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Es
wird ein Verfahren zur Herstellung von Isoflavonen aus 2-Hydroxyarylalkylketonen
beschrieben, das sich für
die chemische Produktion eignet. Von besonderem Interesse sind 5,7-Dihydroxyisoflavone
wie Genistein.
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Isoflavone
sind durch die allgemeine Benzopyranonstruktur 1 gekennzeichnet.
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Viele
Substanzen, die diese Ringstruktur enthalten, finden sich natürlich, und
zwar insbesondere in Leguminosae (Fabaceae), wobei die reichsten Quellen
Sojabohnen, Linsen, Kichererbsen, Bockshornklee und andere Kleearten,
Luzerne und verschiedene Arten von Bohnen sind. Am häufigsten sind
die Isoflavone an den Ringen in verschiedenem Ausmaß mit Hydroxygruppen,
Alkoxygruppen, Prenylgruppen und von Prenyl abgeleiteten Gruppen substituiert,
und die Unterstruktur kann in komplexere Ringstrukturen eingelagert
sein. Natürliche
Isoflavone sind häufig
an den Hydroxylgruppen mit Zuckern substituiert, die manchmal zusätzlich durch
Estergruppen substituiert sind. Isoflavone treten häufig als
Mischungen von nahe verwandeten Substanzen auf. So zum Beispiel
beinhalten die Isoflavone von Sojabohnen Genistein, Daizein, Glycitein,
Formononetin und Biochanin A, die als Mischung der freien Aglycone
sowie ihrer Glykoside in ungefähr 500–3000 ppm
im Bezug auf das Trockengewicht auftreten. Die direkte Isolation
von Isoflavonen aus Biomasse, die solche Mischungen enthält, ist
daher aufwendig und häufig
in manchen Fällen
größtenteils ökonomisch
unpraktisch.
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Es
besteht ein Bedarf an einem Verfahren, das fähig ist, reine Isoflavone,
die in 2-Stellung durch Wasserstoff substituiert sind, in Produktionsmaßstab bereitzustellen.
Das Ziel der Erfindung besteht darin, solch ein Verfahren zu beschreiben.
Dieses Verfahren eignet sich insbesondere für die Herstellung von 2H-Isoflavonen mit Polyhydroxysubstitution,
zum Beispiel 5,7-Dihydroxyisoflavone wie Genistein, die auf industriell
praktikable Weise schwieriger zu gewinnen sind, wobei diese 2H-Isoflavone
in hoher Ausbeute und hoher Reinheit hergestellt werden.
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In
Chem. Nat. Compd. 24, 432–8
(1989) beschreiben Pivovarenko et al. die Synthese von 7-Hydroxyisoflavon-O-Glukosiden durch
Ringschluß von entsprechend
O-glukosylierten
4-Hydroxyphenylbenzylketonen in Pyridin mit einem großen Überschuß an ortho-Ameisensäureethylester
(18:1 mol) in Gegenwart einer kleinen Menge Piperidin. Für 3-phenyl-,
3-(4-methoxyphenyl)-,
3-(3,4-ethylendioxy)- und 3-(4-Isopropylphenyl)-7-O-glukosylierte
Isoflavone wurden Ausbeuten von 56%, 71%, 67% bzw. 51% erhalten.
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In
Chem. Heterocycl. Compd. 28, 496–501 (1992) haben Pivovarenko
et al. gezeigt, daß die
Reaktion von α-Heteroaryl-2,4-dihydroxy-
und -2,4,6-trihydroxyacetophenonen mit Acetoameisensäureanhydrid
mit Natriumformiatkatalyse ein schlagkräftiges Verfahren für die Herstellung
von Chromonen, die einen heteroaromatischen Rest in 3-Stellung enthalten,
darstellt. Chromone, die einen 4-Methoxy-, 4-Chlor- oder 4-Fluorphenylrest
in 3-Stellung enthalten,
konnten unter diesen Bedingungen jedoch nicht in zufriedenstellenden
Ausbeuten erhalten werden: Es wurde gefunden, daß der Umsatzgrad von α-(4-Methoxyphenyl)acetophenon
zu Chromon nach einer Reaktionszeit von 20 Stunden nur 5% betrug.
