DE69912245T2

DE69912245T2 - Glykosidierung von 4,5-epoxymorphinan-6-olen

Info

Publication number: DE69912245T2
Application number: DE69912245T
Authority: DE
Inventors: Arie Gutman; Genadi Nisnevitch; Lev Yudovitch; Igor Rochman
Original assignee: Finetech Ltd
Current assignee: Finetech Ltd
Priority date: 1998-02-02
Filing date: 1999-02-02
Publication date: 2004-07-29
Anticipated expiration: 2019-02-03
Also published as: WO1999038876A1; AU756816B2; HUP0100841A2; PL342189A1; NO20003890L; JP2002506002A; CA2319833A1; EP1053244B1; AU2433099A; HUP0100841A3; US6555665B1; ATE252593T1; DE69912245D1; NO20003890D0; EP1053244A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Glycosidierung von 4,5-Epoxymorphinan-6-olen mit Thioglycosiden als Glycosidspender. Dieser Ansatz ist für die Herstellung geschützter 4,5-Epoxymorphinan-6-β-D-glucuronide der folgenden Formel [1] besonders nützlich:
wobei
die Positionen 7 und 8 Olefin wie dargestellt oder Dihydroaddukt sein können;
R Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Haloalkoxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl ist;
R¹ Alkyl, Arylmethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Haloalkoxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl ist;
R² Alkyl, Haloalkyl, Aralkyl ist;
R³ Alkyl, Arylmethyl, Allyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Wasserstoff, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Haloalkoxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl ist;
R⁴ Alkyl, Arylmethyl, 2-(4-Morpholinyl)ethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Haloalkoxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl ist.
Seitdem nachgewiesen wurde, dass Morphin-6-β-D-glucuronid (M6G) [1a] nicht nur ein Metabolit von Morphin [5] ist, sondern auch eine größere analgetische Wirkung¹ hat, wurden wesentliche Mengen für klinische Versuche und Beurteilungen benötigt. Kürzlichen Veröffentlichungen zufolge ist der Morphin-Metabolit M6G ein wirksameres und länger anhaltendes Analgetikum als Morphin selbst und hat weniger Nebenwirkungen.²
Leider wird Morphin auch zu Morphin-3-glucuronid
(M3G) [6] metabolisiert, eine Verbindung, die dem analgetischen Effekt von Morphin entgegenwirkt. Da M3G in einer größere Menge als M6G gebildet wird, besteht ein großes Interesse an der Verwendung von Letzterem anstelle von Morphin als Schmerzmittel.³
Der traditionelle Ansatz zur Glycosidierung von 4,5-
Epoxymorphinan-6-olen erforscht Haloglycoside als Glycosid-Spender und das Koenings-Knorr-Verfahren zur Aktivierung von Haloglycosiden (Berrang B. et al., Synthesis, 1997, 1165 und darin angeführte Referenzen).
Die Hauptnachteile dieses Ansatzes sind: eine geringe Stabilität von Haloglycosiden; heterogene Reaktionsmedien, die das industrielle Scale-up äußerst langwierig machen, mit geringen und instabilen Ausbeuten; die Verwendung von Schwermetallen. Die Verwendung eines Haloglycosids als Glycosid-Spender ist auch in der WO 93/05057 offenbart. Ein weiterer jüngerer Ansatz von F. Sheinmann et al. (US-Patent Nr. 5621087) beschreibt die Verwendung von Trichloracetimidaten als Glycosid-Spender. Die Hauptnachteile dieses Ansatzes sind: die langwierigen Verfahren zur Herstellung der Ausgangs-Trichloracetimidate; relativ geringe Ausbeuten in der Glycosidierungsreaktion; schwierige Reinigung des gewünschten Produkts aus dem Reaktionsgemisch.
