DE69923426T2

DE69923426T2 - Verfahren zur herstellung von isoflavonen

Info

Publication number: DE69923426T2
Application number: DE69923426T
Authority: DE
Inventors: Balasubramanian Nanganallur SREENIVASAN; G. Muraleedharan NAIR
Original assignee: Michigan State University MSU
Current assignee: Michigan State University MSU
Priority date: 1998-09-16
Filing date: 1999-06-09
Publication date: 2005-06-30
Anticipated expiration: 2019-06-10
Also published as: WO2000015627A1; US5981775A; CA2306836A1; KR100355184B1; EP1032568B1; CA2306836C; EP1032568A4; BR9906950B1; EP1032568A1; BR9906950A; DE69923426D1; KR20010031436A; ATE287879T1

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Isoflavonen und insbesondere von Formononetin. Das Verfahren umfasst die Reaktion eines 2-Hydroxydesoxybenzoins mit N,N'-Dimethyl(chlormethylen)ammoniumchlorid, um das Isoflavon herzustellen. Diese Erfindung bezieht sich insbesondere auf ein "Eintopf"-Verfahren oder auf ein zweistufiges Verfahren, das zunächst die Bildung von 2,4-Dihydroxy-4'-methoxydesoxybenzoin und anschließend seine Umwandlung in Formononetin umfasst.
Isoflavone sind wichtige Verbindungen, welche für die verschiedensten biologischen Zwecke verwendet werden. Insbesondere ist Formononetin (MYCOFORM, VamTech, L.L.C., Okemos, Michigan) eine stark wirksame vesikulär-arbuskuläre Mykorrhiza stimulierende Verbindung (US-Patent Nr. 5,085,682, 5,125,955 von Safir et al; Taiwan Patent Nr. 60604 von Safir et al; US-Patent Nr. 5,691,275 von Nair et al; Nair, M.G., et al, Applied and Environmental Microbiology 57:434 (1991); Siqueira, J.O., et al., Plant and Soil, 134:233 (1991); und Siqueira, J.O., et al., The New Phytologist, 118:87 (1991)). Mit Formononetin werden in der ganzen Welt intensive Feldversuche an Mais, Sojabohnen und gartenbaulichen Nutzpflanzen durchgeführt. Die Verfahren des Standes der Technik zur Herstellung von Isoflavonen sind nicht wirtschaftlich.
Die Synthese von Formononetin, welches das bevorzugte Isoflavon ist und repräsentativ ist, aus dem entsprechenden Chalcon ist ein bekanntes Verfahren. Das Verfahren (Sekizaki, H., et al., Studies on Zoospore Attracting Activity. II. Synthesis of Isoflavones and Their Activity to Aphanomyces euteiches Zoospore. Biol. Pharm. Bull. 16:698 (1993)) umfasst die oxidative Umlagerung von 2'-Hydroxy-4-methoxy-4'-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)chalcon durch Thallium(III)-nitrat-trihydrat (TTN) in Methanol. Trotz der Einfachheit dieser Reaktion leidet das Gesamtverfahren unter der Tatsache, dass drei Schritte erforderlich sind, um das Ausgangsmaterial 2'-Hydroxy-4-methoxy-4'-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)chalcon herzustellen. Das Verfahren weist auch den Nachteil des selektiven Schutzes (Miles, C.O., et al., Aust. J. Chem 42:1103 (1989)) und des Entfernens der Schutzgruppen von einer der Hydroxylgruppen in Ring A (Benzolring) des Chalcons auf. Selbst mit dem besten verfügbaren Verfahren (Alcantara, A.R., et al., Tetrahedron Letters 28:1515 (1987)) für die Kondensation von 2-Hydroxy-4-(tetrahydropyran-2-yloxyl)aceto phenon und p-Anisaldehyd betrug die Ausbeute nur 64 %. Außerdem weist dieses Verfahren schwerwiegende Nachteile auf wie etwa (a) die Verwendung eines teuren und sehr giftigen Reagenzes, Thallium(III)-nitrat-trihydrat (TTN) im Überschuss und (b) die niedrige Ausbeute (52 %) an Formononetin, welches nur nach einer säulenchromatografischen Reinigung in reiner Form erhalten werden konnte.
Eine weitere bekannte Vorgehensweise, die für die Synthese von Formononetin verwendet wird, ist das allgemeine Verfahren, welches die Addition eines Kohlenstoffs an 2-Hydroxydesoxybenzoine und ihre Zyklisierung unter Bildung von Isoflavonen umfasst. Das von Andrew Pelter (Pelter, Andrew et al., Synthesis, 5:326 (1976)) eingeführte Verfahren umfasst die Reaktion von 2-Hydroxydesoxybenzoinen mit N,N-Dimethyiformamid-dimethylacetal (Dimethoxydimethylaminomethan) (zwei Äquivalente) in trockenem Benzol. Das Refluxieren eines Gemisches aus 2,4-Dihydroxy-4'-methoxydesoxybenzoin mit N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal in trockenem Benzol während 4 Stunden ergab Formononetin in 85 % Ausbeute. Die Verwendung des teuren Reagenzes N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal und von trockenem Benzol als Lösungsmittel macht dies jedoch zu einem unattraktiven Verfahren für die kommerzielle Herstellung von Formononetin.
