DK153756B - Fremgangsmaade til fremstilling af 6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin ved 11a-dehalogenering af 11a-chlor eller 11a-brom-6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydtoxytetracyclin - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin ved 11a-dehalogenering af 11a-chlor eller 11a-brom-6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydtoxytetracyclin Download PDFInfo
- Publication number
- DK153756B DK153756B DK298074AA DK298074A DK153756B DK 153756 B DK153756 B DK 153756B DK 298074A A DK298074A A DK 298074AA DK 298074 A DK298074 A DK 298074A DK 153756 B DK153756 B DK 153756B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methylene
- hydroxytetracycline
- demethyl
- desoxyl
- deoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 title description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HASCQPSFPAKVEK-UHFFFAOYSA-N dimethyl(phenyl)phosphine Chemical compound CP(C)C1=CC=CC=C1 HASCQPSFPAKVEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- -1 tris- methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 6
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 6
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UYUUAUOYLFIRJG-UHFFFAOYSA-N tris(4-methoxyphenyl)phosphane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 UYUUAUOYLFIRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C=C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNZAKDODWSQONA-UHFFFAOYSA-N 1-dibutylphosphorylbutane Chemical compound CCCCP(=O)(CCCC)CCCC MNZAKDODWSQONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical class OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
i
DK 153756 B
Denne opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetra-cyclin ved omsætning af lla-chlor- eller lla-brom-6-deme-thyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin i amphoter 5 form eller baseform eller som et syreadditionssalt deraf i et reaktionsinert opløsningsmiddel med et dehalogene-ringsmiddel.
lla-halogen-6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxy-tetracycliner, som her af nemhedsgrunde betegnes som 10 lla-halogen-6-methylen-5-hydroxytetracycliner , er vig tige mellemprodukter for syntese af det værdifulde og • vidt udbredte antibiotikum 6-demethyl-6-desoxy-6-methy-len-5-hydroxytetracyclin.
De hidtil kendte metoder til lla-dehalogenering af 11a-15 halogentetracycliner, inklusive lla-halogen-6-methylen- tetracycliner, er omtalt i US patentskrift nr. 3 043 875.
Disse metoder omfatter en række reaktioner, såsom behandling af lla-halogentetracyclinerne: (a) med fortyndet vandig hydrogeniodidsyre, 20 (b) med zinkmetal i nærvær af en protondonor, såsom eddikesyre, (c) i tilfælde af lla-brom- og lla-iod-forbindelser, ved kogning af produktet med et opløsningsmiddel, som er i stand til at reagere med brom eller iod 25 (acetone, methanol osv.), (d) alternativt med natriumiodid i et organisk opløsningsmiddel, efterfulgt af behandling af den resulterende iodforbindelse med metallisk zink, (e) med metalsulfitter oq hydrogensulfitter, hvor især 30 alkalimetalsaltene (Na, K, Li) er nyttige, og (f) ved katalytisk hydrogenering i et reaktionsinert
DK 153756 B
2 medium med hydrogengas i nærvær af en ædelmetalkatalysator .
En yderligere procedure, beskrevet i FR patentskrift nr. 2 136 138, består i elektrokemisk dehalogenering.
5 Dehalogeneringen af a-halogenorganiske forbindelser, for eksempel ketoner og nitriler, ved hjælp af tertiære phosphiner er rapporteret af Borowitz et al., Tetrahedron Letters, No. 11, 471-4 (1962), Partos et al., 0. Am.
Chem. Soc. 87, 5068-75 (1965) og Borowitz et al., J.
10 Org. Chem. 33, 3686-90 (1968). Anvendelsen af diphenyl- phosphin, et sekundært phosphin, som dehalogenerings-middel for α-halogenketoner er beskrevet af Borowitz et al., J. Org. Chem. 34, 2687-92 (1969). Triethylphos-phit er blevet påvist at fungere som dehalogeneringsmid-15 del af Pudovik et al., Zhur. Obschei Khim. 28, 1496-1500 (1958), (C.A. 53, 216 g) og Kreutzkamp et al., Ann.
