CN103421063B - 一种合成吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的方法，该方法可以葡萄糖和吗啡为起始原料，立体选择性的合成关键中间体带保护基的吗啡-6-β-D-葡萄糖(VI)，继而脱掉保护基并选择性的氧化葡萄糖的伯羟基，得到目标产物吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷(I)，这里，式(VI)中取代基的定义详见说明书。本发明合成方法原料经济易得，合成过程具有很高的立体选择性，目标产物产率高，且合成成本低，具有较高的工业价值。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，更具体地说，涉及一种由葡萄糖和吗啡合成吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的方法。
背景技术
吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷[Morphine-6-β-D-glucuronide，简称M6G，式(I)所示是吗啡在体内的活性代谢物。作为阿片类化合物的吗啡是目前最广泛用于治疗中重度疼痛的麻醉镇痛药，但研究表明吗啡起麻醉镇痛作用的并不是它本身，而是它在体内的主要代谢产物之一——M6G。与吗啡相比较，M6G的麻醉镇痛作用更强，并且极大地降低了使用吗啡所带来的例如呼吸抑制、恶心呕吐等副作用。
目前，关于M6G的合成主要有以下三种方法：
柯尼希斯-克诺尔(Koenigs-Knorr)苷化法，该方法是通过糖基的卤代物与吗啡在金属盐或者路易斯酸的催化下发生偶联反应得到吗啡-O-配糖，从而实现吗啡的糖苷化。这种方法首次由Yoshimura在1968年报道(Chem.Pharm.Bull.1968，16，2114.)。另外，还有一些其他小组也报道了相关的内容，其中Mertz等人申请的专利WO9305057也涉及到该合成方法。但是该方法的产率较低，同时也存在纯化上的困难，最终产物中少量的重金属离子难于除尽，不适合放大。
三氯乙酰亚胺酸酯法，该方法是通过三氯乙腈与糖的1位羟基反应得到一端连有糖的三氯乙酰亚胺酸酯，然后再和吗啡的6位羟基偶联得到带有保护基团的目标产物。这种方法由Schmidt和Grundler在1981年首次报道(Synthesis.1981，885.)。Brown小组对该方法进行了改进优化，并在1993年申请了相关专利WO9303051。虽然Brown小组报道他们利用该方法偶联产率可以达到50％～70％，但是其他几个小组报道该结果难于重复，并且还有产率低、立体选择性差等不足。
硫糖苷法，Gutman等人报道了利用硫糖苷法合成M6G类似物二氢吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的策略(Synthesis2000，9，1241.)：3位羟基被保护了的二氢吗啡在NIS和TfOH的催化下和硫糖苷发生糖基化反应，合成得到带保护基的二氢吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷这种中间体。该中间体合成方法简单高效、立体选择性好。利用这种方法合成M6G在专利WO9938876中也有涉及，但同时也存在几方面的不足：首先，在合成硫糖苷的中间体——带保护的葡萄糖醛酸甲酯时，是利用葡萄糖醛酸内酯开环生成葡萄糖醛酸甲酯后再与酰氯作用，产率较低，不易分离纯化；第二，带保护基的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷中间体和最终产物M6G都是通过柱层析的方法分离纯化，难于工业化；第三，没有给出合适的脱保护和后处理的方法。
发明内容
本发明经研究发明了一种原料经济易得、反应后处理简单、立体选择性高的合成吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的方法，克服了现有技术中存在的不足。
本发明的目的是提供一种合成吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的方法。
具体地说，本发明提供了一种合成吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的方法，包括如下步骤：