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In
Chem. Heterocycl. Compd. 28, 497–502 (1992) beschrieben Pivovarenko
et al., daß bei
Verbindung des Mischanhydrids der Essigsäure und der Ameisensäure in Gegenwart
von Basen, die stärker als
Natriumformiat sind, der Ringschluß eines α-Phenyl-2,4-Dihydroxyacetophenons
zu 3-Phenyl-7-hydroxychromon in Ausbeuten von bis zu 95% erfolgt, wenn
die Mischung des Acetophenons und des Mischanhydrids bei 0°C mit Base
versetzt wird. Wird jedoch die Reihenfolge des Zugebens der Reagentien
geändert,
so verbleiben bis zu 20% der Ausgangsverbindung in dem Ansatz.
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Angesichts
der Labilität
des Mischanhydrids der Ameisensäure
und Essigsäure
empfiehlt sich dieses Verfahren nicht für die Herstellung von 3-Phenylchromonen im
industriellen Maßstab.
Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird das Mischanhydrid der Ameisensäure und Essigsäure durch
ein Salz des Ameisensäure-
und Schefelsäureanhydrids
ersetzt.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
2H-Isoflavonen der Formel I Formel
I,
in der
R3 Wasserstoff, Hydroxy oder Alkoxy,
Alkyl, substituiertes Alkyl oder ungesättigtes Alkyl bedeutet; bedeutet
R3 nicht Wasserstoff oder Hydroxy, dann können die Atome umfassend den
Substituenten einen heterocyclischen Ring aus Sauerstoff- und Kohlenstoffatomen,
der in 4-Stellung des Rings gebunden ist, umfassen, wobei diese
Ringe gesättigt
oder ungesättigt und
gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituiert sein können;
R4
bedeutet Wasserstoff, Hydroxy oder Alkoxy; bedeutet R4 Alkoxy, dann
können
die Elemente des Substituenten einen heterocyclischen Ring aus Kohlenstoff-
und Sauerstoffatomen, der in 3- oder 5-Stellung gebunden ist und der gesättigt oder
ungesättigt und
gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituiert sein kann, umfassen;
R5
bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, substituiertes Alkyl
oder ungesättigtes
Alkyl; bedeutet R5 nicht Wasserstoff oder Hydroxy, dann können die
Atome des Substituenten einen heterocyclischen Ring aus Kohlenstoff-
und Sauerstoffatomen, der an den Ring in 4-Stellung so gebunden
ist, daß gesättigte oder
ungesättigte
Ringe wie Methylendioxy oder Dihydrofuran, Dihydropyran, oder Pyrenringe
gebildet werden, wobei diese Ringe selbst wieder durch Alkylgruppen
substituiert sein können,
umfassen;
R6 bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Alkyl oder substituiertes
Alkyl;
R2' bedeutet
Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, substituiertes Alkyl oder ungesättigtes
Alkyl;
R3' bedeutet
Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, substituiertes Alkyl oder ungesättigtes
Alkyl; bedeutet R3' nicht
Wasserstoff oder Hydroxy, so können
die Atome des Substituenten einen heterocyclischen Ring aus Kohlenstoff-
und Sauerstoffatomen, der in 2'-
oder 4'-Stellung gebunden
ist, umfassen, wobei der Ring gesättigt oder ungesättigt sein
kann und durch Alkylgruppen substituiert sein kann;
R4' bedeutet Wasserstoff,
Hydroxy oder Alkoxy; bedeutet R4' nicht
Wasserstoff oder Hydroxy, so können die
Elemente des Substituenten einen heterocyclischen Ring aus Kohlenstoff
und Sauerstoff umfassen, die in 3'- oder 5'-Stellung gebunden sind, wobei dieser
Ring gesättigt
oder ungesättigt
sein kann und gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituiert ist;
R5' bedeutet Wasserstoff,
Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, substituiertes Alkyl oder ungesättigtes
Alkyl; bedeutet R5' nicht
Wasserstoff oder Hydroxy, dann können die
Atome des Substituenten einen heterocyclischen Ring aus Kohlenstoff-
und Sauerstoffatomen, der in 4'-Stellung
gebunden ist, umfassen, wobei dieser Ring gesättigt oder ungesättigt sein
kann und durch Alkylgruppen substituiert sein kann.