Diese Methoden haben daher in der Massenproduktion von Material zur Verwendung als Pharmazeutika große Nachteile. Ein erwünschtes Ziel, das von der vorliegenden Erfindung erreicht wird, war die Entwicklung von Syntheseverfahren, die toxische und/oder teure Reagenzien umgehen und die die erwünschten Produkte unter Vermeindung langwieriger und kostspieliger Reinigungsschritte sauber produzieren.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Gemäß der Erfindung wird ein Verfahren zur Glycosidierung eines 4,5-Epoxymorphinan-6-ols oder eines Salzes oder Komplexes davon unter Verwendung eines Thioglycosids als Glycosid-Spender bereitgestellt, wobei das genannte Verfahren in Anwesenheit eines thiophilen Promotors stattfindet.
Es wird die Glycosidierung von 4,5-Epoxymorphinan-6-olen mit Thioglycosiden als Glycosid-Spender offenbart. Das Verfahren umfasst das Reagieren von 4,5-Epoxymorphinan-6-olen und Thioglycosiden in Anwesenheit von thiophilen Promotoren unter Bedingungen, bei denen 4,5-Epoxymorphinan-6-glycoside gebildet werden können. Dieser neuartige Ansatz wurde zur Herstellung von geschützten 4,5-Epoxymorphinan-6- β-D-glucuroniden verwendet. Das Verfahren erbringt sowohl eine hohe Stereoselektivität als auch hohe Ausbeuten.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Thioglycosiden als Glycosid-Spender zur Glycosidierung von 4,5-Epoxymorphinon-6-olen.
Dieser neuartige Ansatz hat mehrere Vorteile:

– Thioglycoside können mit bekannten Verfahren auf der Basis von preisgünstigen und im Handel erhältlichen Rohmaterialien hergestellt werden.
– Thioglycoside haben eine hohe Wärme- und Chemikalienbeständigkeit.
– Die zur Thioglycosid-Aktivierung verwendeten Reagenzien sind nicht toxisch und nicht teuer.

Es können zwar beliebige für diese Glycosidierung geeignete 4,5-Epoxymorphinan-6-ole verwendet werden, aber vorzugsweise werden Verbindungen der Formel [3] verwendet:
wobei
die Positionen 7 und 8 Olefin wie dargestellt oder Dihydroaddukt sein können;
R³ und R⁴ der vorherigen Definition entsprechen.
Bevorzugter sind die genannten 4,5-Epoxymorphinane ausgewählt aus 3-O-Acylmophin, 3-O-Acylnormorphine, 3-O-Acylnalbuphin, 3-O-Acylnalorphin, 3-O-Acyldihydromorphin, 3-O-Benzylmorphin, 3-O-Benzyldihydromorphin, N,O³-Dibenzylnormorphin, Codein, Ethylmorphin, Dihydrocodein, Pholcodin, 3-O-Alkoxycarbonylmorphin, 3-O- Benzyloxycarbonylmorphin, N,O³-Bis(benzyloxycarbonyl)normorphin.
Es kann zwar jedes beliebige Thioglycosid verwendet werden, aber es werden vorzugsweise Thioglycoside der Formel [2] verwendet:
wobei
die Positionen 7 und 8 Olefin wie dargestellt oder Dihydroaddukt sein können;
R, R¹ und R² der vorherigen Definition entsprechen,
R⁵ Alkyl oder Aryl ist.
Bevorzugter werden die Thioglycoside der vorliegenden Erfindung ausgewählt aus den Verbindungen der Formel [12]:
wobei
R, R² und R⁵ der vorherigen Definition entsprechen.
Am bevorzugtesten werden Thioglycoside der Formel [11] verwendet:
wobei
R und R⁵ der vorherigen Definition entsprechen.
Thiophile Promotoren, die in der genannten Glycosidierung verwendet werden, können aus einer Haloniumionenquelle, Dimethyl(methylthio)sulfoniumtriflat oder Tetrafluorborat, Methyltriflat oder Fluorsulfonat ausgewählt werden.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendete Haloniumionenquelle ist ein Gemisch aus N-Halosuccinimid und Säure oder Iodoniumdicollidinperchlorat (IDCP). Das genannte N-Halosuccinimid wird vorzugsweise ausgewählt aus N-Iodsuccinimid (NIS) oder N-Bromsuccinimid (NBS).
