DE2427420A1 - Verfahren zum 11a-dehalogenieren von 11a-halogentetracyclinen - Google Patents
Verfahren zum 11a-dehalogenieren von 11a-halogentetracyclinenInfo
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-
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Description
Pfiaer Inc·, Hew York 1?, Hew York, V#£t»A·
Verfahren aum Ha-Pehalogenieren von Iia-Balogentetraeyclinen
Die Erfindung bezieht sich oaf ein Verfahren zum Ha-Dehalogenieren
von 11 a~Halogen-6-met iiy lent et racyc linen·
Die iia-ralogen-e-dQDiethyl-o-deoxy-o-aiettiylontotrec^cline, die
bier der Einfachheit halber iia-Balogen-ö-sethylentetracyeline
genannt werden, bilden eine bedeutende und anerkannt· Klasse von
Zwischenprodukten für die weitere Herstellung von Antibiotika
vom Tatraeyelintyp, wie z.B. die wertvollen und im großen Umfang benutzten Antibiotika G-ßeaethyl-o-deoaqjr-Oaetbylen-^-hydroxytetrecyolin und 6^-Deoxy-^-hydroxytetracyclin, die aus 11a-Ghlor«^^emethyl-€wieoxy-6-^ethylGn~$-hydroxytetracyclin herge-Bteilt werden, und zwar die erstere Verbindung durch 11a-Deh8-iogenierung und die letztere Verbindung durch Ha-iiehalogoniorung. und Reduktion der Methylengruppe·
vom Tatraeyelintyp, wie z.B. die wertvollen und im großen Umfang benutzten Antibiotika G-ßeaethyl-o-deoaqjr-Oaetbylen-^-hydroxytetrecyolin und 6^-Deoxy-^-hydroxytetracyclin, die aus 11a-Ghlor«^^emethyl-€wieoxy-6-^ethylGn~$-hydroxytetracyclin herge-Bteilt werden, und zwar die erstere Verbindung durch 11a-Deh8-iogenierung und die letztere Verbindung durch Ha-iiehalogoniorung. und Reduktion der Methylengruppe·
Die bisher bekannten Verfahren sur Ha-Dehaloganierung von
Ha-iislogentetracyclinGn, einschließlich 11a-Balogen~G-inethylentetracyclinen, werden in der US-Patentschrift 3 043 β75
(Patent erteilt am 10» Juli 1962) beschrieben· Diese Verfahren
Ha-iislogentetracyclinGn, einschließlich 11a-Balogen~G-inethylentetracyclinen, werden in der US-Patentschrift 3 043 β75
(Patent erteilt am 10» Juli 1962) beschrieben· Diese Verfahren
409885/1371
enthalten eine Vielfalt von Reaktionen, wie «·Β» die Behandlung
der Ha-ilalogentetreeyeline
(a) mit verdünnter wässriger Jodwasseretoffaäure,
(b) mit Zinkaetall in Gegenwart eines Protonendonators, wie s«B·
(c) in dem Fall der He-Brom- und 11 a-Jodrerbindungen durch
Siedenlessen des Produkt· Bit einem iöaunganittel, dee ait
Brom oder Jod su reagieren versag (Aceton, Methanol uew·),
(d) als alternativer Weg die Behandlung odt S&triuajodid in
organische» Lösungsmittel und nachfolgende Behandlung der
erhaltenen Jodverbindung mit metallischen Zink,
Ce) Behandlung mit Ketsllsulfiten und Hydrosulfiten, insbesondere sit den Alkaliealsen (fJa-, K- und Li-Selsen), and
(f) katelytische Hydrierung des 11a-Ilalogentetracyclins in eine»
reaktioneinerten fteditia mit U'aaserstoff gas in Gegenwart
eines Edeleetalikatalysatore·
Mn weiteres, in der fransöeieenen Patentschrift Z 136 136 be*
echriebenes Verfahren enthält eine elektroehesieene Dehalogenierung.
Die Dehalogenierung von et«üalogenorganoverbinduagen« wie *.B.