609, 39 (1957).
De kendte metoder til lla-dehalogenering af lla-halogen-tetracycliner lider af ulemper stammende fra anvendelsen 20 af dyre katalysatorer (metode f) eller dyrt udstyr (elek trokemisk dehalogenering), reaktionsblandinger, som ofte er vanskelige at adskille på grund af biprodukter, og hyppigt ufuldstændig omdannelse til det lla-dehaloge-nerede produkt.
25. Det har nu vist sig, at lla-chlor- og lla-brom-6-methylen- 5-hydroxytetracyclin kan dehalogeneres let og uden de ovennævnte ulemper under dannelse af 6-methylen-5-hydro-xytetracyclin i godt udbytte ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved, at der som deha-30 logeneringsmiddel anvendes mindst en ækvimolær mængde af tri(n-butyl)phosphin, triphenylphosphin, tris-(4-me-thoxyphenyl)phosphin, dimethylphenylphosphin, diphenyl-
DK 153756 B
3 phosphin eller triethylphosphit.
De som udgangsmaterialer anvendte lla-halogen-6-methylen-5-hydroxtetracycliner har formlen: 3H2 OH N(CHg)2 —conh2 hvori Z betyder chlor eller brom, eller er syreadditions-5 salte deraf.
Særlig interesse nyder lla-chlorforbindelsen, fordi den er lettere at fremstille og på grund af dens stabilitet i forhold til den tilsvarende lla-bromforbindelse let isoleres og opbevares uden nedbrydning.
10 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen behandles en 11a- halogen-6-methylen-5-hydroxytetracyclin med den ovenstående formel i amphoter eller baseform eller som et syreadditionssalt deraf i et reaktionsinert opløsningsmiddel med et af de i kravets kendetegnende del angivne dehalo-15 generingsmidler. Egnede opløsningsmidler er hydroxylhol- dige opløsningsmidler, såsom vand, alkansyrer og substituerede alkansyrer, hvori substituenten er valgt blandt lavere alkoxy, hydroxy og cyan, alkoholer og substituerede alkoholer, hvori substituenten er valgt blandt hydroxy 20 og lavere alkoxy. Foretrukne opløsningsmidler er vand, methanol, ethanol og blandinger af disse. Yderligere kan anvendes blandinger af sådanne hydroxylholdige op- 4
DK 153756 B
løsningsmidler med ikke-hydroxylholdige opløsningsmidler, såsom lavere alkylestere af lavere alkansyrer (methylace-tat, ethylacetat, methylpropionat), tetrahydrofuran, dioxan, aromatiske carbonhydrider (f.eks. benzen, toluen, 5 xylen), ketoner (f.eks.acetone og methylisobutylketon), og di(lavere-alkyl)alkansyreamider (f.eks. N,N-dimethyl-formamid og N,N-dimethylacetamid).
Reaktionstemperaturen er ikke kritisk. Reaktionen kan foregå over et bredt temperaturområde, f.eks. fra 20 °C 10 til kogepunktet for opløsningsmiddelsystemet. Lavere temperaturer kan anvendes, men er ikke fordelagtige, eftersom reaktionen viser sig at være relativt langsom ved lavere temperaturer. Den mest hensigtsmæssige reaktionstemperatur er stuetemperatur, dvs. 20-30 °C. Højere 15 temperaturer har selvfølgelig den fordel at fremskynde reaktionen og den ulempe, selv om den er relativt lille, at kræve større forsigtighed ved arbejde i stor målestok, når der anvendes flygtige opløsningsmidler. Når der anvendes triethylphosphit som dehalogeneringsmiddel, 20 kan reaktionen foregå ved temperaturer fra 50 °C til kogepunktet for opløsningsmiddelsystemet. Reaktionen er så langsom ved under 50 °C, at den ikke er praktisk.