Die genannten Säuren können ausgewählt werden aus Trifluormethansulfonsäure (Triflic acid), Trimethylsilyltriflat, Silbertriflat oder Tetrafluorborat oder Trifluormethansulfonsäure.
Am bevorzugtesten sind die genannten thiophilen Promotoren ein Gemisch aus NIS und Trifluormethansulfonsäure (Triflic acid) oder Dimethyl(methylthio)sulfoniumtriflat.
Vorzugsweise erfolgt die genannte Reaktion in Anwesenheit von reaktionsträgen Lösungsmitteln.
Es kann ein beliebiges reaktionsträges Lösungsmittel verwendet werden. Der oben und an anderen Stellen hierin verwendete Ausdruck "reaktionsträges Lösungsmittel" bezieht sich auf ein Lösungsmittel, das mit Ausgangsmaterialien, Reagenzien, Intermediaten oder Produkten nicht reagiert oder diese zersetzt, so dass die Ausbeute des gewünschten Produkts nachteilig beeinflusst wird. Im Allgemeinen kann das Lösungsmittel eine einzelne Entität umfassen oder mehrere Komponenten enthalten.
Vorzugsweise sind die genannten reaktionsträgen Lösungsmittel nichtprotisch und werden aus Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Ether, Acetonitril oder Gemischen davon ausgewählt. Diethylether oder Ethylacetat kann alternativ oder zusätzlich als nichtprotisches reaktionsträges Lösungsmittel verwendet werden. Dichlormethan wird als Lösungsmittel besonders bevorzugt.
Man mag auch vorziehen, die genannte Kopplungsreaktion in Anwesenheit von Zusätzen durchzuführen, um den thiophilen Promotor zu puffern oder zu aktivieren. Die oben genannten Zusätze können ausgewählt werden aus Molekularsieben, tertiären Aminen, Tetraalkylharnstoffen, organischen und anorganischen Säuren und Salzen.
Vorzugsweise werden etwa 1 Äquivalent bis etwa 2 Äquivalente des Thioglycosids verwendet. Es wird besonders bevorzugt, dass etwa 1 Äquivalent bis etwa 1,5 Äquivalente von Thioglycosid verwendet werden. Die genannten 4,5-Epoxymorphinane können als individuelle Verbindungen oder alternativ als entsprechende Salze davon oder Komplexe verwendet werden.
Es kann jede für die Glycosidierungsreaktion geeignete Umgebung oder Bedingung (z. B. Temperatur, Zeit, Lösungsmittel) verwendet werden. Es wird jedoch bevorzugt, dass die Reaktion bei einer Temperatur von etwa –50°C bis etwa 100°C und vorzugsweise von etwa –20°C bis 20°C stattfindet. Diese Reaktion findet praktischerweise bei etwa 0,5 bis etwa 3 Atmosphären statt.
Die vorliegende Erfindung stellt einen wesentlichen Fortschritt in der 4,5-Epoxymorphinan-6-ol-Chemie dar, da ein effizientes Verfahren zur Herstellung einer großen Zahl bekannter und neuer 4,5-Epoxymorphinan-β-glycoside bereitgestellt wird.
Insbesondere können geschützte 4,5-Epoxymorphinan-6-β-D-glucuronide [1] durch eine Glycosidierung von 4,5-Epoxymorphinan-β-olen der Formel [3] oder Salzen davon oder Komplexen, die sie enthalten, erhalten werden,
wobei
die Positionen 7 und 8 Olefin wie dargestellt oder Dihydroaddukt sein können;
R³ und R⁴ der vorherigen Definition entsprechen;
mit Thioglysid der Formel [2]:
wobei
R, R¹, R² und R⁵ der vorherigen Definition entsprechen,
unter Bedingungen, bei denen die genannten geschützten 4,5-Epoxymorphinan-6-β-D-glucuronide [1] oder Salze davon oder Komplexe, die sie enthalten, gebildet werden können.