(i)使式(IV)的化合物与下式(V)的化合物的反应，得到式(VI)化合物：
其中：式(IV)化合物和式(VI)化合物中PG选自C2-C6烷酰基、或苯甲酰基，优选地，选自乙酰基、异丁酰基、特戊酰基、或苯甲酰基；
式(IV)化合物中R为C1-C6的烷基、或苯基取代的C1-C6的烷基、或芳基(例如可选自苯基)；
式(V)化合物和式(VI)化合物中PG’选自C2-C6烷酰基、甲氧羰酰基、或苯甲酰基，优选地，选自乙酰基、异丁酰基、特戊酰基、苯甲酰基、或甲氧羰基；
所述反应在以下条件下进行：在非质子溶剂中，N-卤代丁二酰亚胺和有机酸存在下；
(ii)使步骤(i)得到的产物在低级烷醇中析晶纯化得到，然后
(iii)将步骤(ii)得到的产物在碱性溶液中脱保护，并且利用阳离子交换树脂中和反应液直接析出脱保护后的产物即式(VII)化合物，过滤产物；
(iv)将步骤(iii)得到的产物选择性氧化得到目标化合物吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷。
在本发明的实施方案中，本发明提供的合成吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的方法，其中，步骤(i)中所述非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯甲烷、乙醚、或乙腈或者它们的混合物；所述的N-卤代丁二酰亚胺为N-碘代丁二酰亚胺(NIS)、或者N-溴代丁二酰亚胺(NBS)；所述的有机酸为三氟甲磺酸(TfOH)、三甲基硅基三氟甲磺酸酯等。
在本发明的实施方案中，本发明提供的合成吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的方法，其中，步骤(ii)中所述低级烷醇为C1-C6烷醇，例如甲醇、乙醇、或异丙醇等溶剂。
在本发明的实施方案中，本发明提供的合成吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的方法，其中，步骤(iii)中所述阳离子交换树脂为732强酸苯乙烯型、或AmberliteIR-120型等树脂；所述碱性溶液是氢氧化钠或者氢氧化钾的甲醇溶液、或者氢氧化钠或者氢氧化钾的乙醇溶液。
在本发明的实施方案中，本发明提供的合成吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的方法，其中，步骤(iv)中将步骤(iii)得到的产物在催化剂和氧化剂溶液中选择性氧化得到目标化合物吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷，所述的催化剂为KBr和TEMPO(即2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物)，所述氧化剂溶液为饱和NaOCl水溶液。
在一种特别优选的实施方案中，本发明提供了制备化合物(I)的合成方法，路线如下(PG’以乙酰基为例，PG以特戊酰基为例)所示：
亦即，合成吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的方法依次包括以下步骤：
(a)1，2，3，4，6-五特戊酰基葡萄糖(III)以葡萄糖为原料，可根据现有技术制备；
(b)以对甲苯硫酚为硫苷化试剂，以三氟化硼乙醚等为催化剂，在0～35℃下，使对甲苯硫酚的巯基亲核进攻1，2，3，4，6-五特戊酰基葡萄糖，反应3～8小时，立体选择性的得到对甲苯基-2，3，4，6-四-O-特戊酰基-1巯化-葡萄糖(IV)，反应溶液可以用二氯甲烷、三氯甲烷等低极性非质子溶剂；
(c)对甲苯基-2，3，4，6-四-O-特戊酰基-1巯化-葡萄糖(IV)与3-乙酰基吗啡在-40～10℃并于NIS和TfOH的催化下，进行立体控制性的偶联反应，得到偶联产物3-乙酰基-6-O-(2′，3′，4′-三特戊酰基-β-D-葡萄糖)吗啡(VI)，它可以在醇中例如甲醇、乙醇、异丙醇等溶剂中析晶直接纯化得到；
(d)使步骤(c)得到的产物(VI)在碱性溶液中脱掉保护乙酰基和特戊酰基等保护基团，并用阳离子交换树脂例如732强酸苯乙烯型、AmberliteIR-120型等中和反应液，直接从溶液中析出脱保护的产物吗啡-6-β-D-葡萄糖苷(VII)；