Eine modifizierte Version des vorstehenden Verfahrens – eine mikrowellen-vermittelte Synthese von antikarzinogenen Isoflavonen aus Sojabohnen (Chang, Y-C., et al., J. Agric. Food. Chem 42:1869 (1994)) ergab 91 % im Fall von Formononetin. Dieses Verfahren ist jedoch aufgrund der Tatsache, dass mikrowellen-vermittelte Reaktionen bisher nur in sehr kleinem Maßstab und möglicherweise in Grammmengen erfolgreich sind, für die großtechnische Herstellung vollkommen ungeeignet. Dieses Verfahren weist den zusätzlichen Nachteil auf, dass ein großer Überschuss an N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal und eine gleiche Menge an THF verwendet wird und ein spezielles Reaktionsgefäß zum Durchführen der Reaktion unter Mikrowellenbedingungen erforderlich ist.
Ein weiteres beschriebenes Verfahren (Wahala, K, et al., J. Chem. Soc Perkin Trans I, 3005 (1991)), welches die in situ Bildung von Desoxybenzoin und seine Umwandlung in Isoflavone umfasst, erforderte einen großen Überschuss an Bortrifluorid-Etherat, trockenem DMF und Methansulfonylchlorid unter einer Argonatmosphäre. Alle diese Reaktio nen sind in situ. Die Versuchsbedingungen, Aufarbeitungsprozeduren, die Verwendung eines großen Überschusses an Bortrifluorid-Etherat und die Reinigung durch Säulenchromatografie zum Erhalten des Endprodukts machen dieses Verfahren für großtechnische Herstellungen ungeeignet.
Eine andere Vorgehensweise, welche die modifizierte Vilsmeyer-Haack-Reaktion einsetzt (Kagal, S.A., et al., Tetrahedron Letters, 14:593 (1962)), weist den größten Nachteil aufgrund der Bildung von polymeren Produkten zusammen mit dem nicht umgesetzten Ausgangsmaterial auf und die Reaktion erforderte ein 19 Stunden langes Erwärmen (120°C). Der Zeitverbrauch und die mühsamen Reinigungsprozeduren machen dieses Verfahren für eine großtechnische Herstellung ungeeignet, obwohl relativ billige Reagenzien wie DMF und Phosphoroxychlorid in dem Verfahren verwendet werden.
Das Verfahren, welches die Verwendung von 1,3,5-Triazin in Eisessig, Bortrifluorid-Etherat und Essigsäureanhydrid umfasst (Jha, H., et al., Angew. Chem Int. Ed. Engl, 20:102 (1981)), ergab Formononetin in 91 % Ausbeute. Die Reinigung durch Säulenchromatografie und die Verwendung von teuren Reagenzien wie 1,3,5-Triazin (2 Äquivalente) macht dieses Verfahren für eine Herstellung von Formononetin im kommerziellen Maßstab ungeeignet.
2,4-Dihydroxy-4'-methoxydesoxybenzoin wurde durch die Friedel-Crafts-Acylierung von Resorcinol mit p-Methoxyphenylessigsäure und Bortrifluorid-Etherat im Überschuss hergestellt. In dieser Reaktion wurde BF₃-Etherat als eine Lewis-Säure und als das Lösungsmittel für die Reaktion verwendet (Wahala, K., et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 3005 (1991)). Ein weiteres bekanntes Verfahren umfasst die Hoesch-Reaktion (Organic Synthesis, Collective Volumes, Volume 11, P-522, Organic Reactions 5:387 (1949)) von Resorcinol mit p-Methoxyphenyl-acetonitril. Dieses Verfahren ist jedoch mühsam, zeitraubend und ergibt eine schlechte Ausbeute an Desoxybenzoin.
Es steht eine Reihe von Verfahren für die Herstellung von p-Methoxyphenylessigsäure zur Verfügung und nahezu alle veröffentlichen Verfahren befassen sich zunächst mit der Herstellung von p-Methoxyphenylacetonitril (Synthesis of p-Methoxyphenylacetonitrile, Organic Synthesis, Collective Volumes, Volume IV John Wiley & Sons, Inc. P-576, (1963)), gefolgt von seiner Hydrolyse. p-Methoxyphenylacetonitril ist entweder aus Me thoxybenzylalkohol oder Methoxybenzol oder p-Methoxybenzaldehyd zum Bilden von p-Methoxybenzylchlorid, welches dann mit Natriumcyanid behandelt wird, hergestellt worden. Da mehr als drei Schritte beteiligt sind und jeder Schritt das Produkt in einer Ausbeute von 50-95 % ergibt, beträgt die Gesamtausbeute an p-Methyoxyphenylessigsäure stets weniger als 60 %. Diese Verfahren weisen auch den Nachteil, dass giftige Materialien wie Natriumcyanid verwendet werden, lange Reaktionszeiten und mühsame Isolierungsverfahren auf. Ein weiteres bekanntes Verfahren verwendet die modifizierte Willgerodt-Reaktion (US-Patent Nr. 5,149,866, Chemical Abstracts 118:38593 (1993)); Schwenk, E., et al., J. Org. Chem 11:798 (1946)), welche zunächst die Herstellung von Thioacetomorpholid aus p-Methoxyacetophenon und seine Hydrolyse zum Bilden von p-Methoxyphenylessigsäure umfasst. Das Thioacetomorpholid wird durch Refluxieren eines Gemisches aus p-Methoxyacetophenon, Schwefel und Morpholin hergestellt und die Hydrolyse erfolgt durch Refluxieren des Thioacetomorpholids mit alkoholischem Natriumhydroxid (10 Stunden), gefolgt von einer Ansäuerung. Das Produkt wird mit Diethylether extrahiert und aus verdünntem Alkohol oder Wasser umkristallisiert. Eine Verringerung der Reaktionszeit und die Modifizierung der Versuchsdurchführung würde aus diesem Verfahren ein besseres Verfahren zur Herstellung von p-Methoxyphenylessigsäure machen.