Bevorzugter könnten geschützte N-Methy-4,5-epoxymorphinan-6-β-D-glucuronide der Formel [4] oder Salze davon oder Komplexe, die sie enthalten, durch eine Glycosidierung von N-Methyl-4,5-epoxymorphinan-6-ol der Formel [3a] mit Thioglycosiden der Formel [12] erhalten werden:
wobei
R, R² und R⁵ der vorherigen Definition entsprechen. R⁷ ist Ac, Bz oder MeOCO wie in Tabelle 1 definiert.
Das genannte geschützte N-Methyl-4,5-epoxymorphinan-6-β-D-glucuronid der Formel [4] könnte wichtige Intermediate für die Synthese von Morphin-6-β-D-glucuronid [M6G] bilden.
Außerdem wird gemäß der Erfindung ein Verfahren für die Synthese von Morphin-6-β-D-glucuronid [M6G] bereitgestellt, umfassend: Synthetisieren eines geschützten 4,5-Epoxymorphinan-6-β-D-glucuronids gemäß der Erfindung; und Hydrolysieren des geschützten 4,5-Epoxymorphinan-6-β-D-glucuronids, um M6G zu bilden.
1. Beispiel Herstellung von Methyl-(3-O-benzoylmorphin-6-yl-2',3',4'-tri-O-isobutyryl-β-D-glucopyranosid)uronat der Formel [8]:
Eine Suspension von Thioglycosid [9] (17,6 g, 34,5 mmol), frisch hergestelltem, vakuumgetrocknetem 3-O-Benzoylmorphin (8,9 g, 23 mmol) und 3 Å Molekularsieben (30,0 g) in 30 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt und in einem Eissalzbad auf –10°C gekühlt. Trifluormethansulfonsäure (TfOH) (5,0 g, 33,5 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, während die Temperatur unter –10°C gehalten wurde, und anschließend wurde N-Iodsuccinimid (NTS) (7,76 g, 34,5 mmol) in drei Portionen zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 4 Stunden lang bei –5°C und weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt, durch Celit filtriert, 30 Minuten lang mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (300 ml) gerührt und die wässrige Lage wurde getrennt. Die organische Lage wurde zweimal mit 300-ml-Portionen von gesättigter wässriger Natrium-Thiosulfat-Lösung und Wasser gewaschen. Die kombinierte wässrige Lösung wurde mit 300 ml Dichlormethan gewaschen. Die kombinierte organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck verdampft. Nach dem Filtrieren durch eine kurze Kieselgelsäule wurden 12,7 g (70%) der gewünschten Verbindung [8] erhalten.
Eine Hydrolyse der Verbindung [8] mit dem Standardverfahren erbrachte 4,2 g (56,5% Ausbeute) M6G.
Beispiele 2–12
Das Verfahren aus dem 1. Beispiel wurde mit Thioglycosid [11] und Morphin-Derivat [3a] durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 enthalten.
Tabelle 1
13. Beispiel Herstellung von Methyl-(3-O-acetylmorphin-6-yl-2',3',4'-Tri-O-benzoyl-β-D-glucopyranosid)uronat der Formel [13]:
Eine Suspension von 4,2 g (6,9 mmol) Thioglycosid [14], 1,5 g (4,6 mmol) frisch hergestelltem, vakuumgetrocknetem 3-O-Acetylmorphin und 6,0 g 3 Å Molekularsieben in 60 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt und in einem Eis-Salz-Aceton-Bad auf –15°C gekühlt. Trifluormethansulfonsäure (TfOH) (1,0 g, 6,7 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, während die Temperatur unter –10°C gehalten wurde, und anschließend wurde N-Iodsuccinimid (NIS) (1,55 g, 6,9 mmol) in drei Portionen zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 4 Stunden lang bei –5°C und weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt, durch Celit filtriert, 30 Minuten lang mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (60 ml) gerührt, und die wässrige Lage wurde getrennt. Die organische Lage wurde zweimal mit 60-ml-Portionen von gesättigter wässriger Natrium-Thiosulfat-Lösung und Wasser gewaschen. Die kombinierte wässrige Lösung wurde mit 60 ml Dichlormethan gewaschen. Die kombinierte organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck verdampft. Nach dem Trennen auf einer Kieselgelsäule wurde die Verbindung [13] 1,93 g (51%) und 0,4 g Morphin erhalten.