(e)吗啡-6-β-D-葡萄糖苷(VII)在催化量KBr和TEMPO作用下于次氯酸钠的溶液中选择性将糖上5位伯羟基氧化为酸即得目标化合物吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷(I)。
本发明合成M6G涉及到硫糖苷法，但采用不同的起始原料和合成路线，具有以下优势特点：第一，采用更经济易得的葡萄糖(II)代替葡萄糖醛酸内酯作为起始原料直接与酰氯作用合成带保护的葡萄糖(III)，作为合成硫苷(IV)的中间体；第二，合成得到的带保护基的吗啡-6-β-D-葡萄糖苷中间体(VI)可以通过在醇中简单析晶的方法纯化得到，无需柱层析，克服了以上方法的不足；第三，脱保护的溶液利用阳离子交换树脂中和至中性时直接析出高纯度的脱保护的中间体产物(VII)，直接过滤得到，操作简单方便。
具体实施方式
下面用实施例具体说明本发明，这些实施例不应理解为在任何意义上对本发明构成限制。
实施例1：对甲苯基-2，3，4，6-四-O-特戊酰基-1-巯化-葡萄糖(IV)的制备
方法一：在1L的反应瓶中，加入1，2，3，4，6-五特戊酰基葡萄糖(36.8g，61.2mmol)，对甲基苯硫酚(8.4g，67.3mmol)和二氯甲烷400ml，在室温搅拌环境下加入三氟化硼乙醚(99％，10ml，79.4mmol)，反应5小时，加入饱和碳酸氢钠200ml×2洗至中性，分液后减压蒸除二氯甲烷，粗品乙醇溶解冷却析晶，过滤干燥得到对甲苯基-2，3，4，6-四-O-特戊酰基-1巯化-葡萄糖，产量31.8g，产率83％。1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ＝7.39(d，2H)，7.11(d，2H)，5.35(t，1H)，4.96-5.10(m，2H)，4.67(d，1H)，4.22(d，1H)，4.07(dd，1H)，3.71-3.75(m，1H)，2.34(s，3H)，1.00-1.12(m，36H)。
方法二：在1L的反应瓶中，加入1，2，3，4，6-五特戊酰基葡萄糖(36.8g，61.2mmol)，对甲基苯硫酚(8.4g，67.3mmol)和1，2-二氯甲烷400ml，在室温搅拌环境下加入三氟化硼乙醚(99％，10ml，79.4mmol)，反应5小时，加入饱和碳酸氢钠200ml×2洗至中性，分液后减压蒸除1，2-二氯甲烷，粗品乙醇溶解冷却析晶，过滤干燥得到对甲苯基-2，3，4，6-四-O-特戊酰基-1巯化-葡萄糖，产量28.5g，产率74％。
方法三：在1L的反应瓶中，加入1，2，3，4，6-五特戊酰基葡萄糖(36.8g，61.2mmol)，对甲基苯硫酚(8.4g，67.3mmol)和乙醚400ml，在室温搅拌环境下加入三氟化硼乙醚(99％，10ml，79.4mmol)，反应5小时，加入饱和碳酸氢钠200ml×2洗至中性，分液后减压蒸除乙醚，粗品乙醇溶解冷却析晶，过滤干燥得到对甲苯基-2，3，4，6-四-O-特戊酰基-1巯化-葡萄糖，产量29.9g，产率78％。
实施例2：3-乙酰基-6-O-(2′，3′，4′-三特戊酰基-β-D-葡萄糖)吗啡(VI)的制备
方法一：在1L两口瓶中，加入对甲苯基-2，3，4，6-四-O-特戊酰基-1巯化-葡萄糖(36.6g，58.8mmol)，3-乙酰吗啡(19.2g，58.8mmol)和二氯甲烷500ml，冷却至-10℃条件下加入碘代丁二酰亚胺(13.2g，58.8mmol)，然后滴加三氟甲磺酸(2.6ml，29.4mmol)，滴加完毕后缓慢升至室温，反应完成后，依次用饱和Na2S2O4溶液、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，分液后减压蒸除二氯甲烷，粗品乙醇溶解冷却析晶，过滤干燥得到3-乙酰基-6-O-(2′，3′，4′-三特戊酰基-β-D-葡萄糖)吗啡，产量42.3g，产率87％。1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ＝6.73(d，1H)，6.55(d，1H)，5.71(d，1H)，5.25-5.37(m，3H)，5.07-5.14(m，2H)，5.84-5.88(m，2H)，4.19-4.22(m，2H)，4.06(dd，1H)，3.77-3.82(m，1H)，3.38(br，1H)，3.09(d，1H)，2.59-2.65(m，2H)，2.29-2.45(m，8H)，2.02-2.04(m，1H)，1.92(d，1H)，1.11-1.19(m，36H).
