de fórmula VI, não se encontra descrito na literatura cientifica e foi obtido mediante condensação entre a N-acetil — 2—pi rrolidona e a 2,4-dicloro-5>-fluoro-acetofenona, de fórmula

na presença de uma base tal como o hidreto de sódio, no seio de um dissolvente inerte, tal como éter etílico, de acordo com o processo descrito por H. Stetter e W. Steinbeck para a síntese da 1 - f e η i 1 - 1 , 3 - b u t a η o d i o n a /* ver Chem. Ber., 1 0 3, 1088-1094 (1970) 7.

Como alternativa, a butanodiona de fórmula VI, também se prepara mediante acilação do composto de fórmula V com um excesso de 2 moles de anidrido acético na presença de trifluoreto de boro ou dos seus complexos com acetato de etilo ou ácido acético, de acordo com o processo descrito na literatura C ver J. Am. Chem. Soc., 75, 5030, (1953)7⁷.

Em particular, comprovou-se que se na preparação do composto inicial de fórmula VI, a acilação da acetofenona de fórmula V se realizar a temperaturas moderadas com um excesso de duas a quatro moles de anidrido acético e na presença de um excesso de três a seis moles do complexo trifluoreto de boro/ácido acético a 40% em peso, se conseguem excelentes rendimentos da butanodiona dc fórmula VI. Devido à sua simplicidade experimental, rendimento e elevada pureza do composto obtido, é recomen9

dáuel a utilização deste método para a preparação do referido composto inicial de fórmula VI.

Pode-se igualmente preparar mediante uma condensação de

Claisen entre a acetofenona de fórmula V e um excesso de acetato de etilo na presença de uma base tal como o metóxido de sódio, o etóxido de sódio, o butoxido terc. de sódio ou de potássio, o amideto de sódio ou o hidreto de sódio a temperaturas compreendidas entre -10° e 60°C. Não obstante, este tipo de processos dá menores rendimentos do que o método citado no parágrafo anterior.

A 2,4-dic1 oro - 5-f1uoroacetofeη ona de fórmula V é um composto conhecido na literatura cientifica Γ ver Zh.. Obshch. Khim., 3 2 , 3131 ( 1 962 ), C.A 3 8 , 1 1 243 g J e obtém-se mediante acilação de Friede 1-Grafts do 2,4 - dic1 orof1uorobeηzeno, disponível no comércio.

processo de acordo com a presente invenção apresenta vantagens em relação aos métodos descritos nas patentes de invenção mencionadas anteriormente. Em primeiro lugar, consegue-se obter um substrato 1 , 3 - d i c a rb ο η ί 1 i c o , susceptível de se condensar com ortoformato de trimetilo ou de trietilo, em apenas duas etapas a partir do 2,4-dicloroflurobenzeno de fórmula IV, enquanto com os processos citados nas patentes de invenção anteriores, o objectivo análogo requer uma elaborada sequência de reacções de cinco fases. Em segundo lugar, o número de etapas ο

necessárias para a preparação da ciprof1oxazina de fórmula I a partir do composto de fórmula IV reduz-se a oito.

Do ponto de vista industrial, ambos os aspectos podem representar uma poupança energética e de mão de obra, assim como um melhor rendimento global da síntese. Por outro lado, evita-se a utilização do magnésio metálico o que se traduz por uma maior segurança e comodidade de fabricação, especia 1mente quando se trabalha com quantidades de maior importância.

Finalmente, todos os reagentes utilizados neste novo processo cuja protecção se pretende obter podem adquirir-se livremente no mercado, sem que seja necessário a preparação prévia de nenhum deles.