1la-halogen-6-methylen-5-hydroxytetracyclin-reaktanterne kan anvendes i amphoter form eller baseform eller som 25 syreadditionssalt. I praksis anvendes de almindeligvis som syreadditionssalt, da dette er den form, hvori de normalt isoleres. Syreadditionssaltets art er i almindelighed uden betydning for reaktionen. Hydrochlorid-og p-toluensulfonat-saltene er de saltformer, hvori 30 lla-halogen-6methylen-5-hydroxytetracyclinerne alminde ligvis isoleres, især ved præparationer i stor målestok, og er derfor den form, hvori de sædvanligvis anvendes.
DK 153756 B
5 lla-halogen-6-methylen-5-hydroxytetracyclinen behøver ikke at opløses fuldstændigt i det anvendte opløsningsmedium. Reaktionen foregår tilfredsstillende i blandinger, hvori den kun er delvist opløselig.
5 1la-halogen-6-methylen-5-hydroxytetracyclin-reaktanten og dehalogeneringsmidlet omsættes sædvanligvis i et molært forhold på mellem 1:1 og 1:3. Det foretrukne molære forhold mellem lla-halogen-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclinforbindelsen og dehalogeneringsmidlet er 10 fra 1:1 til 1:1,5. Højere forhold kan anvendes, men tjener intet nyttigt formål.
Produkterne isoleres ved metoder, som er almindeligt anvendt til isolering af 6-methylentetracycliner, såsom ekstraktion og udfældning. Dehalogeneringsmidlerne og 15 produkterne, hvortil de omdannes, viser sig ikke at skade isoleringsprocedurerne.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler.
Eksempel 1 20 6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin- p-toluensulfonat A. Til en omrørt opløsning af 6,4295 g (10 mmol) 11a-chlor-6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyc-lin-p-toluensulfonat i 12 ml N,N-dimethylformamid og 25 7 ml benzen ved stuetemperatur sættes 3,9343 g (15 mmol) triphenylphosphin. Blandingen bliver varm og opvarmes . til 90 °C i 50 minutter. Derpå afkøles den og hældes i 375 ml benzen.. Det gule faste stof, som udfæles, isoleres ved filtrering, vaskes med diethylether og luft-30 tørres, hvorved der opnås 4,275 g (70,6 %) af det dehalo-
DK 153756B
6 generede produkt. Det identificeres ved NMR-spektrosko-pi som 6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyc-lin med denne forbindelses kendte egenskaber.
Filtratet og vaskeopløsningerne kombineres, vaskes suc-5 cessivt med vand (2 x 100 ml) og saltvand (1 x 50 ml) og tørres med vandfrit natriumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet giver en brunlig remanens (3,306 g).
Remanensen opløses i chloroform og kromatograferes på en silica-gel-søjle. Eluering med chloroform efterfulgt 10 af 15 % ethylacetat i chloroform og inddampning af elu-atet giver triphenylphosphinoxid i 93 % udbytte.
(Smp.: 155 - 157 °C).
På basis af udbyttet af udvundet triphenylphoshinoxid er omdannelsen af lla-chlorforbindelsen til den des-15 chloranaloge også mindst 93 %. Den kendsgerning, at der isoleres mindre end 93 % udbytte af den lla-deshalo-genanaloge, må tilskrives ufuldstændig udfældning af produktet med benzen.
Eksempel 2 20 6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin- sulfosalicyat_ A. En methanolopløsning af 0,62 ml (5 mmol) tri(n-butyl)-phosphin sættes ved stuetemperatur til en opløsning af 1,536 g (3,1 mmol) lla-chlor-6-demethyl-6-desoxy-25 6-methylen-5-hydroxytetracyclin-hydrochlorid i 15 ml methanol, og blandingen omrøres i 20 timer. En trediedel af reaktionsblandingen behandles med en opløsning af sulfosalicylsyre (l ml, 1 M vandig opløsning), blandingen omrøres i 15 minutter og filtreres derpå, hvorved der 30 udvindes 0,424 g (61 %) af den ovennævnte forbindelse, identificeret ved ultraviolet, infrarød og NMR-spektro-
DK 153756 B
7 skopi med denne forbindelses kendte egenskaber.