Ketonen und Nitrilen» mittels tertiärer Phosphine wird von
Borowita u«a» in Tetrahedron Letters, Nr* 11, Gelten 471-4
(1962), Partoe u.a. in J.AsuCaesuSoe» ^2» Seiten 5068-7$ (1965)
und Borowita u*a* in J,Org,uheia« ^, Seiten 3606-90 (1^68) be*
schrieben« Die Verwendung von Biphenylphospbinf einem sekundären
Phosphin« eis Dehologenierungemittel für ^-Halogerücetone ist
von Borowite u,a· in J.Org»Chem. ^9 Seiten 2687-^2 (1969) beschrieben· friätoylphosphit ist von Fudovik u.a. in Zhur.Cbachei
Kaie. 28» Seiten 1^96-1500 (1958) (0·Α· ^J, Spalte 216 g) und
409885/1371
Kreutakaep u.a. in Ann· 6G2, ; oite 39 (1957) ale Dehalogenie·
rungsslttel angegeben worden.
Dl·»· bekannten Verfahren zur Dehalogenierung Ton 11e-Helogentetrecyclinen «eisen Sacht eile auf, die sieh eua der Verwendung
von kostspieliges Katalysator (Methode f) oder einer kostspieligen Vorrichtung (elektrochemische Dehalogenierung)« den
Besktioasgemisehen« «its denen häufig die Nebenprodukte schwierig
absutrennen sind« und häufig aus einer tmvollständigen Umwandlung in des Ha-dehslogenierte Produkt ergeben*
Ee ist non gefunden worden, daß Ha-Halogentetracycline durch
Inberührungbringen derselben alt einem sekundären oder elnee
tertiären Phosphin oder eines tertiären Phospbit leicht dehologeniert «erden können·
GesiäB der Erfindung wird ein Verfahren »ur 11a-Dehalogenierung
einer Ha-Halogen-e-aethylentetrccyclinverbindung vorgeachlagen,
das dadurch gekennseiehnet ist, daß die Verbindung in einem
reaktionsinerten Löaungensittel oit eindestens einer äquiaolaren
Menge einer Phosphorverbindung» gewählt aus der sue sekundären
Phosphinen, tertiären Phosphinen und tertiären Fhosphiten bestehenden Gruppe« umgesetzt wird.
und
I II
worin H^f Ii^, R^ und R6 jeweils eine Alkjlgruppe alt 1 bis
10 Kohlenstoffatomen, die Cyelohexy!gruppe, Bensylgruppe oder
eine Arylgruppe, worin die Arylgruppe die Phenyl·« eine »ethyl
substituieste Phenyl-, aethoxysubstituierte Phenyl» oder halogensubstituierte Phenylgruppe ist« bedeuten und R* Wasserstoff
oder H1 ist«
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Hauptinteresse liegt im speziellen au 1Ia-HaIoe«*-&~«·thylentetracyclinen der nachfolgend angegebenen Porsel« und »war wegen
der allgemeinen Bedeutung der Ha-dehalogenierten analogen Verbindungen davon als antibakterielle Mittel und Zwischenprodukt·«
CONH-
und den Säureeüditionseelaen davon« worin X Wasserstoff oder
Chlor ist, T Wasserstoff, Hydroxy oder Alksnoyloxy ist, worin
die Alkanoyloacygruppe 1 bis 8 Kohlenstoff stove enthält« end Z
Chlor oder Bvcm ist· Die Erfindung ist jedoch nicht auf das
Dehalogenieren dieser Verbindungen beschrankt« eoodern kann alt
geeigneten ehesieehes FecUkenntniesen auf alle Ha-Ealogen-6-aethylectetracjolinverbindungen angewendet werden« die einer
Ha-Dehalogenieroag unterworfen werden können.
Ein besonderes Interesse besteht en solchen 1Ia-Halogen-6-eethjlentetracjrelinen der oben angegebenen For&el« worin Z Chlor
ist« and «war aus des oben angegebenen Grund sowie wegen amt
Tatseehe, daß die He-CUlorderiret© einfach hergestellt werde»
können and is Verhältnis zu den entsprechenden 11s*»B?os>» rad
He-Jodäerivaten beständig sind, leicht isoliert und ohne 2er«
setsang aufbewahrt werden können.