FR-2329269 bezieht sich auf die Herstellung von Isoflavonverbindungen, die auf dem Gebiet der Nahrungsmittelzusätze für Tiere brauchbar sind.
FR-2693724 bezieht sich auf die Herstellung von Isoflavonverbindungen, die auf dem Gebiet der Pflanzenkrankheiten brauchbar sind.
Es ist deshalb die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Isoflavonen mit hoher Reinheit und hoher Ausbeute und unter Verwendung von billigen Reagenzien in einem sehr kurzen Zeitraum und insbesondere ohne die Verwendung von mühsamen Reinigungsverfahren bereitzustellen.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung eines Isoflavons, welches umfasst: das Zugeben eines als Vorprodukt gebildeten N,N'-Dimethyl(chlormethylen)ammoniumchlorids zu einem 2-Hydroxydesoxybenzoin in einer Lewis-Säure als Lö sungsmittel, um das Isoflavon herzustellen; und das Abtrennen des Isoflavons von dem Reaktionsgemisch.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zum Herstellen eines Isoflavons, welches umfasst:
das Umsetzen eines Ketons der Formel:
mit als Vorprodukt gebildetem N,N'-Dimethyl(chlormethylen)ammoniumchlorid in Bortrifluorid-Etherat als Lösungsmittel, wobei R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl und Methoxy, R₁ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Hydroxyl und R₂ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Wasserstoff und Hydroxyl, in einem Reaktionsgemisch, um ein Isoflavon der Formel zu bilden:
worin R, R₁ und R₂ wie vorstehend angegeben sind; und das Abtrennen des Isoflavons von dem Reaktionsgemisch.
Es ist bevorzugt, dass die Reaktion zwischen 10° und 100°C durchgeführt wird.
Es ist bevorzugt, dass das N,N'-Dimethyl(chlormethylen)ammoniumchlorid durch Umsetzen von Dimethylformamid mit einer chlorierten Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Methansulfonylchlorid und p-Toluolsulfonylchlorid, hergestellt wird.
Vorzugsweise ist die chlorierte Verbindung Phosphorpentachlorid.
Es ist auch bevorzugt, dass die chlorierte Verbindung Phosphoroxychlorid ist.
Es ist ferner bevorzugt, dass die chlorierte Verbindung Methansulfonylchlorid ist.
Es ist außerdem bevorzugt, dass die chlorierte Verbindung p-Toluolsulfonylchlorid ist.
Die Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zur Herstellung von Formononetin, welches umfasst:

(a) das Umsetzen von Resorcinol mit p-Methoxyphenylessigsäure in Gegenwart einer Lewis-Säure, um 2,4-Dihydroxy-4-methoxydesoxybenzoin zu bilden;
(b) das Umsetzen des 2,4-Dihydroxy-4-methoxydesoxybenzoins mit als Vorprodukt gebildetem N,N'-Dimethyl(chlormethylen)ammoniumchlorid in Bortrifluorid-Etherat, um das Formononetin zu erzeugen; und
(c) das Abtrennen des Formononetins.

Es ist bevorzugt, dass die Lewis-Säure BF₃-Etherat ist.
Es ist auch bevorzugt, dass die p-Methoxyphenylessigsäure durch eine Reaktion von 4-Methoxyacetophenon mit Morpholin und Schwefel in einem Reaktionsgemisch, anschließend die Zugabe von Natriumhydroxid und anschließend die Zugabe von Säure, beide in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels, hergestellt wird.
Es ist ferner bevorzugt, dass die Reaktionsschritte (a) und (b) in einem einzigen Reaktionsgefäß durchgeführt werden.
Es ist außerdem bevorzugt, dass die Schritte (a) und (b) in einem separaten Reaktionsgefäß durchgeführt werden.
Außerdem ist es bevorzugt, dass das Formononetin von dem Reaktionsgemisch abgetrennt wird.
Als eine bevorzugte Ausführungsform wird die Reaktion von Schritt (b) zwischen 10° und 100°C durchgeführt.
Es ist außerdem bevorzugt, dass die Reaktion von Schritt (a) bei 10° bis 100°C durchgeführt wird und die Reaktion von Schritt (b) bei 10° bis 100°C durchgeführt wird.
Die folgenden Isoflavone in Tabelle 1 werden speziell durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt.