Filtratet inddampes under formindsket tryk, og remanensen opdeles mellem vand og chloroform. Den vandige fase skilles fra, ekstraheres med chloroform (2 x 10 ml), 5 og de kombinerede ekstrakter affarves, tørres over na triumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Remanensen, en viskøs olie, krystalliserede ved opbevaring i et højvakuum (0,135 g, 62 % udbytte). Massespektret viste, at den bestod af tri(n-butyl)phosphinoxid.
10 Eksempel 3 6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin-hy-drochlorid_
De resterende to trediedele af reaktionsblandingen fra eksempel 2 udskilte ved henstand i 3 dage et gult fast 15 stof. Det faste stof frafiltreres, vaskes med benzen og lufttørres, hvorved der opnås (0,658 g, 69 % udbytte) af den ovennævnte forbindelse, identificeret ved tyndt-lagskromatografi i systemet tetrahydrofuran/vand (95:5) på silica-gel-plade ved pH 6,0, hvor den viste en Rf 20 på 0,5.
Eksempel 4 6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin-sul-fosalicylat_ A. Til en opløsning af 2,052 g (4,0 mmol) lla-chlor-6-25 demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin-hydro- chlorid i 10 ml acetone og 2 ml vand ved stuetemperatur sættes 1,61 g (4,2 mmol) tris-(4-methoxypheny1)-phos-phin i løbet af 5 minutter. Der sker en let exoterm reaktion, og der anvendes et vandbad til at holde tempe-
DK 153756 B
8 raturen ved stuetemperatur. Efter omrøring i 1 time koncentreres reaktionsblandingen under formindsket tryk for at fjerne acetonen. Der tilsættes 20 ml methanol efterfulgt af 15 ml af en 10 % methanolisk opløsning 5 af sulfosalicylsyre. Blandingen omrøres i 4 timer og afkøles derpå til omkring 15 °C. Det faste produkt fra-filtreres, vaskes med koldt methanol (2x5 ml) og tørres i vakuum, hvorved der opnås 2,54 g (96,2 %) af det ovennævnte produkt. Det er identisk med produktet fra 10 eksempel 3.
Eksempel 5 6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin-hydro-chlorid_
Ved gentagelse af proceduren fra eksempel 4-A, men under 15 anvendelse af 4,2 mmol dimethylphenylphosphin i stedet for tris-(4-methoxyphenyl)-phosphin fås 1,598 g (84 ?ό) af det ovennævnte produkt med denne forbindelses kendte egenskaber.
Eksempel 6 20 6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin-sulfo- salicylat_ (Ved triethylphosphit-dehaloqenerinq)
En blanding af 3,82 g (23,0 mmol) triethylphosphit og 3,214 g, (4,51 mmol) lla-chlor-6-demethyl-6-desoxy-6-25 methylen-5-hydroxytetracyclin-p-toluensulfonat i 34 ml ethanol opvarmes til tilbagesvaling i 1 time. Den afkøles derpå til stuetemperatur og omrøres i 3 timer, hvorefter den afkøles til 0 °C, og det udfældede faste stof isoleres ved filtrering. Filtratet behandles med
DK 153756 B
9 20 ml af en 10 % vandig opløsning af sulfosalicylsyre og omrøres ved stuetemperatur natten over. Produktet udvindes ved filtrering, vanskes med koldt methanol og tørres i vakuum, hvorved der opnås 2,163 g (73 %) 5 af det ovennævnte produkt.
Yderligere 0,148 g produkt udvindes fra filtratet ved fjernelse af alkoholen. (Totalt udbytte: 2,311 g, 78 %). Produktet identificeres ved dets ultraviolette, infrarøde og NMR-spektre og udviser denne forbindelses kendte 10 egenskaber.