方法二：在1L两口瓶中，加入对甲苯基-2，3，4，6-四-O-特戊酰基-1巯化-葡萄糖(36.6g，58.8mmol)，3-乙酰吗啡(19.2g，58.8mmol)和1，2-二氯甲烷500ml，冷却至-10℃条件下加入碘代丁二酰亚胺(13.2g，58.8mmol)，然后滴加三氟甲磺酸(2.6ml，29.4mmol)，滴加完毕后缓慢升至室温，反应完成后，依次用饱和Na2S2O4溶液、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，分液后减压蒸除1，2-二氯甲烷，粗品乙醇溶解冷却析晶，过滤干燥得到3-乙酰基-6-O-(2′，3′，4′-三特戊酰基-β-D-葡萄糖)吗啡，产量39.8g，产率82％。
方法三：在1L两口瓶中，加入对甲苯基-2，3，4，6-四-O-特戊酰基-1巯化-葡萄糖(36.6g，58.8mmol)，3-乙酰吗啡(19.2g，58.8mmol)和二氯甲烷500ml，冷却至-10℃条件下加入碘代丁二酰亚胺(13.2g，58.8mmol)，然后滴加三甲基硅基三氟甲磺酸酯(5.3ml，29.4mmol)，滴加完毕后缓慢升至室温，反应完成后，依次用饱和Na2S2O4溶液、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，分液后减压蒸除二氯甲烷，粗品乙醇溶解冷却析晶，过滤干燥得到3-乙酰基-6-O-(2′，3′，4′-三特戊酰基-β-D-葡萄糖)吗啡，产量24.8g，产率51％。
方法四：在1L两口瓶中，加入对甲苯基-2，3，4，6-四-O-特戊酰基-1巯化-葡萄糖(36.6g，58.8mmol)，3-乙酰吗啡(19.2g，58.8mmol)和二氯甲烷500ml，冷却至-10℃条件下加入碘代丁二酰亚胺(13.2g，58.8mmol)，然后滴加三氟甲磺酸(2.6ml，29.4mmol)，滴加完毕后缓慢升至室温，反应完成后，依次用饱和Na2S2O4溶液、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，分液后减压蒸除二氯甲烷，粗品甲醇溶解冷却析晶，过滤干燥得到3-乙酰基-6-O-(2′，3′，4′-三特戊酰基-β-D-葡萄糖)吗啡，产量31.6g，产率65％。
实施例3：吗啡-6-β-D-葡萄糖苷(VII)的制备
方法一：在反应瓶中加入3-乙酰基-6-O-(2′，3′，4′-三特戊酰基-β-D-葡萄糖)吗啡(22.0g，26.6mmol)，5％NaOH40ml和CH3OH200ml，30℃搅拌过夜，加入活化好的732阳离子交换树脂，使其反应液变成中性，过滤树脂，过滤滤液中的絮状物，干燥得到吗啡-6-β-D-葡萄糖苷，产量11.0g，产率92％。1H-NMR：(300MHz，D2O)δ＝6.65(d，1H)，6.56(d，1H)，5.74(d，1H)，5.32(d，1H)，4.61(d，1H)，4.46(br，1H)，4.09(br，1H)，3.79(d，1H)，3.61(dd，1H)，3.00-3.44(m，8H)，2.85-3.00(m，6H)，2.05-2.20(m，2H).