14. Beispiel
Das Verfahren aus dem 13. Beispiel wurde mit Thioglycosid [15] durchgeführt und resultierte in einem 1 : 2-Gemisch aus Verbindung [17] und Di-O-acetylmorphin.
15. Beispiel
In analoger Weise wurde das Verfahren aus dem 1. Beispiel mit Thioglycosid [16] durchgeführt und ergab ein 2 : 1-Gemisch aus Verbindung [17] und Di-O-Acetylmorphin.
16. Beispiel
Eine Lösung aus 5 g Methyl(ethyl-2,3,4-tri-O-acetyl-1-thioglucopyran)uronat [18] in 50 ml Dichlormethan wurde unter Argon in einen Rundkolben gegeben, der mit einem Magnetrührer und einem Thermopaar ausgestattet war, und auf –5°C gekühlt. 5 Å Molekularsiebe (5 g) wurden zugegeben und der Rührvorgang wurde gestartet. Eine Lösung aus 3-Acetylmorphin [19] (2,88 g) in 20 ml Dichlorethan wurde zugegeben, gefolgt von Trifluormethansulfonsäure (1,98 g). Man ließ die Temperatur des Reaktionsgemischs auf –2°C steigen. Anschließend wurde eine Suspension aus N-Iodsuccinimid (2,97 g) in 20 ml Dichlorethan und 30 ml Diethylether zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde schwarz und wurde bei –4°C bis 0°C weitere 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit 80 ml Dichlormethan verdünnt, stetig mit Natriumbicarbonatlösung, Natriumbisulfitlösung (20 g in 200 ml) und Wasser gewaschen. Die organische Lage wurde hellgelb. Nach dem Trennen wurde die organische Lage über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Ester wurde hydrolysiert und Morphin-6-β-D-glucuronid (M6G) wurde getrennt und mit dem veröffentlichten Verfahren gereinigt. ¹H NMR (D₂O) stimmt mit der Struktur überein.
Literaturquellen:

1. Osborne, R., et al., The Lancet, 1988, 828
2. Osborne, R., et al., Br. J. Clin. Pharm. 1992, Bd. 34, 130
3. Frances, B. et al., J. Pharm. Exp. Ther., 1992, Bd. 262, 25

Claims

Verfahren zur Glycosidierung eines 4,5-Epoxymorphinan-6-ols oder eines Salzes oder Komplexes davon unter Verwendung eines Thioglycosids als Glycosid-Spender, wobei das genannte Verfahren in Anwesenheit eines thiophilen Promotors stattfindet.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das genannte 4,5-Epoxymorphinan-6-ol ausgewählt ist aus den Verbindungen der Formel [3]
wobei die Positionen 7 und 8 Olefin wie dargestellt oder Dihydroaddukt sind; R³ Alkyl, Arylmethyl, Allyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Wasserstoff, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Haloalkoxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl ist; R⁴ Alkyl, Arylmethyl, 2-(4-Morgholinyl)ethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Haloalkoxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das genannte 4,5-Epoxymorphinan-6-ol ausgewählt ist aus 3-O-Acylmophin, 3-O-Acylnormorphine, 3-O-Acylnalbuphin, 3-O-Acylnalorphin, 3-O-Acyldihydromorphin, 3-O-Benzylmorphin, 3-O-Benzyldihydromorphin, N,O³-Dibenzylnormorphin, Codein, Ethylmorphin, Dihydrocodein, Pholcodin, 3-O-Alkoxycarbonylmorphin, 3-O-Benzyloxycarbonylmorphin, N,O³-Bis(benzyloxycarbonyl)normorphin.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das genannte Thioglycosid ausgewählt ist aus den Verbindungen der Formel [2]
wobei R Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Haloalkoxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl ist; R¹ Alkyl, Arylmethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkaxycarbonyl, Haloalkoxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl ist; R² Alkyl, Haloalkyl, Aralkyl ist; R⁵ Alkyl oder Aryl ist.