Eksempel 7 6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin-sul-fosalicylat_
En blanding af 2,927 g (4,31 mmol) lla-chlor-6-demethyl-15 6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin-p-toluensulfo nat, 30 ml methanol, 4 ml vand og 1,205 g (4,60 mmol) triphenylphosphin omrøres under en atmosfære af nitrogen ved stuetemperatur i 3 timer. Der tilsættes 18 ml methanol og 20 ml af en 10 % vandig opløsning af sulfosalicylsyre, 20 og blandingen omrøres grundigt og får lov at krystal lisere ved henstand i 18 timer. Produktet frafiltreres, vaskes med koldt methanol (0-5 °C) og tørres, hvorved der opnås 2,671 g af det ovennævnte produkt, 88 % udbytte, med denne forbindelses kendte egenskaber.
25 Eksempel 8 27,21 mg (0,1575 mmol) diphenylphosphin sættes til en opløsning af 25,7 mg (0,050 mmol) lla-chlor-6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin-hydrochlorid i 1,5 ml methanol under en atmosfære af nitrogen. Blan-30 dingen omrøres i 28 timer og inddampes derpå til tørhed
DK 153756 B
10 i vakuum. Den olieagtige remanens vaskes med ether (3 x 1 ml) og opløses derpå i methanol (0,32 ml). Der tilsættes 0,16 ml af en 10 % vandig opløsning af sulfosalicylsyre, og blandingen omrøres natten over. Blandingen opvarmes 3 til 38-40 °C, og væskefasen inddampes til omkring 0,5 ml ved udsættelse af den varme blanding for en strøm af nitrogengas. Derpå centrifugeres den, og væsken afpi-petteres, og krystallerne vaskes med ether (l ml). Overvæsken sendes derpå gennem en søjle af "Amberlite® IR-45" 10 (hydroxidform af en svagt basisk anionbytterharpiks), som i forvejen er blevet opslæmmet i 1 N methanolisk hydrogenchlorid, pakket i en kolonne og skyllet grundigt med methanol. Eluatet opsamles og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen optages i det minimale volumen 15 ethanol og opløsningen inddampes under formindsket tryk til fuldstændig tørring af produktet. Udbytte = 15 mg, 45,4 %, 6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetra-cyclin som fri base.
UV Λ mgx (CHjOH/0,01 N HC1): 253 og 345 nm, log £:4,37 20 og 4,19.
^H-NMR-spektret i CF^COOH viser C-5 H ved 4,8 ppm, de seks N(CH^)2 protoner ved 3,3 ppm og de to C-6 = CH^ protoner ved 5,5 og 5,7 ppm.
Claims (1)
- V DK 153756 B Fremgangsmåde til fremstilling af 6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin ved omsætning af 11a-chlor- eller lla-brom-6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5 5-hydroxytetracyclin i amphoter form eller baseform eller som et syreadditionssalt deraf i et reaktionsinert opløsningsmiddel med et dehalogeneringsmiddel, kendetegnet ved, at der som dehalogeneringsmiddel anvendes mindst en ækvimolær mængde af tri(n-butyl)phos-10 phin, triphenylphosphin, tris-(4-methoxyphenyl)phosphin, dimethylphenylphosphin, diphenylphosphin eller triethyl-phosphit.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37230873A | 1973-06-21 | 1973-06-21 | |
| US37230873 | 1973-06-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK298074A DK298074A (da) | 1975-02-10 |
| DK153756B true DK153756B (da) | 1988-08-29 |
| DK153756C DK153756C (da) | 1989-01-09 |
Family
ID=23467606
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK298074A DK153756C (da) | 1973-06-21 | 1974-06-04 | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin ved 11a-dehalogenering af 11a-chlor eller 11a-brom-6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4126639A (da) |
| JP (1) | JPS5719095B2 (da) |