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R6' bedeutet Wasserstoff,
Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, substituiertes Alkyl oder ungesättigtes
Alkyl;
wobei das Verfahren umfaßt, daß man ein 2-Hydroxyarylalkylketon der Formel II Formel
II
in der die Substituenten die oben definierten Bedeutungen
aufweisen, in Gegenwart einer Base mit einem Ameisensäure-Schwefelsäure-Anhydridsalz
der Formel III Formel
III
in der X ein Metallkation, Ammonium, ein Aminsalz, Salz
einer heterocyclischen Base, quartäres Ammonium- oder Phosphoniumsalz
inklusive polymere oder polymergebundene Formen davon bedeutet,
n
eine durchschnittliche Zahl 1 bis 4 bedeutet,
umsetzt, woran
sich eine Neutralisierung anschließt.
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Ist
ein Substituent, bei dem es sich nicht um R6 handelt, Hydroxy, oder
enthält
solch ein Substituent eine Hydroxygruppe, so können natürlich eine oder mehrere der
freien Hydroxy-Stellungen in solchen Ketonen ungeschützt bleiben
oder sie können auf übliche Art
und Weise mit entsprechenden Schutzgruppen geschützt werden, zu denen nicht einschränkend verschiedene
Ether, Ester, Acetale oder Ketale, solange sie mit den Reaktions-
und Aufreinigungsbedingungen kompatibel sind, zählen. Verfahren zu ihrer Bildung
und Entfernung sind dem Fachmann bekannt, wobei sich erläuternde
Beispiele in der wissenschaftlichen Literatur finden (siehe z. B. Protective
Groups in Organic Synthesis, [Schutzgruppen in der organischen Synthese]
Green und Wuts, 3. Ausgabe, John Wiley & Sons, 1999). Diese geschützten Isoflavone
können
als Zwischenprodukte für
die Herstellung von komplexeren Strukturen eingesetzt werden. Attraktiv
an den vorliegenden Verfahren ist jedoch, daß solche Schutzgruppen nicht
zwingend sind.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist "n" in Formel III 1
oder 2.
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Die
wie oben beschriebenen Ketone sind nützliche Vorstufen für die Synthese
von Isoflavonen, die natürlich
vorkommen, sowie für
synthetische Isoflavone. Solche Ketone sind nach bekannten Verfahren
erhältlich,
darunter jedoch nicht einschränkend, die
Acylierung von Phenolen mit Carbonsäuren, Halogeniden, Anhydriden
oder Nitrilen, oder durch Umlagerung von Phenolestern.
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Die
Basen werden so ausgewählt,
daß die Löslichkeit
des Ketonsalzes in dem Reaktionslösungsmittel maximiert wird.
Zu geeigneten Basen zählen
jedoch nicht einschränkend
Metallcarbonate, Metallalkoxylate, Amine, heterocyclische Basen,
sowie quartäre
Ammonium- oder Phosphoniumalkoxilate, darunter polymere oder polymergebundene
Formen der genannten Substanzen. Bevorzugt sind die Alkalimetallcarbonate,
Erdalkalicarbonate und tertiäre
Alkylamine. Am stärksten
bevorzugt sind Natrium- oder Kaliumcarbonate und Triethylamin.
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In
einem Aspekt der vorliegenden Erfindung stammt die für das erfindungsgemäße Verfahren
eingesetzte Base aus der Gruppe Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat,
Calciumcarbonat, Trieethylamin, Tributylamin und Diisopropylethylamin.
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Mit
dem erfindungsgemäßen Verfahren
können
Isoflavone mit verschiedenen Substituentenmustern hergestellt werden.
Bei den am stärksten
bevorzugten Verfahren werden 5,7-Dihydroxyisoflavone aus 2,4,6-Trihydroxyarylalkylketonen
hergestellt. Diese Isoflavone sind mit anderen fachbekannten Vorgehensweisen
schwierig im großen
Maßstab
zu gewinnen. Am stärksten
bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von reinem Genistein.
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Zu
den einzusetzenden Reagentien zählen jedoch
nicht einschränkend
die Alkalimetall-, Erdalkali- oder tertiären Ammoniumsalze des Ameisensäureschwefelsäureanhydrids.