,Ein spesielles Interesse besteht an de« Ha-Chlor-6-demethyl-Ö-deoxy-G-eethylentetracyelin (X - H, Y - OH, Z - 01), das sie
Zwischenprodukt für die Herstellung iron 6^~Deoxy-5-hydrox3rtetracyclin, eine« antibakteriellen Mittel alt breit«· Spektrtai
und große» Wart für die Keuschheit« dient·
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Sas Verfahren der Erfindung enthält die Behandlung eines 11*-
Balogentetraeyclins« insbesondere eines solchen der oben angegebenen Formel, in einest geeigneten Lösungsmittel »it einem
sekundären oder tertiären Phosphin oder einem tertiären Fhospbit»
Geeignete lösungsiaittel sind Hydroxylgruppen enthaltende Lösungsmittel»
vie a»Β« Wassert Alkensauren und substituierte
Alkaneäurtn« worin dar Bubstituent niederes Alkoxy, Hydroxy und
Cyan sein kenn, Alkohole und substituierte Alkohole« worin der
Substituent Hydroxy und niederes Alkoxy sein kann· Bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser« Methanol« Äthanol und Gemische davon*
Ferner können Gemische von solchen Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmitteln mit nicht Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmitteln,
wie ü.B. niederen Alkylestern von nMeren Alkans&uren
(Hethylacetat« Möthylpropionat)f Tetrahydrofuran, uioxan» aromatioohen
Kohlenwasserstoffen (s.B, Benzol« Toluol« Xylol)«
Ketonen (e.B. Aceton« Methylisobutylketon) und Ii(niedr.Alkyl)-alkansäureaisiden
ζζ·Β« H«H-Dimethylforaamid« !»,Ii-Dioethylacetataaid)
angewendet werden* Außerdem kann daa Ihosphin- oder
ihosphitdehalogenierungomittel, wenn es bei der Heaktionstemperatür
eine Flüssigkeit ist« sowohl als Eoaktlonscdtt·! als auch
als lösungsmittel dienen«
Sie Beaktionstemperatur ist nicht kritisch* Die Reaktion kann
innerhalb eines großen Temperaturbereichs* d.h. von 20 0C bis
sum Siedepunkt des LÖsunga&ittelsyeteos« wenn sekundäre odor
tertiäre Phosphine als Behalogenierungsmittel verwendet werden«
durchgeführt werden* Niedrigere Temperaturen können angewendet werden« sind jedoch ohne Vorteil« weil die Umsetzung bei niedrigeren
Temperaturen relativ langsam vorsicbaugehon scheint« Vom
Standpunkt der Einfachheit aus ist die bevorzugte Temperatur Raumtemperatur, d.h. 20 bis 30 0C. Höhere iecperaturen haben
natürlich den Vorteil« daß die Reaktion beschleunigt wird und
den Nachteil, obwohl in geringerem i'aße, deß eine größere Sorgfalt bei Durchführung der Reaktion in einem großen Maßstab angewendet werden muß, wenn flüchtige Lösunostaittel benutzt werden»
Bei Verwendung tertiärer Phosphite als Behaiogenierungsiaittel
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sind Temperatur«! iron 50 0U bis sub riedepunkt des Lösung*·»
Bittelsystems geeignet* Die Ihssetaung verläuft unter 50 °0 so
langsam, daß solche Temperaturen nicht zweckmäßig sind*
Die Ha-Kelogen-^S-iaethylentetracj'clinreaüctioneteilneliaer können
in amphoterer Form oder Uasenfona oder ixt Form von Säureadditionssslsen eingesetzt werden* la der Praxie «erden sie Is allgemeinen in Form eines a&ureaddltionssalses bentitst* weil sie in
dieser Form isa allgemeinen isoliert werden« Die Art des Säureadditionssalzes ist ice allgemeinen für die Uosetzung unwesentlich. Die Hydrochlorid- und p-roluolaulfonsteslze sind dl·
ßalzforaeu, in denen die iia-Hslogen-öHorathylentetracyeline in
allgemeinen isoliert werden« insbesondere bei einer Herstellung in groSets Ma£stabf und sind daher euch die ioraen, in denen die
Ha-lialogen-G-oaethylentetracycline im ellgeseinen eingesetst
werden*
Das Ha-Halogen-o-Bethylentetrecyclin braucht nicht vollständig