Tabelle 1
Das Verfahren zur Herstellung von Formononetin umfasst die Herstellung von p-Methoxyphenylessigsäure und ihre Reaktion mit Resorcinol, um 2,4-Dihydroxy-4'-methoxydesoxybenzoin zu bilden, gefolgt von der Bildung von Formononetin. Die vorliegende Erfindung ist eine Verbesserung gegenüber den bekannten Verfahren zur Herstellung von Formononetin. Die Verbesserug besteht in einer "Eintopf"-Reaktion zur Bildung von Formononetin. Sie umfasst auch ein zweistufiges Verfahren, welches die Reaktion von Resorcinol mit p-Methoxyphenylessigsäure in Gegenwart einer Lewis-Säure, um 2,4-Dihydroxy-4'-methoxydesoxybenzoin zu bilden, und seine Behandlung mit N,N'-Dimethyl(chlormethylen)ammoniumchlond (gebildet durch Aktivieren von DMF) umfasst, um Formononetin in hoher Ausbeute und Reinheit zu bilden (1 und 2). Die Verbes serung umfasst auch die weitere Modifizierung der Willgerodt-Reaktion, um p-Methoxyphenylessigsäure in hoher Reinheit und in kürzerer Reaktionszeit herzustellen.
1 ist eine schematische Darstellung einer Reaktion zum Bilden von p-Methoxyphenylessigsäure aus p-Methoxyacetophenon.
2 ist eine schematische Darstellung der Reaktionsschritte des Verfahrens der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von Formononetin, wobei die p-Methoxyphenylessigsäure als Ausgangsverbindung verwendet wird.
Das bevorzugte Verfahren umfasst die Herstellung von Formononetin. Die Reaktion, welche die Herstellung von 2,4-Dihydroxy-4'-methoxydesoxybenzoin, gefolgt von seiner Umwandlung in Formononetin, umfasst, wird beschrieben. Es wurde auch die Herstellung von p-Methoxyphenylessigsäure, das Rohmaterial für die Herstellung von 2,4-Dihydroxy-4'-methoxydesoxybenzoin, modifiziert. Dieser Schritt ist nun ein Teil des modifizierten Gesamtverfahrens zur Herstellung von Formononetin.
Das Verfahren zur Herstellung von Formononetin unter Verwendung des Ausgangsmaterials p-Methoxyacetophenon ist ebenfalls eine bevorzugte Ausführungsform.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung wird die Synthese von Formononetin wie folgt durchgeführt.
a) Herstellung von p-Methoxyphenylessigsäure:
Der erste Schritt in dem Gesamtverfahren ist die Herstellung von p-Methoxyphenylessigsäure aus p-Methoxyacetophenon durch das modifizierte Verfahren der Willgerodt-Reaktion, wie es in 1 gezeigt ist. Insbesondere betrifft die Modifizierung die Hydrolyse von Thioacetomorpholid zu p-Methoxyphenylessigsäure. Gemäß dem modifizierten Verfahren erfolgt die Hydrolyse in 4 Stunden oder weniger durch Behandeln des Thioacetomorpholids in 10 % wässriger NaOH-Lösung. Die Beendigung der Reaktion stellt man an dem Verschwinden des Thioacetomorpholids (welches unter Rückflussbedingungen als ein Öl zurückbleibt) und an der Bildung einer klaren Lösung fest. Die alkalische Losung wird dann filtriert, um jegliche Spurenmenge an Schwefel zu entfernen, die in dem Thioacetomorpholid vorhanden ist. Diese alkalische Lösung wird dann mit konzentrierter HCl angesäuert. Die ausgefällte p-Methoxyphenylessigsäure wird abfiltriert und mit kaltem Wasser gründlich gewaschen. Die Waschlösungen werden mit der Mutterlauge vereinigt und auf weniger als ein Drittel des ursprünglichen Volumens konzentriert. Die konzentrierte Lösung ergibt beim Stehen eine zweite Ausbeute an p-Methoxyphenylessigsäure. Das Produkt wird aus heißem Wasser mit Behandlung mit Aktivkohle umkristallisiert. Die resultierende p-Methoxyphenylessigsäure ist ein weißes plättchenförmiges kristallines Produkt mit einem scharfen Schmelzpunkt von 85-86°C. Die Gesamtausbeute an p-Methoxyphenylessigsäure beträgt 65-75 %.
b) "Eintopf'-Herstellung von Formononetin:
Die Herstellung von Formononetin erfolgt entweder durch ein "Eintopf"-Verfahren oder durch ein zweistufiges Verfahren, welches die Isolierung von 2,4-Dihydroxy-4'-methoxydesoxybenzoin umfasst. In einem "Eintopf"-Verfahren wird ein Gemisch aus p-Methoxyphenylessigsäure und Resorcinol mit Bortrifluorid-Etherat (4-6 Äquivalente) 1 Stunde auf 90°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf 10-15°C gekühlt und DMF wird tropfenweise zugegeben. In einem weiteren Reaktionsgefäß wird N,N'-Dimethyl(chlormethylen)ammoniumchlorid durch Behandeln von DMF mit Phosphorpentachlorid hergestellt. Das N,N'-Dimethyl(chlorrnethylen)ammoniumchlorid enthaltende DMF wird zu dem vorstehenden Reaktionsgemisch zugegeben und die Reaktion wird 30-60 Minuten lang bei Raumtemperatur durchgeführt. Die dunkelorange-gelbe Lösung wird anschließend unter kräftigem Rühren langsam in siedende verdünnte HCl (0,1 N) gegossen und 30 Minuten stehen gelassen. Während dieses Verfahrens wird der gelbe Niederschlag mit der Bildung von Formononetin langsam weiß. Das Produkt wird abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen. Formononetin wird schließlich durch Umkristallisierung aus wässrigem Methanol gereinigt, >99 % Reinheit mit einer Gesamtausbeute von 85-95 %.
Das Reagenz N,N'-Dimethyl(chlormethylen)ammoniumchlorid wird durch Behandeln von DMF mit (i) Phosphoroxychlorid, (ii) Methansulfonylchlorid, (iii) p-Toluolsulfonylchlorid und (iv) Polystyrolsulfonylchlorid hergestellt.
In dem zweistufigen Verfahren wird das Ausgangsprodukt 2,4-Dihydroxy-4'-methoxydesoxybenzoin isoliert, umkristallisiert und anschließend für die Herstellung von Formono netin verwendet. Ein Gemisch aus p-Methoxyphenylessigsäure und Resorcinol wird entweder mit Bortrifluond-Etherat (4-6 Äquivalente) oder Phosphoroxychlorid-Zinkchlorid-Gemisch (3-5 Äquivalente) behandelt. Das Gemisch wird in NaOAc-Lösung gegossen und das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Methanol umkristallisiert mit einer Gesamtausbeute von 90-95 %.
2,4-Dihydroxy-4'-methoxydesoxybenzoin wird dann mit Bortrifluorid-Etherat (3-5 Äquivalente) behandelt, auf 10-15°C gekühlt und DMF wird tropfenweise zugegeben. Wie bei dem "Eintopf"-Verfahren erwähnt, wird N,N'-Dimethyl(chlormethylen)ammoniumchlorid getrennt in DMF hergestellt und zu dem vorstehenden Reaktionsgemisch zugegeben. Die Aufarbeitungsprozedur ist ähnlich wie bei dem "Eintopf"-Verfahren. Die Gesamtausbeute an Formononetin beträgt 80-90 %.
Um die Natur der Erfindung und die Art und Weise der praktischen Durchführung derselben vollständig zu veranschaulichen, werden die folgenden Beispiele angegeben.
BEISPIEL 1
Herstellung von p-Methoxyphenylessigsäure.
In einem 500 ml-Rundkolben, der mit einem Rückflusskühler versehen war, wurden p-Methoxyacetophenon (50 g, 0,33 mol), Schwefel (16 g, 0,50 mol) und Morpholin (43,4 g, 42,8 ml, 0,50 mol) zugegeben. Das Gemisch wurde dann 5 Stunden refluxiert und die resultierende dunkelbraune viskose Flüssigkeit wurde langsam in Wasser gegossen, wobei die erste Zugabe kristallisieren gelassen wurde, bevor die Hauptmenge zugegeben wurde. Das rohe Thioacetomorpholid wurde gründlich mit Wasser zerrieben und filtriert. Das Produkt wurde an der Luft getrocknet, wobei 77 g (92 %) erhalten wurden, und das Rohprodukt wurde direkt für die Hydrolyse verwendet.
In einem Ein-Liter-Kolben mit einem Rückflusskühler wurde rohes Thioacetomorpholid (50,0 g) zu NaOH-Lösung (10 %, 400 ml) zugegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden refluxiert. Die Beendigung der Hydrolyse wurde durch das Verschwinden von Thioacetomorpholid (welches unter Rückflussbedingungen als ein Öl zurückbleibt) und durch die Bildung einer klaren Lösung bestätigt. Die Lösung wurde filtriert, um jegliche Spuren mengen an Schwefel, welche in dem Thioacetomorpholid vorhanden sind, zu entfernen, gefolgt von einer Ansäuerung mit konzentrierter HCl. Die ausgefällte p-Methoxyphenylessigsäure wurde abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Die Waschlösung wurde mit der Mutterlauge vereinigt und auf weniger als ein Drittel des ursprünglichen Volumens konzentriert. Die konzentrierte Lösung ergab beim Stehen bei Raumtemperatur eine zweite Ausbeute des Produkts als Nadeln. Es wurde aus heißem Wasser mit Behandlung mit Aktivkohle umkristallisiert und das resultierende Produkt war eine weiße plättchenfönnige kristalline Verbindung mit einem scharfen Schmelzpunkt von 85-86°C. Die Gesamtausbeute an p-Methoxyphenyiessigsäure betrug 72 %.
BEISPIEL 2
"Eintopf'-Herstellung von Formononetin – Phosphorpentachlorid-Verfahren.