方法二：在反应瓶中加入3-乙酰基-6-O-(2′，3′，4′-三特戊酰基-β-D-葡萄糖)吗啡(22.0g，26.6mmol)，5％NaOH40ml和CH3CH2OH200ml，30℃搅拌过夜，加入活化好的732阳离子交换树脂，使其反应液变成中性，过滤树脂，过滤滤液中的絮状物，干燥得到吗啡-6-β-D-葡萄糖苷，产量10.3g，产率86％。
方法三：在反应瓶中加入3-乙酰基-6-O-(2′，3′，4′-三特戊酰基-β-D-葡萄糖)吗啡(22.0g，26.6mmol)，5％NaOH40ml和CH3OH200ml，30℃搅拌过夜，加入活化好的AmberliteIR-120型树脂，使其反应液变成中性，过滤树脂，过滤滤液中的絮状物，干燥得到吗啡-6-β-D-葡萄糖苷，产量10.6g，产率89％。
实施例4：吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷(I)的制备
在1L的反应瓶中，加入吗啡-6-β-D-葡萄糖苷(20.0g，44.7mmol)和150ml饱和NaHCO3将其完全溶解，然后加入0.5gKBr和0.5g催化量的TEMPO。在0℃温度下，向反应液加入饱和NaOCl水溶液100ml，应30min后，加入1MHCl中和溶液至中性，浓缩后加入乙醇溶解析晶，过滤干燥得到吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷，产量17.5g，产率85％。1H-NMR：(300MHz，D2O)δ＝6.66(d，1H)，6.58(d，1H)，5.76(d，1H)，5.31(d，1H)，5.15(d，1H)，4.63(d，1H)，4.47(m，1H)，4.09(m，1H)，3.59-3.64(m，1H)，3.38-3.47(m，2H)，3.20-3.31(m，3H)，3.01-3.11(m，2H)，2.88(m，4H)，2.19-2.24(m，1H)，2.01-2.06(m，1H).
本申请包括但不限于以上实施例，凡是在本申请精神的原则下进行的任何等同替代或局部改进，都将视为在本申请的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种制备吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的方法，其包括如下步骤：
(i)使式(IV)的化合物与下式(V)的化合物的反应，得到式(VI)化合物：
其中：式(IV)化合物和式(VI)化合物中PG选自C2-C6烷酰基、或苯甲酰基；
式(IV)化合物中R为C1-C6的烷基、或苯基取代的C1-C6的烷基、或苯基；
式(V)化合物和式(VI)化合物中PG’选自C2-C6烷酰基、甲氧羰酰基、或苯甲酰基；
所述反应在以下条件下进行：在非质子溶剂中，N-卤代丁二酰亚胺和有机酸存在下；
(ii)使步骤(i)得到的产物在低级烷醇中析晶纯化得到，然后
(iii)将步骤(ii)得到的产物在碱性溶液中脱保护，并且利用阳离子交换树脂中和反应液直接析出脱保护后的产物即式(VII)化合物，过滤产物；
(iv)将步骤(iii)得到的产物选择性氧化得到目标化合物吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷；
其中，步骤(ii)所述的低级烷醇是C1-C6烷醇；
步骤(iv)中将步骤(iii)得到的产物在催化剂和氧化剂溶液中选择性氧化得到目标化合物吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷；所述的催化剂为KBr和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，所述氧化剂溶液为饱和NaOCl溶液。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(i)式(IV)化合物和式(VI)化合物中PG选自乙酰基、异丁酰基、特戊酰基、或苯甲酰基；
式(V)化合物和式(VI)化合物中PG’选自乙酰基、异丁酰基、特戊酰基、苯甲酰基、或甲氧羰基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(i)所述的非质子溶剂是二氯甲烷、氯仿、乙醚、或乙腈或者它们的混合。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(i)所述的N-卤代丁二酰亚胺是N-碘代丁二酰亚胺或N-溴代丁二酰亚胺。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(i)所述的有机酸是三氟甲磺酸。
6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(ii)所述的低级烷醇是甲醇、乙醇或异丙醇。
7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(iii)所述的碱性溶液是氢氧化钠或者氢氧化钾的甲醇溶液、或者氢氧化钠或者氢氧化钾的乙醇溶液。
8.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(iii)所述的阳离子交换树脂是732强酸苯乙烯型、或AmberliteIR-120型树脂。
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| WO1993003051A1 (en) * | 1991-08-06 | 1993-02-18 | Salford Ultrafine Chemicals And Research Limited | A process for making morphine-6-glucuronide or substituted morphine-6-glucuronide |
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| WO1999038876A1 (en) * | 1998-02-02 | 1999-08-05 | Cenes Limited | Glycosidation of 4,5-epoxymorphinan-6-ols |
| CN102317301A (zh) * | 2008-12-10 | 2012-01-11 | 赛诺菲 | 吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的衍生物，其制备方法及其在治疗中的用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Selective synthesis of both isomers of morphine 6-β-d-glucuronide and their analogs;Igor Rukhman等;《Tetrahedron》;20011231;1083-1092 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103421063A (zh) | 2013-12-04 |
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