in dee benutzten Löeungsoittelaediua gelöst sti seia* Die Umaetaimg verläuft in ausreichender weise in Gomisohen, in denes
des Ha-Helogen-e-tüethylentetrec^clin nur teilweise löslieh 1st»
Die nach der .Erfindung besondere geeigneten Phosphine sind sekundäre und tertiäre Phosphine der Forcel
worin B^ und E2 jeweils eine Aücylgruppe alt 1 bis 10 Kohlenatoffatomen,die Cyclohexyl- oder Bensylgruppe oder eine Arylgrappe bedeuten» worin die Arylgruppe die ibenylgruppef eine
eethylflubatituierte ihany!gruppe» eine methoxysuDßtituierte
rhenylgruppe und eine helogensobstituierte Ihenylgruppe seia
kann, und H, Mssserstoff und H^ sein kenn·
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Kin Hauptinteresse besteht an den tertiären Alkylphosphinen,
weil durch dies· Mittel vorteilhafte Ausbeuten erzielt werden·
Hi» Phosphite, die für das Verfahren der Erfindung von besonderen Interesse sind« haben die Formel
worin R^« R. und R& aus der »us Alkyl mit 1 bie Λ0 Kohlenstoff«·
atoaent Cyclohexyl, Bensyl und Aryl bestehenden Gruppe gewählt
sind« worin Aryl Phenyl, methylsubatituiertee Phenyl« mothoxysubstituiertes phenyl und hslogensubstituiertes Phenyl sain
kann»
Von dieser Reihe von Dehelogeniertragend tteln sind wegen der
leichten irhiiltlichkeit solche besonders berorcugt, bei denen
die Suhstitttenten R^ B^ und R6 niederes Alkyl sind*
Sie hier benutzten Ausdrücke "niederes Alkyl·1 und ttniederes
Alkoxy" erfassen Alkyl- und Alkoxygruppen mit 1 bis einschließlieh 4 Kohlenstoffotooen·
Das Hß-Hsloeen-G-aethyleiitotracyclinreektionsadttel und das
Dehelogenlerunßsoittel werden im allgeaeinen in einem Molver·»
hältniß von 1 t 1 bis 1 t 5 uegesstst· Dss bevorsugts Holver*
hältnis tob der iis-Hsloeen-e-oethylentetracyclinverbindung su
de« Dehalogenierunesmittel betrügt 1 1 1 bis 1 1 1«5« Höher*
Verhältnisse können angewendet werden« sind aber nicht von besonderen Htttsen* Bie Anwendung von weniger als 1 Hol Dehelogenieruagsmittel Je Hol 1Is-HaIogenTerbindung 1st nicht vorteil*
haft* weil dadurch eine unvollständige Umsetzung und geringe
Ausbeuten erhalten werden»
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Die Produkte werden nach üblicherweise für die Isolierung von
b-Methjlentetrecyclinen angewendeten Γethoden, wie «.B» Extra-»
nieren und Ausfüllen, isoliert· Die Xtebslogeaierungeiaittsl and
die Produkte, in welche diese Mittel umgewandelt werden, scheinen die Isolierungsverfehren nicht su stören»
G»hev
othjf 1—Cy^deWTY^^jHBethrlen—S^hydroxyt etreoyc lin—p—2?oluol*»
sulfonet
A· Einer Lösung von iie-Ghlor-G-demethyl-o-deoxy-e-eethylenö-hydroxytetrecyelin-p-Toluoleulfonet (6,4295 g» 10 bHoI) in
Ii,rw;imothylfor»*aid (12 si) und Bensol (7 al) bei Reumtetaperetur wird unter Rühren Triphenylphosphin (3f93*3 Ct
sugegeben« Das Gemisch wird vwem und wird für 30 Minuten hei
90 0C erwärmt· Es wird denn abgekühlt und in Bensol (375 «1)
gegossen» Die sieh abscheidende gelbe fest· öubstsns, das
dehslogenierte Produkt, wird durch Filtrieren isoliert, nit
DiÜthyläther geweschen end en der Luft getrocknet (4,275 St
70,6 *0* Si* ßubsten» wird Bitteis keraeagnetischer Reeonantepektren mle ö-Desethyl.-G-deoxT-e-toothyleii-^-hyäroatytetrscyclin identifisisrt·
Ds* Filtrst «ed die Weecolösungen werden vereinigt, nachfolgend
nit Wasser (2 χ 100 al) end Lauge (brine) (1 χ 50 el) geweschen und über wasserfreies üatriensulfst getrocknet, tfech
data Entfernen des Ir'sungsaittels wird ein bräunlicher Rück«
stand erhalten (3»5O6 g)» Dar Rückstand wird in Ohlorofom
gelöst und uittels einer silikegeleäule chrooatogrephiert.