verfahren nach Anspruch 1, wobei das genannte Thioglycosid ausgewählt ist aus den Verbindungen der Formel [12]
wobei R Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Haloalkoxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl ist; R² Alkyl, Haloalkyl, Aralkyl ist; R⁵ Alkyl oder Aryl ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das genannte Thioglycosid ausgewählt ist aus den Verbindungen der Formel [11]
wobei R Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Haloalkoxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl ist; R⁵ Alkyl oder Aryl ist;
verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei der genannte thiophile Promotor eine Haloniumionenquelle, Dimethyl(methylthio)sulfoniumtriflat oder Tetrafluorborat, Methyltriflat oder Fluorsulfonat ist.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei die genannte Haloniumionenquelle ein Gemisch aus N-Halosuccinimid und Säure oder Iodoniumdicollidinperchlorat (IDCP) ist.
Glycosidierung nach Anspruch 8, wobei das genannte N-Halosuccinimid N-Iodsuccinimid (NIS) oder N-Bromsuccinimid (NBS) ist.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei die genannte Säure Trifluormethansulfonsäure, Trimethylsilyltriflat, Silbertriflat, Tetrafluorborat oder Trifluormethansulfonsäure ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die genannte Reaktion in Anwesenheit von Molekularsieben erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die genannte Reaktion in einem nichtprotischen, inerten Reaktionslösungsmittel erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei das genannte inerte Lösungsmittel ausgewählt ist aus Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Ether, Acetonitril, Diethylether, Ethylacetat oder Gemischen davon.
Verfahren nach Anspruch 1 zur Glycosidierung eines 4,5-Epoxymorphinan-6-ols der Formel [3] oder eines Salzes oder Komplexes davon
wobei die Positionen 7 und 8 Olefin wie dargestellt oder Dihydroaddukt sein können; R³ Alkyl, Arylmethyl, Allyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Wasserstoff, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Haloalkoxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl ist; R⁴ Alkyl, Arylmethyl, 2-(4-Morpholinyl)ethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Haloalkoxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl ist; mit Thioglycosid der Formel [2]
wobei R Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Haloalkoxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl ist; R¹ Alkyl, Arylmethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Haloalkoxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl ist; R² Alkyl, Haloalkyl, Aralkyl ist; R⁵ Alkyl oder Aryl ist, wobei aus dem Verfahren ein geschütztes 4,5-Epoxymorphinan-6-β-D-glucuronid der Formel [1] oder ein Salz oder Komplex davon hervorgeht
wobei die Positionen 7 und 8 ein Olefin oder Dihydroaddukt sein können; R Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Haloalkoxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl ist; R¹ Alkyl, Arylmethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Haloalkoxyarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl ist; R² Alkyl, Haloalkyl, Aralkyl ist; R³ Alkyl, Arylmethyl, Allyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Wasserstoff, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Haloalkoxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl ist; R⁴ Alkyl, Arylmethyl, 2-(4-Morpholinyl)ethyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Haloalkoxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl ist.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei ein geschütztes N-Methyl-4,5-epoxymorphinan-6-β-D-glucuronid der Formel [4] oder ein Salz oder Komplex davon erhalten wird durch eine Glycosidierung von N-Methyl-4,5-epoxymorphinan-6-ol der Formel [3a] mit einem Thioglycosid der Formel [12]
wobei R Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Haloalkoxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl ist; R² Alkyl, Haloalkyl, Aralkyl ist; R⁵ Alkyl oder Aryl ist; R⁷ Ac, Bz, MeOCO ist.
Verfahren zur Synthese von Morphin-6-β-D-Glucuronid (M6G), umfassend: Synthetisieren eines geschützten 4,5-Epoxymorhinan-6-β- D-Glucuronids nach einem der Ansprüche 1 bis 14, und Hydrolysieren des geschützten 4-5-Epoxymorphinan-6-β-D-glucuronids, um M6G zu bilden.