| AT (1) | AT337358B (da) |
| BE (1) | BE815776A (da) |
| CA (1) | CA1110618A (da) |
| CH (1) | CH585696A5 (da) |
| CS (1) | CS175380B2 (da) |
| DD (1) | DD113893A5 (da) |
| DE (1) | DE2427420C2 (da) |
| DK (1) | DK153756C (da) |
| ES (1) | ES426893A1 (da) |
| FI (1) | FI58631C (da) |
| FR (1) | FR2234272B1 (da) |
| GB (1) | GB1459861A (da) |
| HK (1) | HK26879A (da) |
| HU (1) | HU169605B (da) |
| IE (1) | IE39758B1 (da) |
| IL (1) | IL44875A (da) |
| KE (1) | KE2929A (da) |
| LU (1) | LU70248A1 (da) |
| MY (1) | MY7900232A (da) |
| NL (1) | NL179476C (da) |
| NO (1) | NO146597C (da) |
| PH (1) | PH10281A (da) |
| PL (1) | PL89987B1 (da) |
| RO (1) | RO67373A (da) |
| SE (1) | SE416646B (da) |
| SU (1) | SU512698A3 (da) |
| YU (1) | YU39461B (da) |
| ZA (1) | ZA743341B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU41093B (en) * | 1978-04-12 | 1986-12-31 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing 6-deoxy-5hydroxy-tetracycline |
| DK386784A (da) * | 1983-08-17 | 1985-02-18 | Hovione Int Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-6-desoxy-tetracykliner |
| US4987242A (en) * | 1988-10-28 | 1991-01-22 | Jagmohan Khanna | Hydrogenation catalyst useful in the production of alpha-6-deoxytetracyclines |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2742510A (en) * | 1955-06-17 | 1956-04-17 | Kellogg M W Co | Process for dehalogenation of organic compounds |
| US3043875A (en) * | 1959-10-22 | 1962-07-10 | Pfizer & Co C | Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation |
| FR1430859A (da) * | 1960-05-23 | 1966-05-25 | ||
| US3250809A (en) * | 1962-09-06 | 1966-05-10 | Pfizer & Co C | 6-deoxy-6-demethyl-6-halomethylene tetracyclines and their 11a-chloro and fluoro derivatives |
| NL128202C (da) * | 1964-01-21 | |||
| DE1245360B (de) * | 1965-11-17 | 1967-07-27 | Knapsack Ag | Verfahren zur Herstellung eines aus 1,2-Dichlorbuten-(2), 1, 3-Dichlorbuten-(2) und 2 ,3-Dichlorbuten-(1) bestehenden Gemisches |
| US3484483A (en) * | 1966-10-31 | 1969-12-16 | Pfizer & Co C | Process for producing alpha-6-deoxytetracyclines |
| US3649700A (en) * | 1966-12-20 | 1972-03-14 | Knapsack Ag | Process for the dehydrochlorination of chlorinated hydrocarbons |
| US3444198A (en) * | 1967-02-13 | 1969-05-13 | Pfizer & Co C | Process for producing alpha-6-deoxytetracyclines |
| CA942743A (en) * | 1970-07-03 | 1974-02-26 | Ivan Villax | Process for producing 6-methylenetetracyclines and 6-deoxytetracyclines |
| GB1349043A (en) * | 1971-04-05 | 1974-03-27 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for the preparation of 6-demethyl-6-deoxy-6-methylene tetracyclines |
-
1974
- 1974-01-02 GB GB10674A patent/GB1459861A/en not_active Expired
- 1974-05-09 SE SE7406228A patent/SE416646B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-21 IL IL44875A patent/IL44875A/en unknown
- 1974-05-21 IE IE1075/74A patent/IE39758B1/xx unknown
- 1974-05-23 PH PH15857*A patent/PH10281A/en unknown
- 1974-05-24 ZA ZA00743341A patent/ZA743341B/xx unknown
- 1974-05-30 FR FR7418795A patent/FR2234272B1/fr not_active Expired
- 1974-05-31 BE BE1006001A patent/BE815776A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-31 NL NLAANVRAGE7407368,A patent/NL179476C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-31 YU YU1511/74A patent/YU39461B/xx unknown
- 1974-05-31 AT AT453674A patent/AT337358B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-06-03 CS CS3933A patent/CS175380B2/cs unknown