Durch Lluieren Bit Chloroform und ensohließend alt 15 ?■
Atbylecctet/Chloroform und rindempfen &9ß Bluets wird Tripbenylphosphinoiid in 95^iger Ausbeute erhalten (F.ι
157 0C).
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Besoden auf die erhaltene Ausbeute von friphenylphosphinoxid beträgt die Umwandlung der 11©-Chlorverbindung in die
entsprechende dechloriorte Verbindung ebenfall· mindestens
93 $· Die Tatsache* das weniger von der analogen 11a-Dehalogenverbindung» als es einer 93-igen Ausbeute entspricht,
isoliert wird, ist auf das unvollständige Ausfällen des
Produkts durch Bensol zurückzuführen,
B. Dieses Verfahren wird wiederholt, jedoch ohne Anwendung
äußerer Wärme auf das reaktionsgemische und es werden im
wesentlichen die gleichen Ergebnisse erhalten·
Bas Verfahren des Beispiels 1-B vird wiederholt, jedoch unter
Anwendung der nachfolgend angegebenen Behalogenierungsoittel
anstelle von friphenylphosphin* In jedem Fall wird 6-Bemethyl-
gebildet»
409885/1371
fi nmrtrrHnri ι f n rt■ mnr nfim — trinrTan—^r-tTrrtmTTrfatrranTfli 1 n-fliiT f<mi»1 1 ffrl a*h
Α· Eine Methanollöaung yob 'I?ri(n-.butyl)phoaphin (0,62 ml you
5 aiiol) wird bei xiaueteiaperetur su einer Losung von
chlorid (1,556 s, 3,1 affel) in Methanol (15 al} gegeben, und
das Geaiech wird für 20 Minuten gerührt· 1/5 des Beakfcioa*«·
gemiactis wird nit «inar Sulfoealicyleaurelöeung (1 au. von
1-BOlarer weißer Lö«img) behandelt, für 15 Minuten gerührt
und denn filtriert,, ua die Is der Überschrift dieses Beispiele angegeben· Verbindung au isolieren (0,424 gt 61 $)c
identifiaiert eittela Ultraciolett-, Infrarot- und kernaagnetieoher Heaonanxapelctrosicopie.
Des iiltret wird imter Teroindertea Druck eingedeapft, und
der Hüekstend wird «it Wssser «ad Gblorofor« aufgenoeaaen.
Die wäßrige Phase wird abgetrennt, Kit Ghloroforra ζ2 χ 10 si)
extrahiert, und dl· vereinigten Extrakte werden entfärbt, getrocknet (Ne2SO^) aod »leer Teradnderte« DrucJc ein«eda«pft.
Der Rücketsud, ein Yiejco»e£ öl« kristallisiert naen des Auf*
bewahren in eine» hohen Vakuue (0,135 6» 62fcie« Ausbeate),
Maeeenspektren ergeben, äaB es eich ob Tri(n-butyl)phoephinoxid handelt·
B* Dm Verfahren dieses Beispiels wird wiederholt, jedoeh outer
Anwendung von Tripbenylphoapiiia anstelle yob Tri(n-butyl)-püoßphin, und es wird ein ähnlichas Ergebnis erhalteo*
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« 11 ·
fthffi«»fe>«deQ3i^^
Die übriges 2/3 der Heaktioas ouiscbe des Beispiele 3 echeiden
nach dem Stehen für 3 1?age eine gelbe feste . ubstans ab« Die
feste substans wird abfiltriertt ait Benftol gewaschen und en
der Luft getrocknet (0,658 gt 69£ige Auebeute von der in der
Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung, i&entifi*
siert duroh IXfrmeehiehtehrometogr&phie mit des System Tetra*
hydrof uranAaaeer (95/5) auf Siliksgelplatten bei eines pH-Wert
(2,032 g, ^,0 oiol) in
Aceton (10 cal)~w»eser (2 al) bei Eeucteaperetur wird
Tris(4-aethoxjphenyl)phOBphin (1,61 g, 4,2 ottol) innerhelb