Diese können
leicht durch Umsetzen von wasserfreien Alkalimetall-, Erdalkali-
oder tertiären
Ammoniumformiaten mit Schwefeltrioxid oder Schwefeltrioxidkomplexen
in einem geeigneten Lösungsmittel
hergestellt werden. Bevorzugt sind Natrium-, Kalium-, Triethylammonium-,
Tributylammonium- oder Diisopropylethylammoniumformiat in Reaktion
mit dem Schwefeltrioxidkomplex des Dimethylformamids. Dem Schwefeltrioxid
wird eine beinahe stöchiometrische
Menge Formiat zugesetzt, ein Überschuß an Formiat
stört jedoch
nicht.
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Eine
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren, bei dem es sich
bei dem Gegenion des Ameisensäure-Schwefelsäure-Anhydrids
der Formel III um Natrium, Kalium, Calcium, Triethylammonium, Tributylammonium
oder Diisopropylethylammonium handelt.
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Ein Äquivalent
Base und ein Äquivalent
Formylierungsmittel pro saure Phenolgruppe an dem Keton haben zu
ausgezeichneten Umwandlungsgraden und Ausbeuten innerhalb einer
kurzen Reaktionsdauer geführt.
Es ist ein wünschenswertes
Merkmal des vorliegenden Verfahrens, daß der Überschuß an Base und Formylierungsmittel
auf weniger als diejenige Menge, die üblicherweise für eine vollständige Formylierung
aller freien acylierbaren Gruppen erforderlich wäre, reduziert werden kann.
Die bevorzugten Mengen werden empirisch bestimmt. Bei 2,4,6-Trihydroxyketonen
hat sich herausgestellt, daß es
möglich
ist, mit der Hälfte
bis drei Viertel der theoretischen Mengen an Base und Formylierungsmitteln zu
guten Ausbeuten in einer annehmbaren Reaktionsdauer zu erhalten.
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Eine
Reaktionsdauer von 30 Minuten bis 6 Stunden ist gemäß der vorliegenden
Erfindung. Annehmbare Kondensationstemperaturen des vorliegenden
Verfahrens liegen im Bereich von –20°C bis +20°C. Ein wünschenswertes Merkmal der vorliegenden
Erfindung ist, daß die
Formylsulfatsalze im wesentlichen stabil in den Reaktionsmedien
sind und ohne wesentlichen Leistungsverlust kalt gehalten werden
können.
Beim Erhitzen tritt ein Verlust an Kohlenmonoxid in einem glatten
nicht beschleunigenden Verlauf auf. Am stärksten bevorzugt wird eine anfängliche
Reaktionstemperatur im Bereich von –10°C bis +10°C. Unter diesen Bedingungen
sind die Reaktionen in weniger als einer bis zu mehreren Stunden
vervollständigt,
können
jedoch ohne Leistungsverlust länger
durchgeführt
werden.
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Ein
wünschenswertes
Merkmal des vorliegenden Verfahrens ist, daß ein Überschuß an Formylierungsmittel auf
ungefährliche
Art und Weise vor der Aufarbeitung durch kurzes Erhitzen elimiert
werden kann. Zu diesem Zweck eignet sich ein 30-minütiges bis
einstündiges
Erhitzen des Ansatzes auf Temperaturen im Bereich von 40°C bis 100°C. Während des
Erhitzens werden auch andere phenolische Hydroxygruppen, die eventuell
formyliert werden sollen, regeneriert, wodurch kein Hydrolyseschritt durchgeführt werden
muß und
was das Verschwenden von Formiat verringert. Das entwichene Kohlenmonoxid
kann zu dem relativ umweltfreundlichen Kohlendioxid verbrannt werden.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft daher ein wie oben definiertes Verfahren,
das bei einer Temperatur im Bereich von –20°C zu +20°C mit optionalen Erwärmen auf
bis zu 100°C
durchgeführt
wird.
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Es
werden Lösungsmittel
gewählt,
die nicht mit den Reagentien reagieren und die die Löslichkeit der
Reaktanten maximieren. Ein vollständiges Lösen der Reagentien ist nicht
immer erforderlich. Zu Beispielen für solche Lösungsmittel zählen Halogenkohlenwasserstoffe,
Alkohole, Ether, Ester, Amide und Sulfone. Stärker polare Lösungsmittel
wie Ether, Ester und Amide sind bevorzugt. Wenn es sich bei den Basen
und Salzen um Amine handelt, so sind weniger stark polare Lösungsmittel
nützlich.
Die am stärksten
bevorzugten Lösungsmittel
sind Amide wie Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon.
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Nach
erfolgter Umwandlung des Ketons in das Isoflavon ist es nützlich,
erst den Ansatz mit soviel Säure
zu versetzen, daß überschüssige Base neutralisiert
wird, bevor man die Isolation angeht. Zu diesem Zweck können Schwefelsäure oder
Bisulfatsalze eingesetzt werden, um den Abfluß zu vereinfachen. Das Isoflavon
kann durch Abtrennen von den Salzen auf eine Art und Weise, mit
der der Fachmann allgemein vertraut ist, wie Filtration oder Extraktion und
anschließendes
Kristallisieren isoliert werden.
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Um
die Art der Erfindung und die Art ihrer Durchführung ganz zu erläutern, werden
nun die folgenden nicht einschränkenden
Beispiele vorgelegt.
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Beispiel 1
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Eine
Suspension von 130 g wasserfreiem Natriumformiat (1,91 M) in 60
ml Ethylacetat wurde bei 20°C
unter Rühren
mit 99 g Essigsäurechlorid (1,26
M) versetzt und die weiße
Suspension wurde 6 Stunden lang gerührt. Es wurde filtriert und
die Feststoffe wurden zweimal mit 25 ml Essigester gewaschen. Filtrat
und Waschflüssigkeiten
wurden vereinigt und mittels 300 MHz Protonen-NMR analysiert. Durch Integration der
Peaks bei 2,25, 8,75 und 9,1 erhielt man die folgende Zusammensetzung in
mol%: 3% Essigsäureanhydrid,
3,5% Ameisensäure-anhydrid, 30% Ameisensäureessigsäure-anhydrid.
193 g der obigen Lösung
wurden bei –5°C mit 22
g 2,4,6-Trihydroxyphenyl-4'-hydroxybenzylketon
(84,5 mM) und anschließend
im Verlauf von 60 Minuten tropfenweise mit 118 g Diisopropylethylamin
(1,01 M) versetzt und der Ansatz wurde 18 Stunden lang bei –5°C gerührt. Die
gelbliche Lösung
wurde mit 100 ml Salzsäure
(37%ig) versetzt und der Ansatz wurde unter einem Vakuum von 150
mbar auf 90°C
erhitzt, um ungefähr
115 g Destillat zu entfernen. Der Rückstand wurde mit 225 ml Wasser
versetzt, was zur Kristallisation führte. Der Kristallbrei wurde
abgekühlt,
30 Minuten lang bei 0°C
gehalten und anschließend
filtriert. Die Feststoffe wurden zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen
und 6 Stunden lang bei 60°C
und 25 mbar getrocknet, wodurch man ein weißes Pulver erhielt (19,6 g).
Die quantitative HPLC-Analyse mit äußeren Standards ergab, daß dieses
97,3 Gew.-% Genistein und 2,5 Gew.-% 2-Methylgenistein enthält. Die Genisteinausbeute beträgt daher
79% in bezug auf das Keton.
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Beispiel 2
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3,36
g Triethylamin (33 mmol) in 20 ml Dimethylformamid wurden bei 0°C mit 1,52
g wasserfreier Ameisensäure
(33 mmol) in 20 ml Dimethylformamid versetzt. Diese Lösung wurde
mit 5,05 g eines Schwefeltrioxid/Dimethylformamid-Komplexes (33 mmol)
in 15 ml Dimethylformamid versetzt, und die klare farblose Lösung wurde
eine Stunde lang bei 0°C
gerührt,
um Triethylammoniumformylsulfat zu erhalten. 3,36 g Triethylamin
(33 mmol) und 2,92 g 2,4,6-Trihydroxyphenyl-4'-hydroxybenzylketon
(11 mmol) in 22 ml Dimethylformamid wurden bei 0°C mit der Triethylammoniumformylsulfatlösung versetzt, und
der Ansatz wurde eine Stunde lang rühren gelassen und anschließend eine
Stunde lang auf 60°C
erhitzt. Die gelbliche Lösung
wurde im Verlauf von 10 Minuten mit 21,5 ml Schwefelsäure (36%ig)
versetzt, und der Ansatz wurde bei 25 mbar und 90°C im Vakuum
destilliert, um Lösungsmittel
zu entfernen, und anschließend
mit 117 ml Wasser bei 90°C
versetzt. Die erhaltene Suspension wurde im Verlauf von 3 Stunden
auf 30°C
abgekühlt,
eine Stunde lang gehalten und anschließend filtriert. Die weißlichen
Feststoffe wurden zweimal mit Wasser (jeweils 20 ml) gewaschen und
anschließend über Nacht
bei 25 mbar und 60°C
getrocknet, wodurch man 2,26 g Produkt erhielt. Die HPLC-Analyse
mit äußeren Standards
ergab, daß dieses
zu 97,6 Gew.-% aus Genistein bestand. Die Genisteinausbeute beträgt daher
74%. Die Mutterlaugen enthielten Ausgangsketon entsprechend 18%
des Ausgangsmaterials.
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Beispiel 3
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3,36
g Triethylamin (33 mmol) in 20 ml Dimethoxyethan wurden bei 0°C mit 1,52
g wasserfreier Ameisensäure
(33 mmol) in 20 ml Dimethoxyethan versetzt. Diese Lösung wurde
mit 5,05 g eines Schwefeltrioxid/Dimethylformamid-Komplexes (33 mmol)
in 15 ml Dimethoxyethan versetzt, und die klare farblose Lösung wurde
eine Stunde lang bei 0°C gerührt, um
Triethylammoniumformylsulfat zu erhalten. 3,36 g Triethylamin (33
mmol) und 2,92 g 2,4,6-Trihydroxyphenyl-4'-hydroxybenzylketon (11 mmol) in 22
ml Dimethoxyethan wurden bei 0°C
mit der Triethylammoniumformylsulfatlösung versetzt, und der Ansatz
wurde vier Stunden lang rühren
gelassen und anschließend
eine Stunde lang auf 60°C erhitzt.
Die Mischung wurde mit 30 ml Schwefelsäure (30%ig) versetzt, der Ansatz
wurde bei 25 mbar und 90°C
im Vakuum destilliert, um Lösungsmittel
zu entfernen, und anschließend
wurde bei 90°C
mit 58 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Suspension wurde im Verlauf
von 3 Stunden auf 30°C
abgekühlt,
eine Stunde lang gehalten und dann filtriert. Die weißlichen Feststoffe
wurden zweimal mit Wasser (jeweils 20 ml) gewaschen und anschließend über Nacht
bei 60°C bei
25 mbar getrocknet, wodurch man 2,54 g eines weißlichen pulverförmigen Produkts
erhielt. Die HPLC-Analyse mit äußeren Standards
ergab, daß dieses
zu 88,8 Gew.-% Genistein bestand. Die Genisteinausbeute beträgt daher
76%. Die Mutterlaugen enthielten Ausgangsketon entsprechend 17%
des Ausgangsmaterials.
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Beispiel 4
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3,43
g wasserfreies Natriumformiat (50 mmol) in 50 ml Dimethylformamid
wurden bei 0°C
im Verlauf von 15 Minuten mit 7,6 g eines Schwefeltrioxid/Dimethylformamid-Komplexes
(50 mmol) in 50 ml Dimethylformamid versetzt und die Mischung wurde eine
Stunde lang bei 0°C
gehalten, wodurch man eine Natriumformylsulfatlösung erhielt. Diese Lösung wurde
mit 3,32 g 2,4,6-Trihydroxyphenyl-4'-hydroxybenzylketon
(12,5 mmol) und anschließend
6,36 g Triethylamin (62,5 mmol) versetzt und die klare gelbliche
Lösung
wurde 2 Stunden lang gehalten. Der Ansatz wurde mit 7,4 ml Salzsäure (36%ig)
versetzt und die Suspension wurde 15 Minuten lang auf 95°C erhitzt.
Die abgekühlte
Suspension wurde in Vakuum bei 80°C
und 35 mbar destilliert, wodurch man flüchtige Substanzen entfernte,
und anschließend
im Verlauf von 10 Minuten mit 133 ml Wasser verdünnt. Nach 30 Minuten bei 0°C wurde die
weiße
Suspension filtriert und die Feststoffe wurden dreimal mit Wasser
gewaschen (jeweils 50 ml). Die Feststoffe wurden über Nacht
bei 60°C
und 25 mbar getrocknet, wodurch man 3,38 g eines beigefarbenen Pulvers
erhielt. Die HPLC-Analyse ergab, daß dieses zu 95 Gew.-% aus Genistein
bestand. Die Genisteinausbeute beträgt daher 95%.
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Beispiel 5
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6,59
g wasserfreies Natriumformiat (96 mmol) in 41 ml Dimethylformamid
wurden bei 0°C
mit 17,4 g eines Schwefeltrioxid/Triethylamin-Komplexes (96 mmol)
in 41 ml Dimethylformamid versetzt und der Ansatz wurde 4 Stunden
lang gerührt.
Eine Mischung aus 6,37 g 2,4,6-Trihydroxyphenyl-4'-hydroxybenzylketon
(24 mmol) und 10,23 g wasserfreies Natriumcarbonat (96 mmol) in
58 ml Dimethylformamid wurde 3 Stunden lang gerührt und anschließend wurde
im Verlauf von 5 Minuten mit der Formylsulfatlösung versetzt. Der Ansatz wurde
18 Stunden lang bei 20°C
gerührt,
30 Minuten lang auf 80°C
erhitzt, anschließend
mit 30 ml Schwefelsäure
(36%ig) versetzt, und die Lösungsmittel
wurden im Vakuum bei 95°C
und 16 mbar entfernt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde mit 255 ml Wasser
versetzt, die Suspension wurde 5 Stunden lang bei 20°C gerührt und
dann filtriert, und die Feststoffe wurden dreimal mit Wasser gewaschen
(jeweils 50 ml). Die Feststoffe wurden 18 Stunden lang bei 60°C und 15
mbar getrocknet, wodurch man 5,16 g eines beigefarbenen Produkts
erhielt. Die HPLC-Analyse mit äußeren Standards
ergab, daß dieses
zu 98 Gew.-% aus Genistein bestand. Die Genisteinausbeute beträgt daher
72%. Die Mutterlaugen enthielten Ausgangsketon entsprechend 17%
des Ausgangsmaterials.
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Beispiel 6
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103,5
g wasserfreies Natriumformiat (1,5 mol) in 58 ml Dimethylformamid
wurden bei 0°C
im Verlauf von einer Stunde mit 229,7 g eines Schwefeltrioxid/Dimethylformamid-Komplexes
(1,5 mol) in 658 ml Dimethylformamid versetzt und der Ansatz wurde eine
Stunde lang gehalten, wodurch man eine Natriumformylsulfatlösung erhielt.
159,8 g wäßriges Nartriumcarbonat
(1,5 mol) in 950 ml Dimethylformamid wurden mit 99,6 g wasserfreiem
2,4,6-Trihydroxyphenyl-4'-hydroxybenzylketon
(375 mmolq) versetzt und die erhaltene gelbe Lösung wurde 3 Stunden lang unter
Argon bei 25°C
gerührt
und anschließend auf
0°C abgekühlt. Diese
Suspension wurde mit der Natriumformylsulfatlösung im Verlauf von 2 Minuten versetzt
und der Ansatz wurde 18 Stunden lang bei 0°C gerührt und dann auf 80°C erhitzt
und 30 Minuten lang gehalten, um die Gasentwicklung abzuschließen. Die heiße Mischung
wurde im Verlauf von 40 Minuten mit 732 ml Schwefelsäure (36%ig)
versetzt. Nach Beendigung der Gasentwicklung wurden 2,44 l Wasser/Dimethylformamid
bei 80°C
und 15 mbar abdestilliert. Die dicke Suspension wurde im Verlauf
von 1,5 Stunden bei 70°C
mit 3,99 l heißem Wasser
(50°C) versetzt.
Die weiße
Suspension wurde über
Nacht gerührt
und auf 20°C
abgekühlt
und dann filtriert. Der Filterkuchen wurde dreimal mit 272 ml Wasser
gewaschen und anschließend über Nacht bei
60°C und
12 mbar getrocknet, wodurch man 101,9 g hellbeigefarbene Feststoffe
erhielt. Die HPLC-Analyse
ergab, daß diese
93 Gew.-% Genistein enthielten, was einer berechneten Rohausbeute
von 95% entspricht.
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Beispiel 7
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138,8
g wasserfreies Natriumformiat (2,0 mol) in 420 ml Dimethylformamid
wurden bei 0°C
im Verlauf von einer Stunde mit 306,4 g eines Schwefeltrioxid/Dimethylformamid-Komplexes
(2,0 mol) in 1,18 l Dimethylformamid versetzt und der Ansatz wurde
eine Stunde lang gehalten, wodurch man eine Natriumformylsulfatlösung erhielt.
214,2 g wäßriges Nartriumcarbonat
(2,0 mol) in 500 ml Dimethylformamid wurden mit 208,2 g wasserfreiem
2,4,6-Trihydroxyphenyl-4'-hydroxybenzylketon
(800 mmol) in 675 ml Dimethylformamid versetzt und die erhaltene
gelbe Lösung
wurde 2 Stunden lang unter Argon bei 25°C gerührt und anschließend auf
0°C abgekühlt. Diese
Suspension wurde mit der Natriumformylsulfatlösung im Verlauf von 20 Minuten
versetzt, wonach mit 200 ml Dimethylformamid gewaschen wurde. Der Ansatz
wurde 4 Stunden lang bei 0°C
gerührt,
eine Stunde lang auf 60°C
erhitzt und anschließend
eine Stunde lang bei 60°C
gehalten, um die Gasentwicklung abzuschließen. Die heiße Mischung
wurde im Verlauf von 10 Minuten mit 197 ml Schwefelsäure (30%ig)
versetzt um zu einem pH-Wert
von 4 zu gelangen. Nach Beendigung der Gasentwicklung wurden 2,8
l Wasser/Dimethylformamid bei 75– 85°C und 60 mbar abdestilliert,
anschließend
wurde im Verlauf von einer Stunde mit 4,4 l Wasser bei 90°C versetzt. Die
Suspension wurde eine Stunde bei 90°C gerührt, im Verlauf von 3 Stunden
auf 35°C
abgekühlt,
eine Stunde lang gehalten und dann filtriert. Der Filterkuchen wurde
zweimal mit 200 ml Wasser (40°C),
zweimal mit 200 ml Wasser (20°C)
und anschließend
mit 200 ml Ethanol/Wasser (50%) gewaschen, wodurch man 265,5 g feuchte
Feststoffe erhielt. Die HPLC-Analyse ergab, das diese 202,4 g 99%
Genistein enthielten, was einer berechneten Rohausbeute von 95%
entspricht. Die feuchten Kristalle wurden in 5,0 l Ethanol bei 80°C gelöst, die
Lösung
wurde filtriert und anschließend
in Vakuum eingeengt, um 4,38 l Ethanol zu entfernen. Die erhaltene
Suspension wurde im Verlauf von 3 Stunden auf –10°C abgekühlt, eine Stunde lang gehalten
und dann filtriert. Der Filterkuchen wurde zweimal mit Ethanol bei
0°C gewaschen
(jeweils 127 ml), und anschließend
bei 60°C
und 12 mbar 16 Stunden lang getrocknet, wodurch man 182,2 g Genistein
erhielt. Die HPLC-Analyse des Produkts ergab 99,2 Gew.-% Genistein.
Die Gesamtausbeute beträgt
daher 85%.
in der X ein Metallkation, Ammonium, ein Aminsalz, Salz einer heterocyclischen Base, quartäres Ammonium- oder Phosphoniumsalz inklusive polymere oder polymergebundene Formen davon bedeutet,
Formel II, in der die Substituenten die oben definierten Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart einer Base mit einem Ameisensäure-Schwefelsäure-Anhydridsalz der Formel III
Formel III, in der X ein Metallkation, Ammonium, ein Aminsalz, Salz einer heterocyclischen Base, quartäres Ammonium- oder Phosphoniumsalz inklusive polymere oder polymergebundene Formen davon bedeutet, n eine durchschnittliche Zahl 1 bis 4 bedeutet, umsetzt, woran sich eine Neutralisierung anschließt.