- 1974-06-03 ES ES426893A patent/ES426893A1/es not_active Expired
- 1974-06-03 FI FI1687/74A patent/FI58631C/fi active
- 1974-06-04 SU SU2035053A patent/SU512698A3/ru active
- 1974-06-04 DK DK298074A patent/DK153756C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-06-04 NO NO742004A patent/NO146597C/no unknown
- 1974-06-05 RO RO7479057A patent/RO67373A/ro unknown
- 1974-06-05 LU LU70248A patent/LU70248A1/xx unknown
- 1974-06-05 HU HUPI422A patent/HU169605B/hu unknown
- 1974-06-05 JP JP6382774A patent/JPS5719095B2/ja not_active Expired
- 1974-06-05 DE DE2427420A patent/DE2427420C2/de not_active Expired
- 1974-06-05 PL PL1974171659A patent/PL89987B1/xx unknown
- 1974-06-05 CH CH769174A patent/CH585696A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-11 CA CA202,189A patent/CA1110618A/en not_active Expired
- 1974-06-19 DD DD179277A patent/DD113893A5/xx unknown
-
1976
- 1976-11-19 US US05/743,395 patent/US4126639A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-03-13 KE KE2929A patent/KE2929A/xx unknown
- 1979-04-26 HK HK268/79A patent/HK26879A/xx unknown
- 1979-12-30 MY MY232/79A patent/MY7900232A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS62155230A (ja) | （２，２）−パラシクロフアン及びそれらの誘導体の製造方法 | |
| WO2007053730A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF (ω -AMINOALKYLAMINO)ALKYL HALIDES AND CONVERSION TO AMIFOSTINE | |
| PL214400B1 (pl) | Sposób syntezy przemyslowej ranelinianu strontu oraz sposób syntezy przemyslowej diestrów kwasu 5-amino-4-cyjano-3-karboksymetylo-2-tiofenokarboksylowego | |
| US3317542A (en) | Fluoropyridines and derivatives | |
| DK153756B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin ved 11a-dehalogenering af 11a-chlor eller 11a-brom-6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydtoxytetracyclin | |
| Amos et al. | Reductive cleavage of aromatic disulfides using a polymer-supported phosphine reagent | |
| Beringer et al. | Electrophilic and homolytic cleavage of 5-aryl-5H-dibenziodoles | |
| JPS5949207B2 (ja) | ジエンの製造方法 | |
| US4028351A (en) | Method for the preparation of derivatives of spiro (4,5)-decane and derivatives thus obtained | |
| HRP980175A2 (en) | Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides | |
| US5089651A (en) | Process for producing 3-iminonitriles | |
| US2980683A (en) | Process for preparing beta-substitutedethyl piperazines | |
| US3136800A (en) | Method for producing hydroxythiobenzoic acids and esters thereof | |
| JPH07103053B2 (ja) | プロパルギルアルコ−ル類と第三級ジアミン類との結晶性錯化合物及びそれを用いるプロパルギルアルコ−ル類の分離精製方法 | |
| KR970006245B1 (ko) | N-벤조일-c-(1-메틸테트라졸-5-치오)이미도일 클로라이드 유도체 및 제조방법 | |
| US4091033A (en) | Method of making 2-alkoxy-2,3-dihydro-benzofuran-5-ols and their alkyl sulfonic acid esters | |
| JPS5923314B2 (ja) | 新規ピロ−ル誘導体 | |
| PT90832B (pt) | Processo para a preparacao do acido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(piperazinil)-quinolino-3-carboxilico (ciprofloxazina) | |
| GB2033382A (en) | Production of N-(4'-Chloro-3- sulphamoyl-benzenesulphonyl)-N- methyl-2-aminomethyl-2-methyl tetrahydrofuran | |
| SU595326A1 (ru) | Способ получени бензильных производных олова | |
| KR810000597B1 (ko) | 2, 3, 3-트리메틸인돌 레닌의 제조방법 | |
| JPS61197567A (ja) | １−（２−フルオロ−５−ニトロフエニル）−３−メチル−４−ジフルオロメチル−δ↑２−１，２，４−トリアゾリン−５−オン及びその製法 | |
| JPH0567630B2 (da) | ||
| JPH0892172A (ja) | プロパルギルアルコール類と第三級ジアミン類との結晶性錯化合物 | |
| JPH045283A (ja) | アミノプロピオフェノン誘導体又はその塩の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |