CN110156849A - 一种戊糖化合物、制备方法及其应用 - Google Patents

一种戊糖化合物、制备方法及其应用 Download PDF

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CN110156849A CN201910562710.6A CN201910562710A CN110156849A CN 110156849 A CN110156849 A CN 110156849A CN 201910562710 A CN201910562710 A CN 201910562710A CN 110156849 A CN110156849 A CN 110156849A
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Abstract

本发明涉及一种戊糖化合物、制备方法及其应用，它由单糖单元D、单糖单元E、单糖单元F、单糖单元G和单糖单元H通过糖苷键依次连接而成，它的键连立体构型为α‑D‑葡萄糖‑(1→4)‑O‑β‑D‑葡糖醛酸‑(1→4)‑O‑α‑D‑葡萄糖‑(1→4)‑O‑α‑L‑艾杜糖醛酸‑(1→4)‑O‑α‑D‑甲基葡萄糖；所述单糖单元D为葡萄糖2,6‑O‑硫酸化基团，所述单糖单元E为葡萄糖醛酸化基团，所述单糖单元F为葡萄糖2,3,6‑O‑硫酸化基团，所述单糖单元G为L‑艾杜糖醛酸2‑O‑硫酸化基团，所述单糖单元H为葡萄糖2,3,6‑O‑硫酸化基团；使得在维持合成的低聚糖有较强的抗凝活性的同时，合成变得简单化，收率可以提高到1‑2%。

Description

一种戊糖化合物、制备方法及其应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种新的戊糖化合物，具体涉及一种戊糖化合物、制备方法及其应用。
背景技术
肝素首先从肝脏发现而得名，是一种从动物中提取出来的黏多糖硫酸脂，具有抗凝、抗血栓的作用，二十世纪三十年代开始一直被用于治疗血栓。肝素在使用的起始阶段就存在出血问题，在二十世纪八十年代后期，低分子肝素的研制提高了抗血栓形成的治疗效果。低分子肝素对血小板的相对作用与肝素相比是较小的，出血的危险性得到了有效控制。但由于肝素的动物来源不同，会有物种病毒污染的可能性，使得使用肝素或低分子肝素时产生一些问题；同时，由于动物的养殖和在肝素的提取过程中的生化污染，也使得肝素的应用受到不同程度的限制。
四十多年前，以Lindahl和Choay为首的欧美一些科学家在研究肝素的抗凝、抗血栓作用时，确立了肝素的有效片段是一个含有艾杜糖酸的五糖结构。从那时起，国际上兴起了一个肝素类似结构的糖合成的高潮。以Sinay和van Boeckel等为首的一些科学家完成了戊糖的完全化学合成。欧洲专利EP0084999和美国专利US4818816详细描述了戊糖I和戊糖II的合成方法，其分子式如下所示，但整个工艺复杂，反应总的收率为0.2％；
戊糖I：
戊糖II：
专利EP0165134也描述了具有抗血栓活性的低聚糖的合成：由糖醛酸和葡萄糖胺组成，并在葡萄糖胺单元的3位引入O-硫酸根基团的化合物具有强有力的抗凝活性。专利EP0301618、EP0529175中描述了N-硫酸根基团、N-乙酰基或羟基官能团已经被烷氧基，芳氧基、芳烷氧基或O-硫酸根基团取代而成为的硫酸根化糖胺聚糖衍生物。这些化合物具有有益的抗血栓形成性质，但羟基完全被烷氧基、芳氧基、芳烷氧基等取代后，心血管纤维化等副作用相应会增大，最近相关的报告已见诸于世。
发明内容
为克服现有技术中的缺陷，本发明旨在提供一种新的戊糖化合物。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种戊糖化合物，它由单糖单元D、单糖单元E、单糖单元F、单糖单元G和单糖单元H通过糖苷键依次连接而成，它的键连立体构型为α-D-葡萄糖-(1→4)-O-β-D-葡糖醛酸-(1→4)-O-α-D-葡萄糖-(1→4)-O-α-L-艾杜糖醛酸-(1→4)-O-α-D-甲基葡萄糖；所述单糖单元D为葡萄糖2,6-O-硫酸化基团，所述单糖单元E为葡糖醛酸化基团，所述单糖单元F为葡萄糖2,3,6-O-硫酸化基团，所述单糖单元G为L-艾杜糖醛酸2-O-硫酸化基团，所述单糖单元H为葡萄糖2,3,6-O-硫酸化基团。
优化地，它是离子化合物且其阴离子结构通式如式(1)所示：
进一步地，它的阳离子为选自钾离子、钠离子和氢离子中的一种或多种。
本发明的又一目的在于提供一种上述戊糖化合物的合成方法，将含有单糖单元D、单糖单元E和单糖单元F的三糖连接含有单糖单元G和单糖单元H的二糖；或将含有单糖单元D和单糖单元E的二糖连接含有单糖单元F、单糖单元G和单糖单元H的三糖；或含有单糖单元D、单糖单元E、单糖单元F和单糖单元G的四糖连接含有单糖单元H的单糖；或含有单糖单元D和单糖单元E的二糖连接含有单糖单元F和单糖单元G的二糖后，再与含有单糖单元H的单糖连接。
优化地，它包括：
合成含有单糖单元D、单糖单元E和单糖单元F的三糖，其结构通式如式(2)所示，
式(2)中：X1为选自于硫代烷基、硫代芳基、卤素、三氯亚胺代乙酰基、磷酸酯、磷酸酯类离去基团或n-戊烯基，其立体构型可以是α或β；R1选自于苄基或取代苄基；R2选自于烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，或取代的烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基；R3选自于苄基或取代苄基；
合成含有单糖单元G和单糖单元H的二糖，其结构通式如式(3)所示，
式(3)中：R1选自于苄基或取代苄基；R2选自于烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，或取代的烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基；R3选自于苄基或取代苄基；
再将所述三糖连接在所述二糖上成即可。
优化地，它包括：
合成含有单糖单元E、单糖单元F、单糖单元G和单糖单元H的四糖，其结构通式如式(4)所示，
式(4)中：R1选自于苄基或取代苄基，R2选自于烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，或取代的烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，R3选自于苄基或取代苄基；
将所述四糖连接在单糖上成即可；
所述单糖的结构通式如式(5)所示，
式(5)中：X2选自于硫代烷基、硫代芳基、卤素、三氯亚胺代乙酰基或n-戊烯基，其立体构型为α或β；R1选自于苄基或取代苄基；R2选自于烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，或取代的烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基。
优化地，所述单糖单元D源自以下结构通式的单糖：
式中：X6选自于硫代烷基、硫代芳基、卤素、三氯亚胺代乙酰基或n-戊烯基，其立体构型为α或β；R51选自于苄基或取代苄基；R52选自于苄基或取代苄基；R53选自于烷基酰基、芳基酰基、烷基芳基酰基、烯丙基、烯丙基醚或对甲氧基苄基保护基，或取代的烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基；R54选自于烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，或取代的烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基；R51和R54可形成环缩醛或缩酮。
优化地，所述单糖单元E源自以下结构通式的单糖：
式中：X5选自于硫代烷基、硫代芳基、卤素、三氯亚胺代乙酰基或n-戊烯基，其立体构型为α或β；R41选自于苄基或取代苄基；R42选自于烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，或取代的烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基；R43选自于烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，或取代的烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基；R44选自于氢、氯代乙酰基或乙酰丙酰基。
优化地，所述单糖单元F源自以下结构通式的单糖：
式中：X4选自于对甲氧基苯基或对甲氧基苄基，其立体构型为α或β；R31选自于苄基或取代苄基；R32选自于苄基或取代苄基；R33选自于苄基或取代苄基；R34选自于氢或乙酰丙酰基；R31和R34可形成环缩醛或缩酮。
优化地，所述单糖单元G源自以下结构通式的单糖：
式中：X3选自于硫代烷基、硫代芳基、三氯亚胺代乙酰基或n-戊烯基，其立体构型为α或β；R21选自于苄基或取代苄基；R22选自于苄基或取代苄基，烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，或取代的烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基；R23选自于甲氧基；R24选自于氢或乙酰丙酰基。
优化地，所述单糖单元H源自以下结构通式的单糖：
式中：R11选自于苄基或取代苄基；R12选自于苄基或取代苄基；R13选自于苄基或取代苄基；R14选自于氢或乙酰丙酰基；R11和R14可形成环缩醛或缩酮。
本发明的又一目的在于提供一种上述戊糖化合物的应用，作为活性成分用于凝血机能障碍药物中。
优化地，将所述戊糖化合物以0.1-100mg的单位剂量与至少一种药用成型剂混合。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：本发明戊糖化合物，维持肝素的最小序列单元结构基本不变，以O-硫酸根基团取代N-硫酸根、N-乙酰基基团，并在端位葡萄糖单元3位引入O-硫酸根基团，使得在维持合成的低聚糖有较强的抗凝活性的同时，合成变得简单化，收率可以提高到1-2％。
附图说明
图1为实施例1中构建块H的合成工艺；
图2为实施例2中构建块G的合成工艺；
图3为实施例3中构建块F的合成工艺；
图4为实施例4中构建块D的合成工艺；
图5为实施例5中构建块GH的合成工艺；
图6为实施例6中构建块EF的合成工艺；
图7为实施例7中构建块DEF的合成工艺；
图8为实施例8中全保护戊糖的合成工艺；
图9为实施例9中由全保护戊糖到API的合成工艺；
图10为实施例10中构建替代块E’的合成工艺；
图11为实施例11中由构建替代快E5’和构建块F5合成二糖E’F的合成工艺；
图12为实施例12中由构建块E’F3和二糖构建块GH合成四糖EFGH的合成工艺；
图13为实施例13中由构建块EFGH2和单糖构建块D8合成戊糖DEFGH的合成工艺。
具体实施方式
本发明戊糖化合物，它由单糖单元D(简写为D)、单糖单元E(简写为E)、单糖单元F(简写为F)、单糖单元G(简写为G)和单糖单元H(简写为H)通过糖苷键依次连接而成，它的键连立体构型为α-D-葡萄糖-(1→4)-O-β-D-葡糖醛酸-(1→4)-O-α-D-葡萄糖-(1→4)-O-α-L-艾杜糖醛酸-(1→4)-O-α-D-甲基葡萄糖；所述单糖单元D为葡萄糖2,6-O-硫酸化基团，所述单糖单元E为葡萄糖醛酸化基团，所述单糖单元F为葡萄糖2,3,6-O-硫酸化基团，所述单糖单元G为L-艾杜糖醛酸2-O-硫酸化基团，所述单糖单元H为葡萄糖2,3,6-O-硫酸化基团。这样可以维持肝素的最小序列单元结构基本不变，以O-硫酸根基团取代N-硫酸根、N-乙酰基基团，并在端位葡萄糖单元3位引入O-硫酸根基团，使得在维持合成的低聚糖有较强的抗凝活性的同时，合成变得简单化，收率可以提高到1-2％。
戊糖化合物是离子化合物且其阴离子结构通式如式(1)所示：
它的阳离子通常为选自钾离子、钠离子和氢离子中的一种或多种(即戊糖化合物以碱形成的盐形式或以酸形式存在)。
本发明的又一目的在于提供一种上述戊糖化合物的合成方法，将含有单糖单元D、单糖单元E和单糖单元F的三糖连接含有单糖单元G和单糖单元H的二糖；或将含有单糖单元D和单糖单元E的二糖连接含有单糖单元F、单糖单元G和单糖单元H的三糖；或含有单糖单元D、单糖单元E、单糖单元F和单糖单元G的四糖连接含有单糖单元H的单糖；或含有单糖单元D和单糖单元E的二糖连接含有单糖单元F和单糖单元G的二糖后，再与含有单糖单元H的单糖连接。
具体可选择地包含以下方式：
(一)合成含有单糖单元D、单糖单元E和单糖单元F的三糖，其结构通式如式(2)所示，
式(2)中：X1为选自于硫代烷基、硫代芳基、卤素、三氯亚胺代乙酰基、磷酸酯、磷酸酯类离去基团或n-戊烯基，其立体构型可以是α或β；R1选自于苄基或取代苄基；R2选自于烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，或取代的烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基；R3选自于苄基或取代苄基；
合成含有单糖单元G和单糖单元H的二糖，其结构通式如式(3)所示，
式(3)中：R1选自于苄基或取代苄基；R2选自于烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，或取代的烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基；R3选自于苄基或取代苄基；
再将所述三糖连接在所述二糖上成即可。
(二)合成含有单糖单元E、单糖单元F、单糖单元G和单糖单元H的四糖，其结构通式如式(4)所示，
式(4)中：R1选自于苄基或取代苄基，R2选自于烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，或取代的烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，R3选自于苄基或取代苄基；
将所述四糖连接在单糖上成即可；
所述单糖的结构通式如式(5)所示，
式(5)中：X2选自于硫代烷基、硫代芳基、卤素、三氯亚胺代乙酰基或n-戊烯基，其立体构型为α或β；R1选自于苄基或取代苄基；R2选自于烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，或取代的烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基。
也可以根据实际的原料、工艺进行调整(获得不同的中间体)，根据上述各单糖单元构建即可，具体如下：
(一)单糖单元D源自以下结构通式的单糖(定义为构建块D)，即可以通过以下结构通式的单糖与其它单糖反应而获得对应的单糖单元D，下同：
式中：X6选自于硫代烷基、硫代芳基、卤素、三氯亚胺代乙酰基或n-戊烯基，其立体构型为α或β；R51选自于苄基或取代苄基；R52选自于苄基或取代苄基；R53选自于烷基酰基、芳基酰基、烷基芳基酰基、烯丙基、烯丙基醚或对甲氧基苄基保护基，或取代的烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基；R54选自于烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，或取代的烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基；R51和R54可形成环缩醛或缩酮。
(二)所述单糖单元E源自以下结构通式的单糖：
式中：X5选自于硫代烷基、硫代芳基、卤素、三氯亚胺代乙酰基或n-戊烯基，其立体构型为α或β；R41选自于苄基或取代苄基；R42选自于烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，或取代的烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基；R43选自于烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，或取代的烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基；R44选自于氢、氯代乙酰基或乙酰丙酰基。
(三)所述单糖单元F源自以下结构通式的单糖：
式中：X4选自于对甲氧基苯基或对甲氧基苄基，其立体构型为α或β；R31选自于苄基或取代苄基；R32选自于苄基或取代苄基；R33选自于苄基或取代苄基；R34选自于氢或乙酰丙酰基；R31和R34可形成环缩醛或缩酮。
(四)所述单糖单元G源自以下结构通式的单糖：
式中：X3选自于硫代烷基、硫代芳基、三氯亚胺代乙酰基或n-戊烯基，其立体构型为α或β；R21选自于苄基或取代苄基；R22选自于苄基或取代苄基，烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，或取代的烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基；R23选自于甲氧基；R24选自于氢或乙酰丙酰基。
(五)所述单糖单元H源自以下结构通式的单糖：
式中：R11选自于苄基或取代苄基；R12选自于苄基或取代苄基；R13选自于苄基或取代苄基；R14选自于氢或乙酰丙酰基；R11和R14可形成环缩醛或缩酮。
(六)合成或使用以下结构通式的二糖中间体：
式中：R11、R12和R13如构建块H中所定义；R21、R22、R23和R24如构建块G中所定义。
(七)合成或使用以下结构通式的二糖中间体：
式中：R11、R12和R13如构建块H中所定义；R22和R23如构建块G中所定义，R21’和R24’选自于烷基、芳基或取代芳基缩醛或缩酮。
(八)合成或使用以下结构通式的二糖中间体：
式中：X2选自于对甲氧基苯基、对甲氧基苄基，其为α或β-连接；R31、R32和R33如构建块F中所定义，R41、R42、R43和R44如构建块E中所定义。
(九)合成或使用以下结构通式的二糖中间体：
式中：X2选自于烷氧基或芳氧、取代芳氧基，其为α或β-连接；R31、R32和R33如构建块F中所定义，R42和R43如构建块E中所定义，R41’和R44’选自于烷基、芳基或取代芳基缩醛或缩酮。
(十)合成或使用以下结构通式的三糖中间体：
式中：X1选自于硫代烷基、硫代芳基、卤素、三氯亚胺代乙酰基、磷酸酯、相关的磷酸酯类离去基团或n-戊烯基，而其立体构型为α或β；
R31、R32和R33如构建块F中所定义，R41、R42和R43如构建块E中所定义，R51、R52、R53和R54如构建块D中所定义。
(十一)合成或使用以下结构通式的四糖中间体：
式中：R11、R12和R13如构建块H中所定义，R21、R22和R23如构建块G中所定义，R31、R32和R33如构建块F中所定义，R41、R42、R43和R44如构建块E中所定义。
(十二)合成或使用以下结构通式的四糖中间体：
式中：X选自于羟基或烷氧基；R11、R12和R13如构建块H中所定义，R21、R22和R23如构建块G中所定义，R31、R32和R33如构建块F中所定义，R41、R42、和R43如构建块E中所定义，R51、R52、R53和R54如构建块D中所定义。
上述戊糖化合物还可以由以下结构的戊糖通过脱除对应的保护基而形成：
上述戊糖化合物可作为活性成分用于凝血机能障碍相关药物中，即用于凝血机能障碍的相关药物组合物含有作为活性成分的可药用碱形成的盐形式或以酸形式的上述戊糖化合物以及与之结合或混合的可药用无毒的药剂(即活性组分与至少一种药用成型剂混合形成药物组合物)。该组合物中，剂量单位含有0.1-100毫克活性组分(即将所述戊糖化合物以0.1-100mg的单位剂量与至少一种药用成型剂混合)。
本申请中用到的缩写如下：Ac：乙酰基；Bn：苄基；CAN：硝酸铈(IV)铵；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；NIS：N-碘琥珀酰亚胺；TBAF：四丁基氟化铵；TBSOTf：叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯；TEMPO：2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基；TFA：三氟乙酸；TFAA：三氟乙酸酐；Tf：三氟甲璜酰基；TMS：三甲基硅烷基；p-TsOH：对甲苯磺酸。
下面将结合实例对本发明进行进一步说明。
实施例1
本实施例提供一种由α-甲基葡萄糖合成构建块H的方法，具体如图1所示，条件为：a)PhCH(OMe)2,p-TsOH,DMF,50oC,85％；b)NaH,BnBr,DMF,88％；c)Et3SiH,TFA,TFAA,CH2Cl285％。
制备H1：α-甲基葡萄糖(38.8g)溶于DMF(400ml)中，在室温下加入对甲苯磺酸一水化合物(4g)和8.9ml的苄叉试剂PhCH(OMe)2，在50℃下减压反应2小时，TLC确认反应完全后，加入三乙胺终止反应。混合液在50℃下减压浓缩，在异丙醇中重结晶得到45.3g白色固体H1，ESI-MS M/Z为282，计算值为282.3。
制备H2：化合物H1(28.2g)溶于250ml干燥的DMF中，溶液冷却至0℃，加入7.2g的NaH，在此温度下搅拌30分钟后，滴加26ml的溴化苄，滴加完成后，升至室温，搅拌反应2小时，TLC确认反应完全。加入甲醇淬灭剩余的NaH，减压蒸馏浓缩。残留物溶于乙酸乙酯，水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏。通过硅胶纯化(EA/PE＝1：3)，得到46.4g白色固体产物H1，ESI-ESI-MS M/Z m/z为462.2，计算值为462.53。
制备H3：将化合物H2(46.2g)溶于干燥的二氯甲烷(214ml)中，加入三乙基硅烷(63.9ml)，在氩气保护下冷却至0℃。然后，滴加三氟乙酸(30.8ml)和三氟乙酸酐(1.9ml)的混合液，滴加完成后，在此温度下继续搅拌4小时，TLC检测反应完全。在此混合液中加入288ml的乙酸乙酯后，缓慢加入4N的氢氧化钠溶液(100ml)，而后用碳酸氢钠溶液调节混合液的pH值为8。有机相用碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩。残留物通过硅胶(EA/PE＝1：2)纯化，得到42.1g白色固体H3。ESI-MS M/Z为464.2，理论计算值为464.55。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ3.27(s,3H),δ3.36(s,1H),δ3.63(d,1H),δ4.5-4.82(m,6H),δ5.35(s,1H),δ7.19-7.35(m,15H)。
实施例2
本实施例提供一种由双丙酮葡萄糖合成构建块G的方法，具体如图2所示，条件为：a)CH3I,NaH,THF,85％；b)60％HAc,84％；c)1.MSCl,Pyridine；2.KAc,ACN(两步72％)；d)t-BuOK,t-BuOH,76％；e)0.2M H2SO4；f)Ac2O,Py,(两步，76％)；g)EtSH,BF3·Et2O,CH2Cl2,73％；h)NaOMe,MeOH；i)PhCH(OCH3)2,p-TsOH,DMF,(两步，79％)；j)Ac2O,Py,88％。
制备G1：双丙酮葡萄糖(52.0g，0.2mol)溶于四氢呋喃(520ml)中，溶液冷却至0℃后，加入氢化钠(12.3g，1.5eq)，在此温度下搅拌反应30分钟。然后，滴加碘甲烷(18.7ml，1.5eq)。滴加完成后，混合液升温至室温，搅拌反应6小时。TLC确认反应完全后，甲醇淬灭，减压浓缩。残留物溶于乙酸乙酯，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。残留物通过硅胶纯化(EA/PE＝1：3)，得到46.6g无色糖浆G1，ESI-MS M/Z为274.3，理论计算值为274.1。
制备G2：化合物G1(76g，0.2mol)溶于60％的醋酸溶液(600ml)，室温下搅拌反应两天，TLC检测反应完全后，减压蒸馏，用水和乙醇反复蒸馏，最后加入甲苯蒸馏，得到41.2g无色糖浆G2。
制备G3：化合物G2(68g)溶于吡啶(300ml)和二氯甲烷(400ml)的混合液中，溶液冷却至0oC，滴加ESI-MS m/zCl(2.4eq，溶于100ml吡啶中)的吡啶溶液，并继续搅拌过夜。TLC确认反应完全后，混合液倒入1.5升的温水中，搅拌，有淡黄色固体析出。过滤，烘干后得到粗品，不经纯化，直接进行下一步反应。粗品G3溶于乙腈(400ml)，加入110克无水醋酸钾，加热回流48小时，TLC确认反应完全后，过滤出去固体物，滤液减压蒸馏，残留物通过硅胶柱纯化(EA/PE＝1：3)，得到47.6g淡黄色固体G3，实测ESI-MS M/Z为354.2，理论计算值为354.1。
制备G4：化合物G3(46g)溶于二氯甲烷(250ml)中，0℃下加入叔丁醇(120ml)和叔丁醇钾(18g)，在氩气保护下在此温度下搅拌过夜，TLC确认反应完全后，通过硅藻土滤板过滤，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶纯化(EA/PE＝1：2-1：1)，得到16.8g黄色糖浆G4。
制备G5：在化合物G4(16.1g)中加入0.2M的硫酸溶液(200ml)，60℃下搅拌反应16小时，TLC确认反应物消失后，冷却至室温，加入碳酸钡中和至pH＝8，过滤，滤液减压蒸馏浓缩。得到的残留物中加入乙醇和甲苯反复蒸馏除去水分，得到淡黄色糖浆G5，不经纯化直接用于下一步反应。
制备G6：在粗品G5中加入吡啶(150ml)，搅拌溶解后，溶液冷却至0℃，加入乙酸酐(75ml)，在此温度下搅拌1小时后，混合液升至室温，继续搅拌过夜。TLC确认反应完成后，加入甲醇淬灭，减压蒸馏浓缩。残留物溶于乙酸乙酯，5％硫酸氢钠水溶液、水、碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。残留物通过硅胶纯化(EA/PE＝1：3)，得到25.7g无色糖浆G6。ESI-MS M/Z实测值为362.2，理论计算值为362.1。
制备G7：化合物G6(23.4g)溶于无水二氯甲烷(250ml)中，加入乙硫醇(3.7g，1.2eq)后，降温至0℃，滴加三氟化硼乙醚溶液(9.9ml，1.5eq，溶于50ml二氯甲烷中)，滴加完成后升至室温，继续搅拌4小时，TLC确认反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液中和至中性，有机相用碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩。通过硅胶纯化(EA/PE＝1：4)得到12.3g无色糖浆G7。ESI-MS M/Z实测值为364.2，理论计算值为364.1。
制备G8：化合物G7(14.1g)溶于甲醇(150ml)中，加入甲醇钠(1.5g)，室温下搅拌3小时，TLC确认反应完全后，用道氏酸性树脂中和，减压蒸馏浓缩，得到淡黄色糖浆G8，不作纯化，直接用于下一步反应。
制备G9：粗品G8溶于THF(100ml)中，加入对甲苯磺酸一水化合物(1.2g)和苄叉试剂PhCH(OMe)2(7ml)，加热到70℃，搅拌反应4小时，TLC确认反应完全后，冷却至室温，加入三乙胺中和，减压蒸馏浓缩。残留物通过硅胶纯化(EA/PE＝1：2)，得到7.4g白色固体G9。
制备G10：化合物G9(8.7g)溶于吡啶(100ml)中，冷却至0℃后，加入乙酸酐(45ml)，在此温度下搅拌1小时后升温至室温，继续搅拌过夜。TLC确认反应完全后，加入甲醇淬灭，减压蒸馏浓缩。残留物加入乙酸乙酯，5％硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。残留物通过硅胶纯化(EA/PE＝1：4)得到6.1g白色固体G10。ESI-MS M/Z实测值为368.1，理论计算值为368.13。1H-NMR：δ1.2(m,3H),δ2.01(m,3H),δ2.45(s,2H),δ3.04(d,J＝12.6Hz 1H),δ3.75(m,3H),δ4.43(s,1H)δ5.23(s,1H),δ6.7(m,2H),δ7.05(m,2H),7.10-7.24(m,5H)。
实施例3
本实施例提供一种由β-五乙酰葡萄糖合成构建块F的方法，具体如图3所示，条件为：a)4-Methoxyphenol(MPOH),BF3·Et2O,91％；b)NaOMe,MeOH；c)PhCH(OMe)2,p-TsOH,(两步，81％)；d)NaH,BnBr,DMF,83％；e)TFA,TFAA,Et3SiH,CH2Cl2,0℃,86％。
制备F1：β-五乙酰葡萄糖(39g)溶于干燥的二氯甲烷(250ml)中，加入对甲氧基苯酚(16.1g)后，混合液冷却至0℃，滴加三氟化硼乙醚溶液(18.8ml，溶于50ml二氯甲烷中)，在此温度下搅拌30分钟后，升至室温继续反应4小时。TLC确认反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏浓缩。残留物通过硅胶纯化得到41.3g无色糖浆F1。ESI-MS M/Z实测值为454.1，流量计算值为454.17。
制备F2：化合物F1(22.7g)溶于甲醇(250ml)中，室温下加入甲醇钠(2.5g)，搅拌反应14小时后，TLC检测反应完全，用道氏酸性树脂中和，减压蒸馏浓缩，得到淡粉红色固体F2，不经纯化，直接用于下一步反应。
制备F3：粗品F2溶于THF(150ml)中，加入苄叉试剂PhCH(OMe)2(8ml)和对甲苯磺酸一水化合物(1.5g)，升温至70℃，搅拌反应4小时后，TLC确认反应物消失，混合液冷却至室温，加入三乙胺中和，减压蒸馏浓缩。残留物用异丙醇/石油醚重结晶，过滤，烘干，得到15.1g白色固体F3。
制备F4：化合物F3(27.9g)溶于干燥的DMF(418ml)中，氩气保护下冷却至0℃后，加入氢化钠(5.4g)，在此温度下搅拌30分钟后，滴加溴化苄(19.5ml)，继续搅拌4小时。TLC确认反应完全后，甲醇淬灭，将混合液倒入2升水中，搅拌，有白色固体产生，过滤，用石油醚洗涤，干燥，得到34.3g白色固体F4。ESI-MS M/Z实测值为554.2，理论计算值为554.65。
制备F5：将化合物F4(27.7g)溶于干燥的二氯甲烷(144ml)中，加入三乙基硅烷(32ml)，在氩气保护下冷却至0℃。然后，滴加三氟乙酸(15.4ml)和三氟乙酸酐(0.95ml)的混合液，滴加完成后，在此温度下继续搅拌4小时，TLC检测反应完全。在此混合液中加入200ml的乙酸乙酯后，缓慢加入4N的氢氧化钠溶液(50ml)，而后用碳酸氢钠溶液调节混合液的pH值为8。有机相用碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩。残留物通过硅胶(EA/PE＝1：2)纯化，得到23.9g白色固体F5。ESI-MS M/Z实测值为556.6，理论计算值为556.65。
实施例4
本实施例提供一种由双丙酮葡萄糖合成构建块F的方法，具体如图4所示，条件为：a)PMBCl,NaH,THF,60℃(85％)；b)1.0.2M H2SO4,60℃；2.Ac2O,Pyridine(两步81％)；c)EtSH,BF3·Et2O,CH2Cl2,0℃(83％)；d)1.NaOMe,MeOH；2.PhCH(OMe)2,p-TsOH,THF,70℃(两步76％)；e)NaH,BnBr,THF(93％)；f)Et3SiH,TFA,TFAA,CH2Cl2,0℃(84％)；g)1.DDQ,CH2Cl2/H2O；2)Ac2O,Pyridine(两步67％)；h)1.NIS,TMSOTf,Acetone/H2O；2.CCl3CN,K2CO3,CH2Cl2(两步63％)。
制备D3：3-对甲氧基苄基-1,2,4,6-四乙酰基葡萄糖D2(46.8g)溶于干燥的二氯甲烷(500ml)中，加入乙硫醇(10.2ml)，氩气保护下混合液冷却至0℃后，滴加三氟化硼乙醚溶液(19.8ml溶于50ml二氯甲烷中)，在此温度下搅拌4小时，TLC确认反应完成后，加入饱和碳酸氢钠溶液中和至pH＝7-8。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩。残留物通过硅胶纯化，得到39.4g淡黄色糖浆D3。ESI-MS m/z实测值为470.2，理论计算值为470.53。
制备D4：化合物D3(23.5g)溶于甲醇(200ml)中，室温下加入甲醇钠(2g)，搅拌反应4小时后，用道氏酸性树脂中和后，减压蒸馏，得到淡黄色糖浆，不作纯化，直接用于下一步反应。上述淡黄色糖浆中加入THF(150ml)和苄叉试剂PhCH(OMe)2(12ml)、对甲苯磺酸(1.5g)，加热到70oC，反应3小时后，用三乙胺中和，减压浓缩。残留物用异丙醇/石油醚重结晶，得到32.7g白色固体D4。
制备D5：化合物D4(21.6g)溶于THF(150ml)中，氩气保护下冷却至0℃，加入NaH(1.8g)，在此温度下搅拌30分钟后，滴加溴化苄(6.7ml)，继续搅拌3小时后，TLC确认反应完全。加入甲醇淬灭，混合物减压浓缩，残留物通过硅胶纯化，得到24.3g无色糖浆D5。ESI-MSm/z实测值为522.2，理论计算值为522.21。
制备D6：将化合物D5(26.5g)溶于干燥的二氯甲烷(144ml)中，加入三乙基硅烷(32ml)，在氩气保护下冷却至0℃。然后，滴加三氟乙酸(15.4ml)和三氟乙酸酐(1.05ml)的混合液，滴加完成后，在此温度下继续搅拌4小时，TLC检测反应完全。在此混合液中加入220ml的乙酸乙酯后，缓慢加入4N的氢氧化钠溶液(55ml)，而后用碳酸氢钠溶液调节混合液的pH值为8。有机相用碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩。残留物通过硅胶(EA/PE＝1：2)纯化，得到22.1g无色糖浆D6。ESI-MS M/Z实测值为524.2，理论计算值为524.22。
制备D7：化合物D6(13g)溶于二氯甲烷/水(150ml，CH2Cl2/H2O＝20/1)，加入DDQ(57g)，在室温下搅拌过夜，TLC确认反应完全后，加入二氯甲烷(150ml)，有机相用碳酸氢钠饱和水溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。残留物不作纯化，直接用于下一步反应。上述残留物中加入吡啶(100ml)，溶解后冷却至0℃，加入乙酸酐(50ml)，在此温度下搅拌1小时后，升至室温，搅拌反应过夜。TLC确认无反应物后，加水淬灭，减压蒸馏浓缩，残留物通过硅胶纯化，得到8.1g无色糖浆D7。ESI-MS M/Z实测值为488.2，理论计算值为488.19。
制备D8：化合物D7(5g)溶于丙酮/水(50ml，Acetone/H2O＝12/1)中，冷却至-10℃，加入NIS(3.9g)，然后滴加少量TMSOTf，继续搅拌至TLC检测反应完全。加入硫代硫酸钠/碳酸氢钠水溶液终止反应，乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物不经纯化，直接用于下步反应。上述粗品溶于干燥的二氯甲烷(50ml)中，加入三氯乙腈(4.5ml)后，再加入无水碳酸钾(2.5g)，室温下搅拌3小时后，过滤，滤液减压蒸馏。残留物经硅胶(EA/PE＝1：3，加入1％三乙胺)纯化，得到3.8g白色固体。
实施例5
本实施例提供一种由构建块G和H合成构建块二糖GH的方法，具体如图5所示，条件为：a)NIS,AgOTf,Toluene,0℃,85％；b)1.NaOMe,MeOH；2)NaH,BnBr,THF,(两步92％)；c)60％HAc,85％；d)1.DAIB,TEMPO,ACN/H2O；2.BnBr,K2CO3(两步82％)。
制备GH1：化合物G10(4.78g)和化合物H3(4.65g)溶于甲苯(100ml)中，加入新活化的分子筛(4g)，室温下搅拌30分钟。在氩气保护下混合液冷却至0℃，加入NIS(4.6g)，在此温度下搅拌10分钟，然后，滴加AgOTf溶液(0.62g溶于20ml甲苯中)，继续搅拌至反应完全。滤除分子筛后，以硫代硫酸钠/碳酸氢钠水溶液洗涤至浅黄色，再用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物经硅胶纯化，得到6.6g淡黄色糖浆GH1。ESI-MS m/z实测值为772.4，理论计算值为772.35。
制备GH2：化合物GH1(6.1g)溶于甲醇(80ml)中，室温下加入甲醇钠(1g)，搅拌至反应完全。道氏酸性树脂中和后，减压蒸馏浓缩，不经纯化，直接用于下一步反应。上述粗品溶于THF(100ml)中，氩气保护下冷却至0℃，加入NaH(0.3g)，在此温度下搅拌30分钟后，滴加溴化苄(1.2ml)，继续搅拌至TLC确认反应完全。甲醇淬灭后，混合液减压蒸馏浓缩，残留物中加入乙酸乙酯后，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。残留物经硅胶纯化后得到4.8g白色固体GH2。ESI-MS m/z实测值为820.4，理论计算值为820.38。
制备GH3：化合物GH2(3.3g)溶于60％醋酸溶液(20ml)中，60℃下搅拌反应4小时，减压蒸馏，残留物经硅胶纯化后，得到2.5g无色糖浆GH3。
制备GH4：化合物GH3(2.5g)溶于乙腈/水(35ml，ACN/H2O＝1：1)中，室温下加入TEMPO(0.1g)和二乙酸碘苯(DIAB，2.2g)，剧烈搅拌反应3小时后，甲醇淬灭，减压蒸馏浓缩，残留物不经纯化，直接用于下一步反应。上述粗品溶于DMF(20ml)中，加入溴化苄(2ml)和无水碳酸钾(5g)，室温下搅拌过夜。TLC确认反应完全后，在硅藻土滤板上过滤，滤液减压蒸馏。在残留物中加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。残留物经硅胶纯化后，得到2.3g白色固体GH4。ESI-MS m/z实测值为836.4，理论计算值为836.38。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ3.51(m,3H),3.23(m,3H),3.28(d,J＝13.6,1H),3.6-3.8(s,5H),7.15-7.40(m,20H).13C-NMR:δ53.7,59.2,68.8,70.0,71.3,73.1,73.9,74.9,75.1,79.4,80.3,81.5,100.4,104.9,127.4,127.9,128.6,137.5,141.2,155.1,170.3。
实施例6
本实施例提供一种由2,3,4,6-四乙酰基葡萄糖和构建块F合成二糖构建块EF的方法，具体如图6所示，条件为：a)TMSOTf,CH2Cl2,-20℃,83％；b)1.NaOMe,MeOH；2.PhCH(OMe)2,p-TsOH,THF(两步86％)；c)Ac2O,Pyridine,95％；d)60％HAc,82％；e)1.DAIB,TEMPO,ACN/H2O；2.BnBr,K2CO3(两步85％)。
制备EF1：四乙酰基葡萄糖三氯乙腈活化体(73.8g)与单糖构建块F5(55.6g)溶于干燥的二氯甲烷(750ml)中，加入新活化的分子筛(70g)，室温下搅拌30分钟后，混合液冷却至-20℃，滴加TMSOTf溶液(3.5ml溶于80ml二氯甲烷中)，在此温度下继续搅拌1小时，TLC确认反应完全后，加入三乙胺中和。硅藻土滤板过滤，滤液用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩。残留物经硅胶纯化后，得到73.7g白色固体EF1。ESI-MS m/z实测值为888.4，理论计算值为888.36。
制备EF2：化合物EF1(70.5g)溶于甲醇(700ml)中，室温下加入甲醇钠(7.0g)，搅拌至TLC确认无反应物，道氏酸性树脂中和，减压蒸馏，残留物不经纯化，直接用于下一步反应。上述粗品溶于THF(500ml)中，加入苄叉试剂PhCH(OMe)2(17.5ml)和对甲苯磺酸一水化合物(5.0g)，升温至70℃反应4小时后，加入三乙胺中和。混合液减压蒸馏浓缩，异丙醇/石油醚重结晶后，过滤，烘干，得到55.1g白色固体EF2。
制备EF3：化合物EF2(50g)溶于二氯甲烷(100ml)和吡啶(250ml)中，混合液降温至0℃后，加入乙酸酐(125ml)，自然升温至室温，搅拌过夜。TLC确认反应完全后，甲醇淬灭，混合液减压蒸馏浓缩。残留物中加入乙酸乙酯，5％硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。残留物经硅胶纯化后，得到52.4g无色糖浆EF3。
制备EF4：化合物EF3(47.5g)溶于60％醋酸水溶液，加热至60℃搅拌反应12小时，TLC确认后，减压蒸馏。残留物经硅胶纯化后，得到34.7g无色糖浆EF4。
制备EF5：化合物EF4(13.5g)溶于乙腈/水(150ml，ACN/H2O＝1：1)中，室温下加入TEMPO(0.4g)和二乙酸碘苯(DIAB，11.5g)，剧烈搅拌反应3小时后，甲醇淬灭，减压蒸馏浓缩，残留物不经纯化，直接用于下一步反应。上述粗品溶于DMF(100ml)中，加入溴化苄(10.5ml)和无水碳酸钾(28g)，室温下搅拌过夜。TLC确认反应完全后，在硅藻土滤板上过滤，滤液减压蒸馏。在残留物中加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。残留物经硅胶纯化后，得到12.9g白色固体EF5。ESI-MS m/z实测值为908.4，理论计算值为908.36。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ2.01(m,6H),2.81(d,J＝2.4Hz,1H),2.97(t,J＝9.0Hz,1H),3.04(d,J＝8.7Hz,1H),3.4-3.6(s,3H),3.74(m,3H),3.77(s,1H),4.08(m,1H),4.51(d,J＝8.0Hz,1H),4.55(d,J＝13Hz,1H),4.63(m,6H),4.74(d,J＝12Hz,1H),4.98(d,J＝11.5,1H),5.54(d,J＝11.2Hz,1H),7.08-7.35(m,20H).13C-NMR:δ21.0,55.9,69.9,70.2,70.6,73.6,73.9,74.5,79.6,81.5,99.1,99.9,114.9,115.4,127.5,127.8,128.0,129,150.0,151.5,169.0,170.4。
实施例7
本实施例提供一种由构建块D8和二糖构建块EF5合成三糖构建块DEF的方法，具体如图7所示，条件为：a)TBSOTf,CH2Cl2,-20℃,73％；b)CAN,ACN/H2O,81％；c)CCl3CN,K2CO3,CH2Cl2,75％。
制备DEF1：构建块D8(70.7g)与二糖构建块EF5(90.8g)溶于干燥的二氯甲烷(1200ml)中，加入新活化的分子筛(70g)，室温下搅拌30分钟后，混合液冷却至-20℃，滴加TBSOTf(11.5ml溶于100ml二氯甲烷中)，在此温度下搅拌30分钟后，升至室温，搅拌反应2小时，三乙胺中和。混合液用硅藻土滤板过滤，滤液用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。残留物经硅胶(EA/PE＝1/4)纯化，得到97.4g无色糖浆DEF1。ESI-MS m/z实测值为1334.5，理论计算值为1334.53。
制备DEF2：化合物DEF1(90g)溶于乙腈/甲苯(1000ml，ACN/Toluene＝1.5/1)中，混合液冷却至0℃，缓慢加入硝酸铈(IV)铵溶液(90g溶于500ml水中)，在此温度下搅拌30分钟后，混合液中加入乙酸乙酯稀释，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。残留物经硅胶(EA/PE＝1/2-1/1)纯化，得到67.1g淡黄色糖浆DEF2。ESI-MS m/z实测值为1228.5，理论计算值为1228.49。1H-NMR:δ2.01(m,12H),3.26(d,J＝12.1Hz,1H),3.35(d,J＝9.1Hz,1H),3.60-3.90(m,6H),4.18(d,J＝12.2Hz,1H),4.24(d,J＝6Hz,1H),4.51(d,J＝11.4,1H),4.65-4.98(m,15H),5.27(d,J＝9.2Hz,1H),5.34(m,2H),5.5-5.6(m,2H),7.10-7.25(m,30H).13C-NMR:δ21.0,68.3,69.5,70.0,70.9,72.3,73.0,73.5,74.5,75.2,79.3,80.9,84.0,92.8,99.1,100.1,127.5,127.9,128.7,137.5,170.3.
制备DEF3：化合物DEF2(55g)溶于干燥的二氯甲烷(500ml)中，加入三氯乙腈(18ml)，再加入无水碳酸钾(50g)，室温下搅拌2小时，过滤，滤液减压蒸馏。残留物经硅胶(EA/PE＝1：3-1/2)纯化后，得到46g白色发泡状固体DEF3。
实施例8
本实施例提供一种由三糖构建块DEF3和二糖构建块GH5合成全保护戊糖的方法，具体如图8所示，条件为：a)TMSOTf,CH2Cl2,-20℃,66％。
制备戊糖DEFGH：三糖构建块DEF3(17.8g)与二糖构建块GH5(8.3g)溶于干燥的二氯甲烷(150ml)中，加入新活化的分子筛(15g)，室温下搅拌30分钟后，混合液冷却至-20℃，滴加TMSOTf溶液(0.5ml溶于10ml二氯甲烷中)，在此温度下搅拌30分钟后，自然升至室温，继续搅拌2小时。TLC确认反应完全后，加入三乙胺中和，过滤，滤液用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。残留物经硅胶(EA/PE＝1/4-1/2)纯化，得到13.5g发泡状白色固体DEFGH。ESI-MS m/z实测值为2046.9，理论计算值为2046.85。1H-NMR:δ2.01(s,12H),3.23-3.26(m,8H),3.26(s,2H),3.44(s,6H),3.44-3.52(s,6H),3.85-3.90(m,6H),4.63(m,16H),4.83-5.05(m,3H),5.17(d,J＝3.3Hz,1H),5.25(m,J＝6.9Hz,1H),5.34(m,4H),7.18-7.37(m,50H).13C-NMR:δ21.2,68.3,69.5,70.0,70.9,72.4,72.9,73.2,73.5,73.9,74.6,75.3,79.4,80.9,81.6,82.0,99.1,100.1,100.3,104.3,127.5,127.9,128.7,141.1,170.3。
实施例9
本实施例提供一种由全保护戊糖到API的方法，具体如图9所示，条件为：a)10％Pd/C,H2；b)SO3·Et3N,DMF,50℃,NaOH,(两步74％)。
制备API-1：全保护戊糖(2g)溶于四氧六环(10ml)和甲醇(50ml)中，加入10％Pd/C(2g)，通入氢气，50℃下搅拌反应2天，TLC确认反应完成后，用0.45μm膜过滤，滤液减压蒸馏，得到粗产物残留物不经纯化，直接用于下一步反应。
制备API：粗品API-1溶于干燥的DMF(50ml)中，室温下加入三氧化硫三乙胺复合物(15g)，氩气保护下升温至55℃，搅拌反应24小时。冷却至室温后，缓慢加入到碳酸氢钠水溶液中，2M氢氧化钠调节混合液pH＝11，继续搅拌反应2小时，HPLC检测反应完成后，用醋酸铵溶液调节溶液至中性，G25脱盐，得到API粗品。API粗品经离子交换柱(MonoQ)纯化后，再次用G25脱盐，冷冻干燥得到1.3g精品API(戊糖)。1H-NMR(300Hz,D2O):δ3.27(t,J＝8.1Hz,1H),3.30-3.37(m,5H),3.47(s,3H),3.53(s,1H),4.06-4.18(m,3H),4.19-4.45(m,8H),4.56-4.66(m,3H),5.0(s,1H),5.11(s,1H),5.15(d,J＝3.6Hz,1H),5.46(d,J＝3.2Hz,1H),5.51(d,J＝4.3Hz,1H).[α]D 23＝55.6(c＝1.0,H2O)。
实施例10
本实施例提供一种由4,6-O-苯亚甲基-α-对甲氧基苯基-D-葡萄糖(F3)合成构建替代块E’的方法，具体如图10所示，条件为：a)Ac2O,Pyridine,96％；b)60％HAc,60℃，82％；c)1.DAIB,TEMPO,ACN/H2O；2.BnBr,K2CO3,DMF(两步76％)；d)Lev2O,DMAP,DCC,Dioxane(88％)；e)1.CAN,ACN/toluene/H2O；2.CNCCl3,K2CO3,CH2Cl2(两步66％)。
制备E1’：4,6-O-苯亚甲基-α-对甲氧基苯基-D-葡萄糖(F3)(37.4g)溶于吡啶(200ml)中，混合液冷却至0℃，加入乙酸酐(100ml)，在此温度下搅拌1小时后，自然升至室温过夜。甲醇淬灭后，减压蒸馏浓缩。残留物溶于乙酸乙酯，5％硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物经硅胶(EA/PE＝1/3)纯化，得到44g无色糖浆E1’。
制备E2’：化合物E1’(40g)溶于60％醋酸溶液，60℃下搅拌8小时，TLC确认反应完全后，减压蒸馏，残留物经硅胶(EA/PE＝1/3-1/1)纯化，得到26.4g无色糖浆E2’。
制备E3’：化合物E2’(26.4g)溶于乙腈/水(300ml，ACN/H2O＝1/1)，室温下加入TEMPO(0.7g)和二乙酸碘苯(DIAB，23.5g)，剧烈搅拌反应3小时后，甲醇淬灭，减压蒸馏浓缩，残留物不经纯化，直接用于下一步反应。上述粗品溶于DMF(200ml)中，加入溴化苄(21.5ml)和无水碳酸钾(48g)，室温下搅拌过夜。TLC确认反应完全后，在硅藻土滤板上过滤，滤液减压蒸馏。在残留物中加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。残留物经硅胶纯化(EA/PE＝1/1)后，得到25.8g白色固体E3’。ESI-MS m/z实测值为474.2，理论计算值为474.15。
制备E4’：化合物E3’(21g)溶于二氧六环(200ml)中，加入乙酰丙酸(8.2g)，DCC(14.0g)和DMAP(0.8g)，室温下搅拌2小时后，加入预冷的乙醚(350ml)，过滤，滤液用硫酸氢钠水溶液和水反复洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，经硅胶(EA/PE＝1/2)纯化，得到19.8g无色糖浆E4’。
制备E5’：化合物E4’(15g)溶于乙腈/甲苯(200ml，ACN/Toluene＝1.5/1)中，混合液冷却至0℃，缓慢加入硝酸铈(IV)铵溶液(9g溶于50ml水中)，在此温度下搅拌30分钟后，混合液中加入乙酸乙酯稀释，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。经硅胶(EA/PE＝1/2)纯化，得到无色糖浆。上述无色糖浆溶于二氯甲烷(120ml)中，加入三氯乙腈(15ml)和无水碳酸钾(20g)，室温下搅拌2小时后，过滤，滤液减压蒸馏，残留物经硅胶(EA/PE＝1/4-1/2)纯化，得到10.3g发泡状白色固体E5’。
实施例11
本实施例提供一种由构建替代快E5’和构建块F5合成二糖E’F的方法，具体如图11所示，条件为：a)TMSOTf,MS,CH2Cl2,79％；b)CAN,ACN/toluene/H2O,89％；c)CNCCl3,K2CO3,CH2Cl2 74％。
制备E’F1：构建替代块E5’(29.9g)与F5(23g)溶于干燥的二氯甲烷(450ml)中，加入新活化的分子筛(25g)，室温下搅拌30分钟后，混合液冷却至-20℃，加入TMSOTf溶液(2.5ml溶于50ml二氯甲烷中)，在此温度下搅拌1小时。TLC确认反应完全后，加入三乙胺中和，在硅藻土滤板上过滤，滤液用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物经硅胶(EA/PE＝1/2)纯化，得到32.7g。
E’F2和E’F3的合成方法参阅实施例7中DEF2和DEF3的合成方法。
实施例12
本实施例提供一种由构建块E’F3和二糖构建块GH合成四糖EFGH的方法，具体如图12所示，条件为：a)TMSOTf,MS,CH2Cl2,73％；b)NH2NH2,HAc,Pyridine,82％。
制备四糖EFGH1：构建块E’F3(12.4g)和GH5(8.7g)溶于干燥的二氯甲烷(200ml)中，加入新活化的分子筛(10g)，氩气保护室温下搅拌30分钟后，混合液冷却至-20℃，滴加TMSOTf溶液(0.4ml溶于20ml二氯甲烷中)，在此温度下搅拌1小时后，升至室温，继续搅拌2小时，TLC确认反应完全后，加入三乙胺中和。在硅藻土滤板上过滤，滤液用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。残留物经硅胶(EA/PE＝1/2-1/1)纯化，得到12.7g发泡状固体EFGH1。ESI-MS m/z实测值为1419.7，理论计算值为1419.72。
制备四糖EFGH2：四糖EFGH1(11g)溶于吡啶(70ml)中，室温下加入醋酸(80ml)和一水和肼(8.9ml)，搅拌15分钟后，将混合液倒入水(300ml)中，乙酸乙酯萃取，有机相用稀盐酸(0.2M，300ml)和水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。残留物经硅胶(EA/PE＝1/3-1/1)纯化，得到10.3g白色固体EFGH2。ESI-MS m/z实测值为1620.7，理论计算值为1620.69。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ2.01(s,9H),3.14(m,1H),3.47(s,1H),3.63-3.77(m,6H),4.63(m,18H),5.32(d,J＝7Hz,1H),5.45(d,J＝9Hz,1H),7.15-7.37(m,45H)。
实施例13
本实施例提供一种由构建块EFGH2和单糖构建块D8合成全保护戊糖DEFGH的方法，具体如图13所示，条件为：a)TMSOTf,MS,CH2Cl2,71％。
制备戊糖DEFGH：单糖D8(8.8g)和四糖EFGH2(16.5g)溶于干燥的二氯甲烷(250ml)中，加入新活化的分子筛(11g)，室温下搅拌30分钟后，混合液冷却至-20℃，滴加TMSOTf溶液(0.5ml溶于45ml二氯甲烷中)，在此温度下搅拌1小时后，升至室温，继续搅拌2小时。TLC确认反应完成后，加入三乙胺中和，在硅藻土滤板上过滤，滤液用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。残留物经硅胶(EA/PE＝1/3-1/2)纯化，得到14.7g白色发泡状固体全保护戊糖DEFGH。
实施例14
将实施例9中的戊糖(API)进行生物学试验：抗凝血因子Xa活性和半衰期(T1/2)，见表1。抗凝血因子Xa活性的测定：参照发色底物法测定低分子肝素抗凝血因子Xa测定方法。半衰期的测定：给雄性Wistar大鼠静脉注射本抗凝戊糖(给药量1mg/Kg)进行药代动力学研究，通过对血浆的抗凝血因子Xa的测定来计算本化合物在血液中的浓度，由浓度时间曲线计算出半衰期(T1/2)，可见本申请戊糖具有良好的抗凝血效果。
表1实施例13中的戊糖的生物学试验数据表
化合物 抗凝血因子Xa(IU/mg) 半衰期(H)
API 1270±45 0.8±0.1
磺达肝癸钠 750±30 0.6±0.1
上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (13)

1.一种戊糖化合物，它由单糖单元D、单糖单元E、单糖单元F、单糖单元G和单糖单元H通过糖苷键依次连接而成，其特征在于：它的键连立体构型为α-D-葡萄糖-(1→4)-O-β-D-葡糖醛酸-(1→4)-O-α-D-葡萄糖-(1→4)-O-α-L-艾杜糖醛酸-(1→4)-O-α-D-甲基葡萄糖；所述单糖单元D为葡萄糖2,6-O-硫酸化基团，所述单糖单元E为葡萄糖醛酸化基团，所述单糖单元F为葡萄糖2,3,6-O-硫酸化基团，所述单糖单元G为L-艾杜糖醛酸2-O-硫酸化基团，所述单糖单元H为葡萄糖2,3,6-O-硫酸化基团。
2.根据权利要求1所述的戊糖化合物，其特征在于：它是离子化合物且其阴离子结构通式如式(1)所示：
3.根据权利要求2所述的戊糖化合物，其特征在于：它的阳离子为选自钾离子、钠离子和氢离子中的一种或多种。
4.权利要求1至3中任一所述戊糖化合物的合成方法，其特征在于：将含有单糖单元D、单糖单元E和单糖单元F的三糖连接含有单糖单元G和单糖单元H的二糖；或将含有单糖单元D和单糖单元E的二糖连接含有单糖单元F、单糖单元G和单糖单元H的三糖；或含有单糖单元D、单糖单元E、单糖单元F和单糖单元G的四糖连接含有单糖单元H的单糖；或含有单糖单元D和单糖单元E的二糖连接含有单糖单元F和单糖单元G的二糖后，再与含有单糖单元H的单糖连接。
5.根据权利要求4所述戊糖化合物的合成方法，其特征在于，它包括：
合成含有单糖单元D、单糖单元E和单糖单元F的三糖，其结构通式如式(2)所示，
式(2)中：X1为选自于硫代烷基、硫代芳基、卤素、三氯亚胺代乙酰基、磷酸酯、磷酸酯类离去基团或n-戊烯基，其立体构型可以是α或β；R1选自于苄基或取代苄基；R2选自于烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，或取代的烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基；R3选自于苄基或取代苄基；
合成含有单糖单元G和单糖单元H的二糖，其结构通式如式(3)所示，
式(3)中：R1选自于苄基或取代苄基；R2选自于烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，或取代的烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基；R3选自于苄基或取代苄基；
再将所述三糖连接在所述二糖上成即可。
6.根据权利要求4所述戊糖化合物的合成方法，其特征在于，它包括：
合成含有单糖单元D、单糖单元E、单糖单元F和单糖单元G的四糖，其结构通式如式(4)所示，
式(4)中：R1选自于苄基或取代苄基，R2选自于烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，或取代的烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，R3选自于苄基或取代苄基；
将所述四糖连接在单糖上成即可；
所述单糖的结构通式如式(5)所示，
式(5)中：X2选自于硫代烷基、硫代芳基、卤素、三氯亚胺代乙酰基或n-戊烯基，其立体构型为α或β；R1选自于苄基或取代苄基；R2选自于烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，或取代的烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基。
7.根据权利要求4所述戊糖化合物的合成方法，其特征在于：所述单糖单元D源自以下结构通式的单糖：
式中：X6选自于硫代烷基、硫代芳基、卤素、三氯亚胺代乙酰基或n-戊烯基，其立体构型为α或β；R51选自于苄基或取代苄基；R52选自于苄基或取代苄基；R53选自于烷基酰基、芳基酰基、烷基芳基酰基、烯丙基、烯丙基醚或对甲氧基苄基保护基，或取代的烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基；R54选自于烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，或取代的烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基；R51和R54可形成环缩醛或缩酮。
8.根据权利要求4所述戊糖化合物的合成方法，其特征在于：所述单糖单元E源自以下结构通式的单糖：
式中：X5选自于硫代烷基、硫代芳基、卤素、三氯亚胺代乙酰基或n-戊烯基，其立体构型为α或β；R41选自于苄基或取代苄基；R42选自于烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，或取代的烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基；R43选自于烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，或取代的烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基；R44选自于氢、氯代乙酰基或乙酰丙酰基。
9.根据权利要求4所述戊糖化合物的合成方法，其特征在于：所述单糖单元F源自以下结构通式的单糖：
式中：X4选自于对甲氧基苯基或对甲氧基苄基，其立体构型为α或β；R31选自于苄基或取代苄基；R32选自于苄基或取代苄基；R33选自于苄基或取代苄基；R34选自于氢或乙酰丙酰基；R31和R34可形成环缩醛或缩酮。
10.根据权利要求4所述戊糖化合物的合成方法，其特征在于：所述单糖单元G源自以下结构通式的单糖：
式中：X3选自于硫代烷基、硫代芳基、三氯亚胺代乙酰基或n-戊烯基，其立体构型为α或β；R21选自于苄基或取代苄基；R22选自于苄基或取代苄基，烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，或取代的烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基；R23选自于甲氧基；R24选自于氢或乙酰丙酰基。
11.根据权利要求4所述戊糖化合物的合成方法，其特征在于：所述单糖单元H源自以下结构通式的单糖：
式中：R11选自于苄基或取代苄基；R12选自于苄基或取代苄基；R13选自于苄基或取代苄基；R14选自于氢或乙酰丙酰基；R11和R14可形成环缩醛或缩酮。
12.权利要求1至3中任一所述戊糖化合物的应用，其特征在于：作为活性成分用于凝血机能障碍药物中。
13.根据权利要求12所述戊糖化合物的应用，其特征在于：将所述戊糖化合物以0.1-100mg的单位剂量与至少一种药用成型剂混合。
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