In einem 1 l-Dreihals-Rundkolben, der mit einem Rückflusskühler, einem Tropftrichter und einem Stopfen versehen war, wurden p-Methoxyphenylessigsäure (50,0 g, 0,3 mol), Resorcinol (33,2 g, 0,3 mol) und Bortrifluorid-Etherat (194 ml, 1,53 mol) 1 Stunde unter Erwärmen (90°C) gerührt und auf 10°C gekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung wurde DMF (230 ml) tropfenweise unter Rühren zugegeben. In einem weiteren 500 ml-Rundkolben, der mit einem Trockenrohr versehen war, wurde DMF (390 ml) auf 10°C gekühlt. Zu diesem gekühlten DMF wurde Phosphorpentachlorid (PCl₅, 93,9 g, 0,45 mol) in kleinen Portionen zugegeben und das Gemisch wurde 10 Minuten bei 55°C stehen gelassen. Dieses blassrosa gefärbte Gemisch, das N,N'-Dimethyl(chlorrnethylen)ammoniumchlorid enthielt, wurde dann zu dem vorstehenden Reaktionsgemisch zugegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die dunkelorange-gelbe Lösung wurde dann unter kräftigem Rühren langsam in siedende verdünnte HCl (0,1N) gegossen und 30 Minuten stehen gelassen. Während dieses Vorgangs wurde der gelbe Niederschlag unter Bildung von Formononetin langsam weiß. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde durch Umkristallisierung aus wässrigem Methanol weiter gereinigt, wobei eine Ausbeute von 80% mit einem Schmelzpunkt von 256-257°C erhalten wurde. Das ¹H-NMR dieses Produkts war identisch mit einer authentischen Probe von Formononetin.
BEISPIEL 3
"Eintopf'-Herstellung von Formononetin – Phosphoroxychlorid-Verfahren.
In einem 1 l-Dreihals-Rundkolben, der mit einem Rückflusskühler, einem Tropftrichter und einem Stopfen versehen war, wurden p-Methoxyphenylessigsäure (50,0 g, 0,3 mol), Resorcinol (33,2 g, 0,3 mol) und Bortrifluorid-Etherat (194 ml, 1,53 mol) 1 Stunde unter Erwärmen (90°C) gerührt und auf 10°C gekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung wurde DMF (230 ml) tropfenweise unter Rühren zugegeben. In einem weiteren 500 ml-Rundkolben, der mit einem Trockenrohr versehen war, wurde DMF (390 ml) auf 10°C gekühlt. Zu diesem gekühlten DMF wurde Phosphoroxychlorid (POCl₃, 83,8 ml, 138,35 g, 0,9 mol) tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten stehen gelassen. Dieses blassrosa gefärbte Gemisch, das N,N'-Dimethyl(chlormethylen)ammoniumchlorid enthielt, wurde dann zu dem vorstehenden Reaktionsgemisch zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die dunkelorange-gelbe Lösung wurde dann unter kräftigem Rühren langsam in siedende verdünnte HCl (0,1 N) gegossen und 30 Minuten stehen gelassen. Während dieses Vorgangs wurde der gelbe Niederschlag unter Bildung von Formononetin langsam weiß. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde durch Umkristallisierung aus wässrigem Methanol weiter gereinigt, wobei eine Ausbeute von 80 % erhalten wurde. Der Schmelzpunkt betrug 256-257°C. Das ¹H-NMR dieses Produkts war identisch mit einer authentischen Probe von Formononetin.
BEISPIEL 4
"Eintopf"-Herstellung von Formononetin – Methansulfonylchlorid-Verfahren.
In einem 1 l-Dreihals-Rundkolben, der mit einem Rückflusskühler, einem Tropftrichter und einem Stopfen versehen war, wurden p-Methoxyphenylessigsäure (50,0 g, 0,3 mol), Resorcinol (33,2 g, 0,3 mol) und Bortrifluorid-Etherat (194 ml, 1,53 mol) 1 Stunde unter Erwärmen (90°C) gerührt und auf 10°C gekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung wurde DMF (230 ml) tropfenweise unter Rühren zugegeben. In einem weiteren 500 ml-Rundkolben, der mit einem Trockenrohr versehen war, wurde DMF (390 ml) auf 10°C gekühlt. Zu diesem gekühlten DMF wurde Methansulfonylchlorid (72,2 ml, 106,8 g, 0,93 mol) tropfen weise zugegeben und das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dieses Gemisch, das N,N'-Dimethyl(chlormethylen)ammoniumchlond enthielt, wurde dann zu dem vorstehenden Reaktionsgemisch zugegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die dunkelorange-gelbe Lösung wurde dann unter kräftigem Rühren langsam in siedende verdünnte HCl (0,1 N) gegossen und 30 Minuten stehen gelassen. Während dieses Vorgangs wurde der gelbe Niederschlag unter Bildung von Formononetin langsam weiß. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde durch Umkristallisierung aus wässrigem Methanol weiter gereinigt, wobei eine Ausbeute von 80 % erhalten wurde. Der Schmelzpunkt betrug 256-257°C. Das ¹H-NMR dieses Produkts war mit einer authentischen Probe von Formononetin identisch.
BEISPIEL 5
"Eintopf"-Herstellung von Formononetin – p-Toluolsulfonylchlorid-Verfahren.
In einem 1 l-Dreihals-Rundkolben, der mit einem Rückflusskühler, einem Tropftrichter und einem Stopfen versehen war, wurden p-Methoxyphenylessigsäure (50,0 g, 0,3 mol), Resorcinol (33,2 g, 0,3 mol) und Bortrifluorid-Etherat (194 ml, 1,53 mol) 1 Stunde unter Erwärmen (90°C) gerührt und auf 10°C gekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung wurde DMF (230 ml) tropfenweise unter Rühren zugegeben. In einem weiteren 500 ml-Rundkolben, der mit einem Trockenrohr versehen war, wurde DMF (390 ml) auf 10°C gekühlt. Zu diesem gekühlten DMF wurde p-Toluolsulfonylchlorid (170,0 g, 0,9 mol) in kleinen Portionen zugegeben und das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dieses Gemisch, das N,N'-Dimethyl(chlormethylen)ammoniumchlorid enthielt, wurde dann zu dem vorstehenden Reaktionsgemisch zugegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die dunkelorange-gelbe Lösung wurde dann unter kräftigem Rühren langsam in siedende verdünnte HCl (0,1 N) gegossen und 30 Minuten stehen gelassen. Während dieses Vorgangs wurde der gelbe Niederschlag unter Bildung von Formononetin langsam weiß. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde durch Umkristallisierung aus wässrigem Methanol weiter gereinigt, wobei eine Ausbeute von 80 % erhalten wurde. Der Schmelzpunkt betrug 256-257°C. Das ¹H-NMR dieses Produkts war mit einer authentischen Probe von Formononetin identisch.
BEISPIEL 6
Zweistufiges Verfahren zur Herstellung von Formononetin
Stufe I: Herstellung von 2,4-Dihydroxy-4'-methoxydesoxybenzoin durch Bortrifluorid-Etherat.
In einem 500 ml-Rundkolben, der mit einem Rückflusskühler und einem Trockenrohr versehen war, wurden p-Methoxyphenylessigsäure (50,0 g, 0,3 mol), Resorcinol (33,2 g, 0,3 mol) und Bortrifluorid-Etherat (194 ml, 1,53 mol) 1 Stunde unter Erwärmen (90°C) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in NaOAc-Lösung (12 %) gegossen und das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Produkt wurde durch Umkristallisierung aus wässrigem Methanol weiter gereinigt. Die Ausbeute betrug 95 % und es schmolz bei 147-149°C.
Herstellung von 2,4-Dihydroxy-4'-methoxydesoxybenzoin durch das POCl₃-ZnCl₂-Verfahren.
In einem 500 ml-Rundkolben, der mit einem Rückflusskühler und einem Trockenrohr versehen war, wurden p-Methoxyphenylessigsäure (50,0 g, 0,3 mol), Resorcinol (33,2 g, 0,3 mol) und Phosphoroxychlorid (139,7 ml, 230,0 g, 1,5 mol) 1 Stunde unter Erwärmen (70°C) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in NaOAc-Lösung (12 %) gegossen und das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Produkt wurde durch Umkristallisierung aus wässrigem Methanol weiter gereinigt. Die Ausbeute betrug 95 % und es schmolz bei 147-149°C.
Stufe II, Herstellung von Formononetin
In einem 1 l-Dreihals-Rundkolben, der mit einem Rückflusskühler, einem Tropftrichter und einem Stopfen versehen war, wurde 2,4-Dimethoxy-4'-methoxydesoxybenzoin (50 g, 0,193 mol) in Bortrifluorid-Etherat (75 ml, 84,0 g, 0,59 mol) unter Rühren gelöst und anschließend auf 10°C gekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung wurde DMF (150 ml) tropfenweise unter Rühren zugegeben. In einem weiteren 500 ml-Rundkolben, der mit einem Trockenrohr versehen war, wurde DMF (250 ml) auf 10°C gekühlt. Zu diesem gekühlten DMF wurde Phosphorpentachlorid (PCl₅, 63,3 g, 0,3 mol) in kleinen Portionen zugegeben und das Gemisch wurde 10 Minuten bei 55°C stehen gelassen. Dieses blassrosa gefärbte Gemisch, das N,N'-Dimethyl(chlormethylen)ammoniumchlorid enthielt, wurde dann zu dem vorstehenden Reaktionsgemisch zugegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die dunkelorange-gelbe Lösung wurde dann langsam unter kräftigem Rühren in siedende verdünnte HCl (0,1 N) gegossen und 30 Minuten stehen gelassen. Während dieses Vorgangs wurde der gelbe Niederschlag unter Bildung von Formononetin langsam weiß. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde durch Umkristallisierung aus wässrigem Methanol weiter gereinigt, wobei eine Ausbeute von 85 % erhalten wurde. Der Schmelzpunkt betrug 256-257°C. Das ¹H-NMR dieses Produkts war mit einer authentischen Probe von Formononetin identisch.
BEISPIELE 7, 8, 9 und 10
In einem ähnlichen zweistufigen Verfahren wie dem von Beispiel 6 wurde Formononetin durch Ersetzen von Phosphorpentachlorid (PCl₅) durch Methansulfonylchlorid (CH₃SOCl₂), Phosphoroxychlorid (POCl₃) und p-Toluolsulfonylchlorid (CH₃-C₆H₄-SOCl₂) hergestellt (wie in den Beispielen 3-5 beschrieben).
Somit stellt die vorliegende Erfindung speziell ein Verfahren zur Herstellung von Formononetin bereit, welches die Herstellung des Ausgangsmaterials p-Methoxyphenylessigsäure, gefolgt von ihrer Umwandlung in Formononetin entweder durch ein "Eintopf"-Verfahren oder durch ein zweistufiges Verfahren umfasst, welches zunächst die Herstellung von 2,4-Dihydroxy-4'-methoxydesoxybenzoin umfasst. p-Methoxyphenylessigsäure wird durch ein modifiziertes Verfahren der Willgerodt-Reaktion hergestellt.
In dem "Eintopf"-Verfahren wird das durch das Bortrifluorid-Verfahren erhaltene Ausgangsprodukt 2,4-Dihydroxy-4'-methoxydesoxybenzoin durch Behandeln mit DMF, das N,N'-Dimethyl(chlormethylen)ammoniumchlorid enthält, direkt in Formononetin umgewandelt. Die Erzeugung dieses Zwischenprodukts erfolgte durch das Einwirken von Methansulfonylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid auf DMF.
Das zweistufige Verfahren umfasst zunächst die Herstellung von 2,4-Dihydroxy-4'-methoxydesoxybenzoin. Die Friedel-Crafts-Acylierung von Resorcinol mit p-Methoxyphenylessigsäure erfolgt entweder in Bortrifluorid-Etherat oder in einem POCl₃-ZnCl₂-Gemisch. Ein weiteres zweistufiges Verfahren umfasst die Umwandlung von 2,4-Dihydroxy-4'-methoxydesoxybenzoin in Formononetin durch Behandeln desselben mit Bortrifluorid-Etherat und DMF, das N,N'-Dimethyl(chlormethylen)ammoniumchlorid enthält. Die Erzeugung dieses Zwischenprodukts erfolgte durch das Einwirken von Methansulfonylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid auf DMF. Die Reinigungsverfahren machen eine chromatografische Trennung unnötig.
Es ist beabsichtigt, dass die vorstehende Beschreibung die vorliegende Erfindung nur veranschaulicht und dass die vorliegende Erfindung nur durch die nachstehend beigefügten Ansprüche beschränkt wird.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Isoflavons, welches umfasst: (a) Zugeben eines als Vorprodukt gebildeten N,N'-Dimethyl(chlormethylen)ammoniumchlorids zu einem 2-Hydroxydesoxybenzoin in einer Lewis-Säure als Lösungsmittel, um das Isoflavon herzustellen; und (b) Abtrennen des Isoflavons von dem Reaktionsgemisch.
Verfahren zum Herstellen eines Isoflavons, welches umfasst: (a) Umsetzen eines Ketons der Formel:
mit als Vorprodukt gebildetem N,N'-Dimethyl(chlormethylen)ammoniumchlorid in Bortrifluorid-Etherat als Lösungsmittel, wobei R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl und Methoxy, R₁ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Hydroxyl und R₂ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Wasserstoff und Hydroxyl, in einem Reaktionsgemisch, um ein Isoflavon der Formel zu bilden:
worin R, R₁ und R₂ wie vorstehend angegeben sind; und (b) Abtrennen des Isoflavons von dem Reaktionsgemisch.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei R Methoxy ist, R₁ Hydroxy ist und R₂ Wasserstoff ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, wobei die Reaktion zwischen 10° und 100°C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das N,N'-Dimethyl(chlormethylen)ammoniumchlorid durch Umsetzen von Dimethylformamid mit einer chlorierten Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Methansulfonylchlorid und p-Toluolsulfonylchlorid, hergestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei die chlorierte Verbindung Phosphorpentachlorid ist.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei die chlorierte Verbindung Phosphoroxychlorid ist.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei die chlorierte Verbindung Methansulfonylchlorid ist.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei die chlorierte Verbindung p-Toluolsulfonylchlorid ist.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Reaktion zwischen 10° und 100°C durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung von Formononetin, welches umfasst: (a) Umsetzen von Resorcinol mit p-Methoxyphenylessigsäure in Gegenwart einer Lewis-Säure, um 2,4-Dihydroxy-4-methoxydesoxybenzoin zu bilden; (b) Umsetzen des 2,4-Dihydroxy-4-methoxydesoxybenzoin mit als Vorprodukt gebildetem N,N'-Dimethyl(chlormethylen)ammoniumchlorid in Bortrifluorid-Etherat, um das Formononetin zu erzeugen; und (c) Abtrennen des Formononetins.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Lewis-Säure BF₃-Etherat ist.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei die p-Methoxyphenylessigsäure durch eine Reaktion von 4-Methoxyacetophenon mit Morpholin und Schwefel in einem Reaktionsgemisch, anschließend die Zugabe von Natriumhydroxid und anschließend die Zugabe von Säure, beide in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels, hergestellt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 11, 12 oder 13, wobei die Reaktionsschritte (a) und (b) in einem einzigen Reaktionsgefäß durchgeführt werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 11, 12 oder 13, wobei die Schritte (a) und (b) in einem separaten Reaktionsgefäß durchgeführt werden.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Formononetin von dem Reaktionsgemisch abgetrennt wird.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei das N,N'-Dimethyl(chlonnethylen)ammoniumchlorid durch Umsetzen von Dimethylformamid mit einer chlorierten Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Methansulfonylchlorid und p-Toluolsulfonylchlorid, hergestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei die chlorierte Verbindung Phosphorpentachlorid ist.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei die chlorierte Verbindung Phosphoroxychlorid ist.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei die chlorierte Verbindung Methansulfonylchlorid ist.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei die chlorierte Verbindung p-Toluolsulfonylchlorid ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 11, 12 oder 13, wobei die Reaktion von Schritt (b} zwischen 10° und 100°C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Reaktion von Schritt (a) bei 10° bis 100°C durchgeführt wird und die Reaktion von Schritt (b) bei 10° bis 100°C durchgeführt wird.