einer Zeitspanne von 5 Hinuten gegeben« Eine leichte exotherme Besktion findet statt, und es wird ein Wasserbad be«
nutat, ua die Temperatur bei ä&umten^erstur su halten· Haeh
de« Rühren für eine Stunde wird das Heafctionsgeftiseh unter
▼erminderteii Uraelc konzentriert, u« dse Ao«ton su entfernen·
ϊ ethanol (ao ml) wird sugegeben, und denn wird eine lOuige
liethanollöeune von Sulfoealicyleäure (15 «1) sugeaetat· Bas
Gemieeh wird für 4 stunden gerührt und denn auf etwa 15 °0
abgekühlt· Sa* fest· Produkt wird abfiltriert, mit kaltem
Methanol gewaeehen (2x5 si) und ia Vekuus getrocknet
(2,5* β von des in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Produktt 96§2 5^)* Bs ist sit des Produkt des Beispiels
3 identisch·
B* DieeoB Vorfahren wird wiederholt, aber unter Anwendung von
Fiolverhältaissen von He-Chlorrooktioneteilnehaer su Phosphin
von 1 ι 2, 1 ι 3 und 1 t5» w bei in weaontlichen die
• 409885/1371
(.!eichen Ergebnisse erhalten werden«
nach dem Verfahren des Beispiele 5 werden die nachfolgend
schönen iia-iielogen^G-ciethylentetracycline in die entsprechenden He-üeaalogeQ-o-methylentetracycline umgewandelt!
7 f Ha-I-ichlor-S-hydroaey
Ha-Chlor-
7f11a-Bichlor-
11a-Ghlor-5»hydroxy—
11 e-Ohlor-5-by drojty
11e-Ghl0r-
7f11e-Bichlor-
7-Chlor-11ü-broa-11e-G blor-5-ecetoxj
7,iie-Dichlor-5-acetoiy-
7 »iie-Dichlor-5-hexeiieyloaqr-
Hydroehlorid I^drochlorid
Hydrochlorid
Acetat
Zitrat
Beneoat
ilydrobromid
Tosylat
To0yl»t
Toeylat
Toeylat
Toeylat
flydrochlorid
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Das Verfahren des Beispiele 5-A wird wiederholt, aber unter Anwendung von 4,2 Ei1Ol J:imethylpn*nylphosphin anstelle von
Tris(^-methoxyphen;yl)phoöphint und ob werden 1,598 g (8* x) von
dem in d«e Überschrift dieses Beispiels angegebenen Produkt er*
halten*
6^l>€aethyl-6-äeo:xff-6-aath^
(durch Dehalogenierung alt grläthylphosphit)
Ein Göiüiecü von 2riüth;ylphoßpbit (3 »82 g» 23,*-. Ek-oI) und
iia^lilor'MS-decieta^l-^i^eoxy'-^-methylen-^by^
p-foluolsulfonat (3,214 gt 4t51 esLoI) in «thano! (3^ tal) wird
für eine stunde am Hückfluß erwärmt· Ls wird dann auf Hauetem»
peratur abgekühlt und für 3 Stunden gerührt und dann auf 0 °c abgekühlt« und die feste οübstans wird durch filtrieren entfernt*
Das Filtrat wird mit SuIfosalicylsäure (20 ml von
10 iger wäoeriger I^;sung) behandelt und bei äaumtemperatur über
Sacht c.©rührt, Bas in der Überschrift dieses Beispiels angegebene
Produkt wird durch Filtrieren isoliert, axt kaltem Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet (2,163 e» 73 : )·
0914d g werden aus dem PiItrat nach Entfernung des
Alkohols gewonnen (Gesacitausbeute j 2,311 g, 76 )· D-1 ß Produkt
wird mittels Ultraviolett*, Infrarot- und kernmagnetischer
Beaonansspektren identifiziert*
Daa Verfahren des Beispiels 8 wird wiederholt, aber unter Anwendung
der nachfolgend angegebenen Debalogenierungssittel anstelle
von friäthylphosphit* In jedem Fall wird 6-Peaethyl-6-
409885/137 1
erhalten!
(!-C4H9O)5P
(2-CH3OG6H4O)5P
(GiUO) ο(0.-
Ein Geoisch tob y
trÄCyclio-p-lioluolsiilfoiiÄt (2»92?
(30 ml), Wasser (4 al) und rriphenylphoepain
(1,205 St 4,60 trfiol) wird unter einer Sticketoffatmosphäre bei
.iauateiaperatur für 3 stunden gerührt« Methanol (18 ml) tad ein«
wässrig® Lösung von Bulfosalic^leäure (20 el von 1Geiger Lösung)
werden dem Gemisch unter starkes führen sug#geb«n. Bas Produkt
wird 16 stunden EtohenEolaGsen, um ein Auskristelliaieren ami
Itoduktß au ermöglichen. Das Produkt wird abfiltriort, cait
kaltem Hothenol (0 — 5 0C) gewaschen und getrocknet. Es werden
2»671 e; erhalten» 88 # Ausbeute»
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Diphenylphoephin (27,21 eg, 0,1^7!^ mnol) wird su einer Lösung
von iiiH^l&afr-o^eirathyl-G·^
cyclin-Hydrochloricl (£5§7 lag» 0,0^0 tiiol) In Methanol (1,5 ml)
unter einer stickstoffatmosphäre gegeben» Das Gemisoh wird für
48 Stunden gerührt und denn bis *ur Irockne is Vekutita eingedampft· Der ölige Eüekstend wird tcit iither (3x1 Ql) gewaschen
und dann in Methanol (0,52 ml) gelöst* Eine väesrige Lösung von
Sttlf QB9lieyl&ättre (0t16 al von 10>
>iger Loeun^) wird jsugegeben,
miä des Gemisch wird über Nackt gerührt· De« Gemieoh wird auf
58 · 40 0G erwirnt, und die flÜGßi(,e Phase wird bis auf etwa
ca. eingedet^ft, indem das warme Gemisch einem Stroa von
Stickstoffgas euegesetst wird. Des Gend sch wird dann tentrifugiert, das Überstehende wird abpipettiert, und die Kristall·
werden mit Äther (1 ωΐ) geweachen· Die überstehende Lösung wird
dann durch eine Säule von Ambsrlite IR-45 (liydroxydforra von
eines echwech basischen Aniogumauetausehhars· erhältlich von
Rohm und Haee Co·) segeben· Bas loneneustauechhare wird mit
1-norcitiletn methenoliacheci Chlorwasserstoff sufgesehlüsttitf in
die Säule gefüllt und gründlich mit Methanol gewaschen» Bis
überstehende Lösung wird durch die Säule geleitet, das Eluet
wird sufgefangen und im Vakuum sur Trockne eingsdespft· Der
Rückstand wird in einem sehr geringen Volumen Äthanol auf genoa·
»en, und die Löeung wird unter vermindertem Druck tu dem völlig
trocknen Produkt einsedeopft· Auebeutet 15 tag,
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Claims (1)
1. Verfahren sum Ilo-i/eiiolo^aniorea oiner 11a--:alo-:,or>
UiOthyleiitetracyclinverbindun;; durch Uti&ct&cn der Verbindung
in einem reaktionßinerten lösuncsöittel mit eineu . oualcv ö-.derun,
ßu.ittel, dadurch ^kennzeichnet f deß die 11ο-1ι©Ιοςοη-6-iaethyleatetracyclinverbindunx
mit minäestons einer ilqui-Qoleren
I.enge einer I hosphorverbindung, $:ew-iilt ous eokundüren
jrliospban©nt tertiären Ihosphinen und tortiüren
i.-boßphiten$ umgesetzt
dm Verfaaron nach Anspruch 1, dadurch {-eken.iaoicLinet» döß die
i'hosphorverbindung aus der aus
II
bestehenden Gruppe gewühlt wirdf v/oriu ύ^, ^t %♦ ί'&
ü^ jeweils eine Älky!gruppe la^t 1 bis 10 noülensto££atoiaent
die Uyclohexir!gruppet die Isenzylgruppe oder eine Arylgruppe
sind, worin die ßrylgruppe die * h©ny!gruppe» eine mettayl-·
substituierte xfcenylgruppe, eine metaoxysubotituierte
xhenylgruppe oder eine halogensubstituierte ihenylgruppe
ist und xw yesöeretoff oder 2^ ist*
Br.Ve/He
A09885/1371
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| NO (1) | NO146597C (de) |
| PH (1) | PH10281A (de) |
| PL (1) | PL89987B1 (de) |
| RO (1) | RO67373A (de) |
| SE (1) | SE416646B (de) |
| SU (1) | SU512698A3 (de) |
| YU (1) | YU39461B (de) |
| ZA (1) | ZA743341B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2820983A1 (de) * | 1978-04-12 | 1979-10-18 | Pliva Pharm & Chem Works | Tert.-butylderivate des 5-hydroxytetracyclins und verfahren zu ihrer herstellung |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK386784A (da) * | 1983-08-17 | 1985-02-18 | Hovione Int Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-6-desoxy-tetracykliner |
| US4987242A (en) * | 1988-10-28 | 1991-01-22 | Jagmohan Khanna | Hydrogenation catalyst useful in the production of alpha-6-deoxytetracyclines |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3043875A (en) * | 1959-10-22 | 1962-07-10 | Pfizer & Co C | Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation |
| US3200149A (en) * | 1960-05-23 | 1965-08-10 | Pfizer & Co C | alpha-6-deoxytetracycline derivatives and process |
| DE1668583B1 (de) * | 1967-02-13 | 1972-01-13 | Pfizer & Co C | Verfahren zur Herstellung von alpha-6-Desoxytetracyclinen |
| DE2131944A1 (de) * | 1970-07-03 | 1972-01-20 | Ivan Villax | Verfahren zur Dehalogenierung,sowie Dehalogenierung und gleichzeitiger Reduktion bei C6-eines 11a-Chlor-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylentetracyclins |
| DE1668534B2 (de) * | 1966-10-31 | 1972-12-07 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2742510A (en) * | 1955-06-17 | 1956-04-17 | Kellogg M W Co | Process for dehalogenation of organic compounds |
| US3250809A (en) * | 1962-09-06 | 1966-05-10 | Pfizer & Co C | 6-deoxy-6-demethyl-6-halomethylene tetracyclines and their 11a-chloro and fluoro derivatives |
| NL128202C (de) * | 1964-01-21 | |||
| DE1245360B (de) * | 1965-11-17 | 1967-07-27 | Knapsack Ag | Verfahren zur Herstellung eines aus 1,2-Dichlorbuten-(2), 1, 3-Dichlorbuten-(2) und 2 ,3-Dichlorbuten-(1) bestehenden Gemisches |
| US3649700A (en) * | 1966-12-20 | 1972-03-14 | Knapsack Ag | Process for the dehydrochlorination of chlorinated hydrocarbons |
| GB1349043A (en) * | 1971-04-05 | 1974-03-27 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for the preparation of 6-demethyl-6-deoxy-6-methylene tetracyclines |
-
1974
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- 1974-06-19 DD DD179277A patent/DD113893A5/xx unknown
-
1976
- 1976-11-19 US US05/743,395 patent/US4126639A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-03-13 KE KE2929A patent/KE2929A/xx unknown
- 1979-04-26 HK HK268/79A patent/HK26879A/xx unknown
- 1979-12-30 MY MY232/79A patent/MY7900232A/xx unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3043875A (en) * | 1959-10-22 | 1962-07-10 | Pfizer & Co C | Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation |
| US3200149A (en) * | 1960-05-23 | 1965-08-10 | Pfizer & Co C | alpha-6-deoxytetracycline derivatives and process |
| DE1300934B (de) * | 1960-05-23 | 1969-08-14 | Pfizer & Co C | Verfahren zur Herstellung von 6-Desoxy-6-desmethyl-6-methylen-tetracyclinen bzw. ihren Salzen mit Saeuren oder Basen |
| DE1668534B2 (de) * | 1966-10-31 | 1972-12-07 | ||
| DE1668583B1 (de) * | 1967-02-13 | 1972-01-13 | Pfizer & Co C | Verfahren zur Herstellung von alpha-6-Desoxytetracyclinen |
| DE2131944A1 (de) * | 1970-07-03 | 1972-01-20 | Ivan Villax | Verfahren zur Dehalogenierung,sowie Dehalogenierung und gleichzeitiger Reduktion bei C6-eines 11a-Chlor-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylentetracyclins |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2820983A1 (de) * | 1978-04-12 | 1979-10-18 | Pliva Pharm & Chem Works | Tert.-butylderivate des 5-hydroxytetracyclins und verfahren zu ihrer herstellung |
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