A primeira etapa do processo para a preparação do composto de fórmula I, consiste na condensação entre a 1-(2,4-dicloro- 5-f1uorofeni1 ) - 1 , 3-buta no diona , de fórmula VI e um excesso de ortoformato de trietilo na presença de mais de duas moles de anidrido acético por mole de composto inicial, a uma temperatura compreendida entre 120° e 150° C, durante um intervalo de tempo compreendido entre uma e três horas, de acordo com a metodologia geral utilizada na reacção entre ortoformatos de alquilo e compostos 1 , 3-dicarbο ηί1icos (ver Methoden Organische Chemische, 4-. Ed., Vol. VII, página 49). Após evaporação do material volátil sob vazio e do excesso de reagentes obtém-se o éter de enol de fórmula VII que, sem purificação ulterior,

1 se faz reagir com cic1opropi1amina (etapa b) a temperaturas compreendidas entre 0° e 50° C, no seio de um dissolvente inerte tal como etanol, metanol, isopropanol, cloreto de metileno, clorofórmio, benzeno, tolueno, etc., para se obter, com excelente rendimento, a enaminona de fórmula VIII.

Quando na etapa a) se utiliza o ortoformato de trimetilo, faz-se reagir com vantagem a butanodiona de fórmula VI com um excesso do referido ortoformato de trimetilo, na presença de um excesso de anidrido acético para se obter, neste caso, o correspondente éter de enol. A reacção realiza-se inicialmente à temperatura de refluxo da mistura durante um intervalo de tempo compreendido entre uma e três horas para, a seguir, se eliminar mediante destilação alguns dos sub-produtos mais voláteis, mantendo-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 110° e 150° C durante um intervalo de tempo compreendido entre trinta minutos e três horas. Evapora-se o resto dos compostos voláteis sob vazio para se obter o éter de enol, ao qual se adiciona a cic1opropi1 amina, nas condições já citadas para a etapa b), para se obter a enaminona de Eórmula VIII. 0 excesso de ortoformato de trimetilo está, de preferência, compreendido entre uma e duas moles e o do anidrido acético entre duas e três moles, por mole de butanodiona de fórmula VI, sendo a quantidade molar de anidrido acético, no mínimo, a soma das dos outros dois componentes da reacção.

Esta possibilidade alternativa referida para o uso do

ortoformato de metilo, pode supor uma melhoria económica à escala industrial considerando o menor custo do ortoformato de trimetilo em relação ao do trietílo e considerando a redução em mais de 25% da quantidade a utilizar do primeiro em relação ao segundo devido ao seu menor peso molecular.

A ciclização do composta de fórmula VIII para se obter o composto de fórmula IX (etapa C) consegue-se mediante aquecimento no seio de um dissolvente orgânico de ponto de ebulição elevado, tal como a N., %-d ime t i 1 f o rmam i da , a fl, N-d ime t i 1 ace t a mida ou o dimeti1su1fόxido, na presença de uma base tal como o carbonato de potássio, o carbonato de sódio, o metóxido de sódio, o butóxido terc. de potássio ou o hidreto de sódio, de preferência o carbonato de potássio, a temperaturas compreendidas entre 80° e 180°C.

Condensa-se a 3 - a c e t i 1 - 4 - ο χ o - q u i η o i e ί n a de fórmula IX (etapa d) com um excesso de 2 a 4 moles de N-etoxicarboni1-piperazina, de fórmula X, na presença de um dissolvente orgânico com as mesmas caracteristicas que as mencionadas no parágrafo anterior, a temperaturas compreendidas entre 80° e 150°C e durante um período compreendido entre 2 e 20 horas, para se obter o composto intermédio de fórmula XI com um excelente rendimento.

A oxidação (etapa e) do composto de fórmula XI efectua-se em água, ou em misturas desta última com dissolventes orgânicos miscíveis, tais como o 1,4-dioxano ou o tetrahidrafurano, mediante

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reacção com soluções aquosas alcalinas de hipohalogenetos metálicos, tais como o hipoclorito ou o hipobromito de sódio, a temperaturas compreendidas entre -10° e 90°C.

A dita oxidação realiza-se, de preferência, mediante reacção de uma solução aquosa de hipoclorito de sódio comercial com uma solução do referido composto intermédio de fórmula XI no seio de um álcool de baixo peso molecular, como por exemplo o metanol ou o etanol, a temperaturas próximas da temperatura ambiente e durante um período compreendido entre uma e seis horas.

Finalmente, hidrolisa-se o composto de fórmula XII na presença de uma solução aquosa de um hidróxido alcalino, tal como o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio, para se obter o composto de fórmula I com bons rendimentos. Como dissolvente de reacção pode utilizar-se água ou as suas misturas com um álcool de baixo peso molecular. A reacção efectua-se á temperatura de refluxo do dissolvente utilizado durante um período compreendido entre uma e quatro horas.

Para facilitar a compreensão da descrição anterior, dão-se a seguir alguns exemplos não limitativos do processo de acordo com a presente invenção.

EXEMPLO 1

Preparação do composto inicial: Preparação da

- ( 2,4 - d i c 1 o r o - 5 - f 1 u o r o f e n i 1 ) - 1 , 3 - bu t a no d i on a de fórmula VI.

Α 112,7 g (0,6 mole) de uma solução de trifluoreto de boro a 40?ó em peso em ácido acético (complexo BF^/2 CH^COOH) adicionam-se à temperatura ambiente 31,05 g (0,15 mole) de 2,4-dic1 oro - 5-f1uoroacetofenona de fórmula V. Agita-se a solução á temperatura ambiente e adiciona-se, no decurso de dez minutos, 45,9 g (0,45 mole) de anidrido acético. Aquece-se a mistura reaccional a 40° C durante 8 horas e mantém-se sob agitação durante mais 16 horas 'a temperatura ambiente. Filtra-se a suspensão cristalina em atmosfera inerte escorrendo-a bem. Obtêm-se deste modo 46 g do complexo de difluoreto de boro, composto de fórmula VI. Despeja-se este composto sólido húmido sobre uma solução de 73,8 g de acetato de sódio anidro em 675 ml de água e aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 90 minutos. Extrai-se três vezes com n-hexano (200, 120 e 100 ml) e lava-se o extracto orgânico com 150 ml de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Seca-se com sulfato de sódio anidro, filtra-se e evapora-se o dissolvente para se obter 24,7 g do composto de fórmula VIII.

Após 5 dias à temperatura ambiente, os líquidos da reacção depositam mais 6,65 g do complexo de difluoreto de boro, composto de fórmula VI, gue se tratam de acordo com o processo descrito para a fracção principal, para se obterem mais 3,8 g do composto do título, totalizando, portanto, 28,5 g de composto de fórmula VI (rendimento 76%) sob a forma de um sólido brancorosado.

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Os dados espectroscópios indicam que o composto de fórmula VI se encontra totalmente enolizado quer no estado sólido quer em solução.

Uma amostra cristalizada em n-hexano deu um ponto de fusão de 68-69° C.

EXEMPLO 2

Preparação do composto inicial: Preparação da 1 - ( 2,4 - d i c 1 o r o - 5 - f 1 uo r o f e n i 1 ) - 1 , 3 - b u t a η o d i on a de fórmula VI.

Em um balão de três tubuladuras de 500 ml equipado com uma ampola de carga, refrigerante de refluxo e inertização com azoto, introduz-se 11,8 g (0,295 mole) de hidreto de sódio a 60% em óleo inorgânico e 80 ml de n-hexano. Agita-se durante dez minutos e decanta-se o dissolvente. Repete-se a operação mais duas vezes com 80 ml de n-hexano de cada vez, adicionam-se depois 100 ml de éter etilico absoluto e decanta-se de novo. Introduzem-se 230 ml de éter etílico absoluto e à suspensão adiciona-se, gota a gota, à temperatura ambiente, uma mistura de 30,3 g (0,146 mole) de 2,4 - dic 1 oro - 5-f1uoro acetofeη ona e

18,6 g (0,146 mole) de N-acetil-2-pirrolidona. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante uma hora e aquece-se, a seguir, a refluxo durante três horas. Arrefece-se até -5°C e adicionam-se com precaução 65 ml de ácido acético a 30%.

Decanta-se a fase etérea, lava-se com 100 ml de uma solução de

hidrogenocarbonato de sódio a 5 %, a seguir com 50 ml de água e seca-se com sulfato de sódio anidro. Filtra-se e evapora-se o dissolvente para se obter um resíduo que se purifica mediante destilação sob pressão reduzida. Recolhe-se a fracção que destila entre 118° e 133° C a 0,15 mmHg, obtendo-se deste modo

27,7 g (Rendimento 7 6 ?ó) de 2,4 - dic1 oro-5-f1uorofeηi 1 ) - 1 , 3-buta nodiona de pureza suficiente para utilização nas fases seguintes

EXEMPLO 3

Preparação da 3-(2,4-dicloro-5-fluorobenzoí1)-4-etoxi-3-buteno-2-ona de fórmula geral VII (R -E t)

Em um balão de três tubuladuras equipado para destilação introduzem-se 27,4 g (0,11 mole) de 1-(2,4-dicloro-5-fluorofeni 1 )-1 , 3-butanodiona, 23,7 g (0,16 mole) de ortoformato de trietilo e 27,5 g (0,25 mole) de anidrido acético. Aquece-se a mistura reaccional lentamente, desti1 ando-se simultaneamente os compostos de reacção voláteis, até que a temperatura interna atinja os 140° C. Mantém-se esta temperatura durante duas horas, arrefece-se depois e destila-se os componentes voláteis residuais a 95-100°C e 2-3 mmHg. Obtém-se deste modo 33,5 g de um resíduo bruto que corresponde ao composto pretendido, utilizável na fase seguinte sem nenhuma purificação.

(Rendimento 99,8%).

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EXEMPLO 4

Preparação da 4-(ciclopropilamino)-3-(2,4-dicloro- 5-f1uorobenζοί1)-3-buteno-2-ona de fórmula VIII.

A uma solução arrefecida a 0°C de 33,5 g (0,11 mole) de 3-(2,4-dicloro-5-fluorobenzoíl)-4-etoxi-3-buteno-2-ona bruta em 100 ml de etanol absoluto adiciona-se, gota a gota e com agitação, 6,3 g (0,11 mole) de cic1opropi1amina de modo que a temperatura não ultrapasse os 20° C. Uma vez terminada a adição forma-se um precipitado abundante. Agita-se a suspensão à temperatura ambiente durante 2 horas, adiciona-se depois lentamente 80 ml de água e arrefece-se até 0°C. Filtra-se e lava-se o composto sólido com 30 ml de uma mistura em partes iguais de etanol e água. Obtém-se deste modo 32 g do composto de fórmula VIII (Rendimento 9 2 ?ó) .

EXEMPLO 5

Preparação da 3 - ( 2,4 - d i c 1 o r o - 5 - f 1 u o r o b e η ζ ο ί 1 )

-4-met□xi-3-buteno-2-ona de fórmula geral VII (R = Me ) .

Em um balão de três tubuladuras introduzem-se 23 g (92,3 mmoles) de 1-(2,4-dicloro-5-fluorofenil)-1,3-butanodiona, 14,7 g (138,5 mmoles) de ortoformato de trimetilo e 23,6 g (231 mmoles) de anidrido acético. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 2 horas. Destila-se uma mistura de acetato de metilo e

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ácido acético até se alcançar a temperatura interior de 130°C. Mantém-se esta temperatura durante uma hora, após o que se retira o aquecimento e se aplica o vazio (1-2 mmHg) para se eliminar os materiais voláteis residuais. Obtém-se deste modo 26,1 g (Rendimento 97%) do composto do título sob a forma de um óleo vermelho escuro, que se utiliza na fase seguinte sem purificação.

EXEMPLO 6

Preparação da 4-(ciclopropilamino)-3-(2,4- d i c 1 o r o - 5 - f 1 u o r o b e η ζ ο ί 1 ) - 3 - b u t e η o - 2-o n a de fórmula VIII

Dissolve-se o óleo obtido na fase anterior (26,1 g, 89,6 mmoles) em 50 ml de metanol. Arrefece-se a solução até 5°C e adiciona-se, gota a gota, 5,4 g (94,5 mmoles) de cic1 opropi1 amina de modo que a temperatura não ultrapasse os 1 5°C . Agita-se a suspensão cristalina durante uma hora à temperatura ambiente. Arrefece-se até 0°C e mantém-se durante 30 minutos. Filtra-se, lava-se com 10 ml de metanol frio e seca-se em corrente de ar. Obtêm-se deste modo 21,5 g (Rendimento 7 6%) de um composto sólido cristalino de ponto de fusão igual a 122°-124° C. que corresponde ao composto de fórmula VIII.

EXEMPLO 7

Preparação da 3 - aceti1- 1 -cic1 oprορi1-7 -cloro-6-f1uoro - 1 , 4 - dihidro-4-oxoquiη o 1eίna de fórmula IX.

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Agita-se e aquece-se uma mistura de 36 g (113,8 mmoles) do composto de fórmula VIII 17,4 g (126 mmoles) de carbonato de potássio anidro pulverizado e 110 ml de N_, N_-d ime t i 1 f o rmam i da a 130°C durante duas horas. Arrefece-se à temperatura ambiente e adicionam-se, gota a gota, 32 ml de água. Arrefece-se a suspensão até 15°C e filtra-se. Suspende-se o composto sólido húmido (58 g) em 200 ml de água e agita-se à temperatura ambiente durante 15 minutos. Filtra-se de novo e lava-se com 50 ml de água. Seca-se em corrente de ar para se obter 27 g (Rendimento 8 5 ?ó) do composto do título sob a forma de um sólido vermelho escuro de ponto de fusão 177°-179° C.

EXEMPLO 8

Preparação da 3 - a c e t i 1 - 1 - c i c 1 o p r ο ρ i 1 - 7 - ( 4 - e t o x i c a r b ο η i 1 - 1 -piperazinil )-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxoquinoieína de fórmula XI

Aquece-se uma mistura de 20 g (71,5 mmoles) do composto intermédio de fórmula IX, 80 ml de N_, N_-d ι m e t i 1 a c e t a m i d a e 42 g (266 mmoles) de IM-etoxicarbonilpiperazina de fórmula X, a 1 5 0 ° C durante 15 horas. Arrefece-se a uma temperatura compreendida entre 10° e 15°C e adiciona-se, a esta temperatura, com agitação vigorosa, 340 ml de água para provocar a cristalização. Filtra-se o precipitado, lava-se com água e seca-se. Obtém-se deste modo 24 g do composto de fórmula XI em bruto (Rendimento 84^aó)

sob a forma de um composto sólido vermelho escuro que se purifica mediante filtração através de gel de sílica utilizando uma mistura de clorofórmio-metanol (15:1) como eluente.

EXEMPLO 9

Preparação do ácido 1-cic1opropi1-7-(4-etoxicarboni1-1 piperaziniI)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinoleina-3-carboxί1ico de fórmula XII

A uma solução agitada de 20 g (49,8 mmoles) do composto intermédio de fórmula XI em 160 ml de etanol absoluto adiciona-se, durante 30 minutos, 120 ml de uma solução aquosa de hipoclorito de sódio a 1 5?ó mantendo-se a temperatura compreendida entre 20° e 25°C. Mantém-se a mistura reaccional sob agitação durante três horas à mesma temperatura. Adicionam-se 400 ml de água e elimina-se a maior parte do etanol mediante destilação sob pressão reduzida sem que a temperatura da mistura ultrapasse os 35° C. Elimina-se o material insolúvel mediante filtração e lava-se com água. A solução resultante adiciona-se 10 ml de uma solução aquosa de bissulfito de sódio a 40% e acidifica-se com ácido clorídrico concentrado, filtra-se o precipitado, lava-se com água e seca-se. Obtém-se deste modo 12,4 g (Rendimento 64%) do composto de fórmula XII sob a forma de um composto sólido amarelado de ponto de fusão 296-304°C com decomposição.

EXEMPLO 10

Preparação do ácido 1-cic1opropi1-7-(1-piperazini1)- 6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinoleíno-3-carboxílico de fórmula I ( Ciprof1 oxazina)

A uma solução de 5,6 g (90 mmoles) de hidróxido de potássio a 90% em 140 ml de água adicionam-se 10 g (25 mmoles) do ácido de fórmula XII. Agita-se e aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 4 horas. Deixa-se arrefecer e agita-se a solução durante meia hora com 2 g de carvão descorante. Eiltra-se e ao filtrado adicionam-se 160 ml de ácido clorídrico 1N. Clarifica-se a solução opalescente mediante filtração e leva-se a pH=7,2 mediante adição de hidróxido de amónio a 10%. Arrefece-se o precipitado a uma temperatura compreendida entre 5° e 10° C durante duas horas, filtra-se e seca-se a 80° C sob vazio. Obtêm -se deste modo 4,1 g de ciprof1 oxazina de fórmula I sob a forma de um composto sólido de ponto de fusão 250°C-255° C com decomposição (Rendimento 52%).

Claims

Reivindicações

1.- Processo para a preparação de ciprofloxazina, de nome químico ácido l-ciclopropil-6-flúoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-pipera zinil)-quinolino-3-carboxílico de fórmula

II e dos seus sais de adição com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e dos seus hidratos, caracterizado pelo facto de compreender as seguintes etapas:

a) reacção entre a 1-(2,4-dicloro-5-fluorofenil)-1,3-butanodiona de fórmula geral e o ortoformato de trimetilo ou de trietilo na presença de um excesso de anidrido acético para se obter o éter de enol de fórmula geral

0 0 (VII) na qual representa um grupo metilo ou etilo; b) adição de ciclopropilamina ao referido éter de enol, para se obter a enaminona de fórmula

0 0 (VIII)

c) ciclizaçao da referida enaminona mediante aquecimento no seio de um dissolvente orgânico de elevado ponto de ebulição e na presença de uma base, para se obter o composto de fórmula

d) reacçao do dito composto de fórmula IX com N-etoxi-carbonilpiperazina de fórmula £~\

EtOOC-N NH (X) para se obter o composto intermédio de fórmula

EtOOC '-CH.

(XI)

e) oxidação do dito composto intermédio em meio alcalino, para se obter o ácido correspondente de fórmula e

f) hidrólise alcalina e neutralização para se obter o composto de fórmula I.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de na etapa a) se efectuar a reacção da butanodiona de fórmula VI com um excesso de ortoformato de trimetilo na presen ça de um excesso de anidríco acético.
3, - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se realizar a dita reacção inicialmente â temperatura de refluxo da mistura durante um tempo compreendido entre uma e três horas para a seguir se eliminar, mediante destilação, parte dos subprodutos mais voláteis, mantendo-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 110° e 150°C durante um intervalo de tempo compreendido entre trinta minutos e três horas.
4.- Processo de acordo com uma das reivindicações 2 ou 3, caracterizado pelo facto de o referido excesso de ortoformato de trimetilo estar compreendido entre uma ou duas moles e o excesso de anidrido acético estar compreendido entre duas e três moles, por mole de composto de fórmula VI, sendo a quantidade molar de anidrido acético, como mínimo, a soma dos dois outros componentes da reacção.
5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, do pelo facto de se preparar o composto de fórmula VI da 2,4-dicloro-5-fluoroacetofenona de fórmula caracteriza a partir mediante condensação com um excesso de 3 a 6 moles de acetato de etilo na presença de uma base.
6.- Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se escolher a referida base presente na condensação no grupo que compreende o metóxido de sódio, o etóxido de sódio, o butõxido-terc. de sódio, o butóxido terc. de potássio, o hidreto de sódio e o amideto de sódio.
7.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar o composto de fórmula VI a partir da acetofenona de fórmula V mediante reacção com um excesso de anidrido acético na presença de trifluoreto de boro ou dos seus complexos com o acetato de etilo ou o ãcido acético.

3.- Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de o referido excesso de anidrido acético estar compreendido entre duas e quatro moles e o excesso de trifluoreto de boro estar compreendido entre três e seis moles, por mole de aceto fenona de fórmula V.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar o composto de fórmula VI a partir da acetofenona de fórmula V, mediante condensação com N-acetil-2-pirrolidona na presença de duas moles de hidreto de sódio no seio de um dissolvente inerte e a temperaturas compreendidas entre 10° e 60°C.
10. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de se escolher o referido dissolvente no grupo que compreende o éter etílico, o 1,4-dioxano e o tetrahidrofurano.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se realizar a reacção da etapa a) a temperaturas compreendidas entre 120° e 150°C, com destilação simultânea dos produtos de reacção voláteis, e mediante utilização de duas a quatro moles de anidrido acético por mole de composto de fórmula

VI.
12.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4 ou 11, caracterizado pelo facto de se realizar a reacção da etapa b) a temperaturas compreendidas entre 0° e 50°C, no seio de um dissolvente orgânico inerte.
13.- Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de se escolher o. referido dissolvente orgânico inerte no grupo que compreende o etanol, o metanol, o isopropanol, o cloreto de metileno, o clorofórmio, o benzeno e o tolueno.
14.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4 ou 11 a 13, caracterizado pelo facto de se realizar a ciclização da etapa c) mediante aquecimento no seio de um dissolvente orgânico de constante dieléctrica elevada e de alto ponto de ebulição, na presença de uma base a temperaturas compreendidas entre 80° e 180°C.
15. - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo facto de se escolher a referida base no grupo que compreende o carbonato de potássio, o carbonato de sódio, o metóxido de sódio, o butõxido terc. de sódio e o hidreto de sódio.
16. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4 ou 11 a 15, caracterizado pelo facto de se realizar a reacção

-29da etapa d) mediante utilização de um excesso de duas a quatro moles do composto de fórmula X, no seio de um dissolvente orgânico de constante dieléctrica elevada e de alto ponto de ebulição e a temperaturas compreendidas entre 80° e 150°C.
17.- Processo de acordo com as reivindicações 14 ou 16, caracterizado pelo facto de se escolher o referido dissolvente no grupo que compreende a Ν,Ν-dimetilformamida, a N,N-dimetilacetamida e o dimetilsulfóxido.
18.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 14 ou 11 a 17, caracterizado pelo facto de se realizar a oxidação da etapa e) em meio aquoso alcalino ou as suas misturas com dissolventes orgânicos miscíveis com a ãgua, mediante adição de um hipohalogenito alcalino.
19. - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo facto de os referidos dissolventes orgânicos serem o metanol ou o etanol e o referido hipohalogenito alcalino ser o hipoclorito de sódio.
20. - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo facto de os referidos disbolventes orgânicos serem o 1,4-dioxano ou o tetrahidrofurano e o referido hipohalogenito alcalino ser o hipoclorito ou o hipobromito de sódio.

-3021. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4 ou 11 a 20, caracterizado pelo facto de se realizar a hidrólise da etapa f) em meio aquoso ou em misturas de água com um álcool de baixo peso molecular, à temperatura de refluxo do dissolvente escolhido e na presença de um hidróxido alcalino.
22, - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo facto de o referido hidróxido alcalino ser o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio,