JP2510925B2 - ガラクトサミン−ウロン酸基本（モチ―フ）を含むオリゴ糖類及びそれらの生物学的用途 - Google Patents

ガラクトサミン−ウロン酸基本（モチ―フ）を含むオリゴ糖類及びそれらの生物学的用途

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、酸性ムコ多糖類断片を構成又は
含有するオリゴ糖類の有機合成方法に係る。
【０００２】本発明は更に、特に医薬として有利な及び
／又は例えば実験試薬としての使用が可能な生物学的特
性を有する前記種類の新規なオリゴ糖類及びそれらの誘
導体に係る。
【０００３】本発明はまた、特にこれらの生物学的及び
生化学的な用途に係る。
【０００４】“酸性ムコ多糖”なる用語は、グルコサミ
ノグリクロノグリカンなる通称をも有する誘導体を意味
する。これは、特に硫酸デルマタン、コンドロイチン、
コンドロシン、硫酸コンドロイチン型の誘導体の如き生
物学的に活性の誘導体の鎖に見られるオリゴ糖類及び多
糖類である。
【０００５】天物質中で当該ムコ多糖類は主としてアミ
ノ糖基本単位（モチーフ）とウロン酸基本単位との交互
反復又は逆の順序で反復によって形成されている。これ
らの基本単位内で以後Ａで示すアミノ糖は特にＤ−ガラ
クトサミン構造を有し、以後Ｕで示すウロン酸は特にＤ
−グルクロン酸構造又はＬ−イズロン酸構造を有する。
【０００６】Ａ及びＵの基本構造は夫々、以下の式ｘ，
ｙ，ｚで示される。
【０００７】
【化６】 当該天然物質中で、これらの種々の基本単位は、
【０００８】
【化７】 によって一般に立体特異的に相互結合している。
【０００９】コンドロイチン及び硫酸コンドロイチンで
は
【００１０】
【化８】 （基本単位ｙとｘとの間）及び
【００１１】
【化９】 （基本単位ｘとｙとの間）のタイプの結合が見られる。
【００１２】硫酸デルマタンに於いては更に
【００１３】
【化１０】 （基本単位ｚとｘとの間）及び
【００１４】
【化１１】 （基本単位ｘとｚとの間）も存在する。
【００１５】更に、同じく天然物質に関して、前記基本
単位が特異的置換即ち所定位置での所定の置換を含むこ
とも判明している。従って天然物質中の鎖には、例え
ば、４−もしくは６−Ｏ−置換又は４、６−ジ−Ｏ−ス
ルフェート−Ｄ−ガラクトサミンとＯ−置換されない基
本単位、例えばグルクロン酸、Ｌ−イズロン酸及びＤ−
ガラクトサミン基本単位が存在している。更に、基本単
位ｘは２位で−Ｎ−アセチル基によってＮ−置換されて
いる。
【００１６】前記の酸性ムコ多糖類が治療用に重要であ
ること、特に、凝血及び血管壁の障害特に血栓症、関節
硬化症、動脈硬化症の予防及び処置、又は、組織の老化
防止、又は脱毛症の如き退化性症状の防止に重要である
ことは公知である。
【００１７】この種の物質を得るためにこれまでに提案
された方法では、天然ソース例えば動物の器官から抽出
する方法が用いられている。
【００１８】発明者等はこの領域での研究に於いて目ざ
ましい進歩を遂げ、この種の物質を入手し得る新たな手
段の研究、より詳細にはこの種の物質を合成法により入
手する可能性の研究に着手するに至った。
【００１９】このためにはこのような合成によって提起
される多くの問題について考察する必要がある。即ち、
一方ではこれらの物質は鎖中に複数タイプの基本単位Ａ
及びＵを含む。他方では、これらの基本単位間の結合の
いくつかは所与の立体化学に対応しておりタイプ１，４
に属するが、特にこれらのタイプの実現が難しいことは
よく知られている。更に、各基本単位は、該当する物質
のタイプ次第で特異的な置換基を１つ以上含む。
【００２０】また、このような合成、特にイズロン酸に
関するこのような合成が現在まで化学文献に提案された
例は事実上皆無である。
【００２１】これらの要因が種々のやむを得ない制約を
生じ、このため汎用プロセス及び合成プロセスの作成が
難しくなることは容易に理解されよう。
【００２２】この種の化合物の製造に適した糖合成条件
を研究する過程で発明者等は、使用物質毎に特定の保護
タイプをいくつか選択することによって１つの手法を開
発した。
【００２３】テストによれば、前記の如く保護された物
質を使用すると、立体特異的連鎖を形成し得、更に所望
ならば、形成された配列の所定位置に所与の置換基を導
入し得ることが判明した。
【００２４】後に考察する如き極めて重要な利点として
本発明方法の融通性を挙げることができる。従って、合
成プロセスに由来する利点特に特異性及び純度に関する
利点に加えて、天然物質に見られる特異的置換を含むか
又は種々の置換を含むか及び／又は種々の立体配置をも
つ同種構造の基本単位を含む多数のオリゴ糖類誘導体を
得ることが可能である。
【００２５】本発明方法によって発明者等は、生物学的
に活性の物質を得ることに成功した。本発明方法によっ
て更に、特に生物試薬及び／又は構造研究用基準化合物
として特に貴重な多数のオリゴ糖類を入手し得る。
【００２６】従って本発明の目的は、酸性ムコ多糖類断
片を含むか又はこれら断片に対応するオリゴ糖類及びそ
れらの誘導体又は類似体を合成法によって得るための方
法を提供することである。
【００２７】本発明の目的は更に、タイプＡ及びＵの基
本単位間に所望の立体特異性に従ったグリコシド結合を
成立させ得る手段を提供することである。
【００２８】本発明の目的はまた、所与の官能基特に生
物学的活性分子の鎖特に硫酸デルマタン、硫酸コンドロ
イチン又はコンドロイチンのタイプの鎖に見られる特異
的置換基をグリコシド鎖の基本単位に導入し得る手段を
提供することである。
【００２９】同じく本発明の目的は、前記の如きオリゴ
糖類に於いて置換基及び／又は糖の化学的性質及び／又
はグリコシド間結合の位置及び／又は立体配置及び／又
は単糖類の立体配置及び／又は連鎖の順序が天然物質の
ものとは異なっているようなオリゴ糖類を提供すること
である。
【００３０】別の角度から見れば本発明の目的は更に、
当該合成方法の中間生成物であり、種々の基本単位の−
ＯＨ基が保護基によってブロックされておりまた場合に
よっては官能基の前駆体たる基によってブロックされて
おり官能基自体も保護されているような新規なオリゴ糖
類を提供することである。
【００３１】同じく別の角度から見た本発明の目的は、
前記天然物質の構造を有する新規なオリゴ糖類、及び、
これらの物質の断片に対応するオリゴ糖類を提供するこ
とである。
【００３２】本発明の目的はまた、天然物質の特異的置
換を有する新規なオリゴ糖類を提供することである。
【００３３】本発明の目的は更に、該特異的置換以外の
置換を保持しており及び／又は前記天然物質に比べて異
なる基本単位を含んでいる新規なオリゴ糖類を提供する
ことである。
【００３４】本発明はまた、これらのオリゴ糖類の生物
学的用途、特に医薬、実験試薬又は特にこの種の構造を
含む化合物のテスト用標準物質等に於ける活性物質とし
ての使用に係る。
【００３５】本発明の合成方法の特徴は、− ガラクトサミン特にＤ−ガラクトサミン構造の基本
単位Ａ及びグルクロン酸特にＤ−グルクロン酸又はイズ
ロン酸特にＬ−イズロン酸構造の基本単位Ｕによって夫
々構成されるか又は終結する２種の化合物を反応させる
こと、及び、− 基本単位Ａ及びＵのいずれか１つは、アルコールで
ありこのアルコール官能基の−ＯＨ基が基本単位Ａの場
合は３，４又は６位のいずれかに存在し基本単位Ｕの場
合は２，３又は４位のいずれかに存在しており、残りの
基本単位が活性化されたアノマー炭素を有する、即ち、
アルコールの−ＯＨ基と共に所望の立体化学に従って所
望のグリコシレーション結合−Ｏ−を成立させ得る反応
基を含んでおり−Ａ−Ｕ又は−Ｕ−Ａ配列を形成し得る
こと、−Ａ とＵとの反応基が基本単位中に存在する保護基及
び／又は官能基と適合性であること、−Ａ 及びＵの位置のうちでアノマー炭素が活性化され
ている位置を除く全ての位置が−ＯＨ基、アミノ基もし
くはカルボキシル基又はこれらの基の前駆体を保持して
いること、これらの基自体が存在するときはこれらの基
が１つのタイプ又は好ましくは複数タイプの保護基によ
ってブロックされていること、これらの種々の基は互い
に及び前記前駆体と適合性であること、これらの保護基
及び前駆体はグリコシレーション反応に対して不活性で
あり且つ以後の処理中に所与の置換基を種々の位置に反
応基と共に配置し得ること、更に、場合によってはこの
配置が順次に行なわれること、出発物質の反応条件は出
発物質の基本単位の構造と存在する種々の置換基の性質
とを変化させないように選択されることである。
【００３６】前記の如き処置によって更に、構造基本単
位ＡとＵとの間に共有結合を成立させることが可能であ
り、更にこの共有結合は、すでに考察済の生物学的活性
分子中でこのタイプの連鎖が有する立体化学に従って形
成される。
【００３７】本発明によって所与の順序及び／又は所与
の立体特異性を有する所望連鎖を製造することも可能で
ある。
【００３８】従って、本発明で提案された手段によって
特に、Ｌ−イズロン酸基本単位とガラクトサミン基本単
位との間のタイプ
【００３９】
【化１２】 の結合と、Ｄ−ガラクトサミン基本単位とＤ−グルクロ
ン酸又はＬ−イズロン酸基本単位との間のタイプ
【００４０】
【化１３】 の結合と、Ｄ−グルクロン酸基本単位とＤ−ガラクトサ
ミン基本単位との間のタイプ
【００４１】
【化１４】 の結合とを成立させ得る。
【００４２】合成の中間体たる単糖類又はオリゴ糖類は
片側非保護物質又は非保護物質である。右側非保護化合
物とは、アノマー炭素が活性化されているか潜在的に賦
活可能であり従って単糖又はオリゴ糖の非還元性末端に
転移し得る化合物を意味しており、左側非保護化合物と
は唯１つの遊離した又は潜在的に遊離した−ＯＨ官能基
を有しておりこれにより特異的グリコシレーションが可
能な化合物を意味している。例えば以下の式１は左側非
保護化合物の１例を示しており、式２は右側非保護化合
物の１例を示している。
【００４３】
【化１５】 ［式中、Ａｃはアセチル基、Ｂｎはベンジル基及びＭｅ
はメチル基を示す］。
【００４４】上記の定義に準拠して、非保護誘導体なる
用語は、左右双方が保護されていない誘導体を意味する
ものであり、このような誘導体は左右両方向での鎖延長
が可能である。この種の誘導体の例を式３で示す。
【００４５】
【化１６】 ［式中、ＢｎとＭｅとは前出と同義でありＭＣＡＯはモ
ノクロアセチル基を示す］。
【００４６】保護誘導体なる用語は、置換基の性質のた
めに基本単位の鎖延長が生じ得ない物質を意味する。
【００４７】先行ステップで形成された配列Ａ−Ｕ又は
Ｕ−Ａに基本単位を付加し得る補足的処置によれば、形
成された配列の基本単位Ａ又はＵは、仮保護基、即ち、
新しいグリコシレーション反応に参加すべき基本単位Ａ
又はＵの位置を選択的にブロックし得る基を含んでいな
ければならない。これらの基は出発物質の基本単位に存
在する別の基の存在中でアルコールを再形成することに
よって除去され得る。これにより、前記グリコシレーシ
ョンステップを反復してグルシド骨格を延長し得る。
【００４８】従って本発明によれば、種々の連鎖をもつ
オリゴ糖類の合成が可能である。種々の連鎖とは、α又
はβ立体特異性及び／又は基本単位ｘ，ｚ及び／又はｙ
の間の連鎖順序に関するものであり、鎖延長も所望のま
まに行なうことができる。
【００４９】本発明方法に於ける別の処置としては、形
成されたグルシド鎖に１つ以上の化学反応を生じさせ１
種類の所与の官能基を導入するか又は複数種の官能基を
順次導入し、所望ならば次にこれらの官能基の誘導体を
形成する。
【００５０】この官能化ステップでは、アミノ誘導体の
保護基及び／又は前駆体基のいくつかだけを除去しても
よく又は全部を除去してもよい。また、除去された基の
代りに１種類の所与の置換基を導入してもよく多種の置
換基を順次導入してもよい。所望ならば次に、まだブロ
ックされている−ＯＨ基の一部又は全部を遊離し得る。
【００５１】この場合、鎖の基本単位に存在する種々の
基は勿論、各ステップで導入される置換基と適合性でな
ければならない。
【００５２】官能化ステップで生起される１つ以上の反
応は、鎖の構造並びに場合によっては維持することが必
要な基及び／又はすでに導入済の基の構造を変化させな
いように行なわれる。
【００５３】本発明の好ましい実施態様によれば、前記
の如く特異的置換基をもつオリゴ糖類を得るためには、
複数種の保護基、即ち(1) １つ以上の半固定基と(2) １
つ以上の固定基とを含む出発物質を使用しなければなら
ない。
【００５４】半固定基なる用語は、グルシド骨格が多数
の所望基本単位を含むときグリコシレーション反応後に
別の存在する基を除去又は変化することなく最初に除去
され得、従ってそれらの位置に所望の官能基を導入し得
る基を意味する。
【００５５】固定基なる用語は、半固定基に置換する官
能基の導入中に−ＯＨ基の保護を維持し得る基である。
【００５６】これらの基は、固定基の除去後に導入され
る官能基と適合性の基のうちから選択される。更に、官
能基を配置するための反応に対して不活性でありこれら
の官能基を変化させないで除去され得る基を意味する。
【００５７】これらの処置を使用すると、基本単位Ａと
Ｕとが選択的に置換されたグルシド鎖を有利に形成し得
る。
【００５８】特に、前記の如き生物学的活性分子の基本
単位Ａ及び／又はＵを含むオリゴ糖類を製造するために
は、置換もしくは未置換のアシル基もしくはアルキル基
又はアリール基の如き保護基を利用するのが有利であ
る。
【００５９】タイプＡを用いる物質の基本単位は、２位
に窒素含有基を含んでおり、この窒素含有基は方法の諸
処理を行なう間に窒素含有官能基の存在を維持し得る。
この窒素含有基は好ましくは、−Ｎ3 もしくはＮ−フタ
ルイミドの如き基から構成されるか、又は、アミンの官
能前駆体又はアミン誘導体特に−ＮＨ−アシル、より詳
細には−ＮＨ−ＣＯＣＨ3 及び時には−ＮＨＳＯ3 - を
構成する任意の別の基から成るのが有利である。
【００６０】基本単位Ｕのカルボキシル官能基に関して
考察すると、これらの基は、保護基を置換するための反
応に対して不活性の基によってブロックされており、合
成の終り場合によっては塩化の終りにカルボキシル基を
遊離すべく除去され得る。これらのカルボキシル基の官
能性の保護基は、アルキル基又はアリール基から選択さ
れるのが有利である。
【００６１】これらのカルボキシル官能はまた、中性糖
を用いたグリコシレーション後、第一アルコール官能基
の選択的ブロック解除と酸化とを行なって得ることも可
能である。
【００６２】グリコシレーション反応で使用される物質
の構造は所望のグルシド骨格の基本単位と所望の置換と
に従って選択される。
【００６３】例えばタイプ−Ｕ−Ａ−の二糖を形成する
ためには、ウロン酸構造及びアミノ糖構造を夫々有して
おり更に前記の定義に対応する２種類の化合物を使用す
る。
【００６４】鎖延長のためには、該当二種の形成に使用
されるこれらの化合物が更に、新しいグリコシレーショ
ン反応に関与すべき位置に仮保護基を含む。二糖Ｕ−Ａ
を左方に延長するためには仮保護基が基本単位Ｕに存在
し、右方に延長するためには基本単位Ａに存在してい
る。
【００６５】従って特に、連鎖Ｕw Ａx Ｕy Ａz ［式
中、添字の和は２乃至１２、添字の各値もこの範囲内に
ありｗとｙとが同時に０にはならない］を得ることが可
能である。規則的連鎖はタイプＵ（ＡＵ）n ，（ＡＵ）
n Ａ，（ＵＡ）n 又は（ＡＵ）n ［ｎは１乃至６］であ
る。
【００６６】本発明方法の変形実施態様によれば、天然
物質の構造中に見られるタイプＡ−Ｕ又はＵ−Ａの交互
鎖は、１つ以上の基本単位Ａ又はＵの代りに、基本単位
Ａ又はＵの構造的類似体を構成する糖、例えば中性糖も
しくはデオキシ糖を使用するか又は種々の立体配置の別
のウロン酸もしくはアミノ糖基本単位Ｕ又はＡを使用す
ることによって修飾され得る。
【００６７】本発明方法の好ましい実施態様によれば、
前記アルコールをハロゲン化物、イミドエステル（imid
ate ）又はオルトエステルの如き反応性誘導体と反応さ
せる。これらの縮合を無水条件下で行なう。
【００６８】ハロゲン化物とアルコールとの間の縮合反
応は Koenigs−Knorr タイプが有利である。ハロゲン化
物は、入手し易いという理由で臭化物又は塩化物から成
るのが有利である。
【００６９】溶媒、特に有機溶媒、特にジクロロメタン
又はジクロロエタンのタイプの有機溶媒中で処理する。
【００７０】触媒を使用するのが有利である。触媒とし
ては一般に銀塩又は水銀塩、例えばトリフルオロメタン
スルホン酸銀（通称銀トリフラート）炭酸銀、酸化銀、
臭化水銀又はシアン化水銀を使用する。また、ｓｙｍ−
コリジンの如き陽子受容体も使用され、存在し得る水及
び／又は形成されたハロゲン化水素酸の捕捉体例えば４
オングストロームモレキュラーシーブも使用される。
【００７１】反応条件の検討によれば、室温又は０℃以
下に達する低温を用い窒素又はアルゴンの如き不活性ガ
ス雰囲気下で処理するのが適当である。
【００７２】これらの条件を用い、構造基本単位ｘとｙ
又はｚ（又は、ｘ又はｙとｚ）を所望の化学量論に従っ
て縮合し得る。更にこれらの条件を用い、中性糖又はデ
オキシ糖との共有結合を成立させ得る。
【００７３】種々の構造のアルコールと構造単位ｚ（Ｌ
−イズロン酸）のＬ−イドース前駆体との共有結合を得
るためには、触媒として水銀誘導体特にシアン化水銀及
び／又は臭化水銀を使用する実施態様が適当であること
が判明した。この実施態様ではまた、４オングストロー
ムモレキュラーシーブを使用する。有機溶媒はアルコー
ルの反応性に従って選択される。従って、縮合に１００
℃より高温が必要なときはニトロベンゼンのタイプの溶
媒が有利である。より低温ではベンゼン又はジクロロメ
タンの如き溶媒を使用する。また、縮合反応に混合溶媒
を使用してもよい。
【００７４】タイプＵの基本単位に関しては、反応基と
してオルトエステルを使用することも可能である。この
際、１００℃より高温で反応を実施するのが好ましい。
【００７５】溶媒は、クロロベンゼンのタイプでもよ
く、又は沸点が１００℃より高く好ましくは１００℃と
１５０℃との間にあるような任意のいかなる溶媒でもよ
い。反応を活性化するために、過塩素酸−２，６−ジメ
チルピリジウムの如き触媒を使用する。
【００７６】縮合ステップのこのような実施態様は、構
造基本単位Ｕ（ウロン酸）と構造基本単位Ａ（Ｄ−グル
コサミン）との間にグリコシド間結合を成立させるため
に極めて有利であることが判明した。
【００７７】特にオルトエステル基を使用とすると２つ
の利点が得られる。
【００７８】１つには、オルトエステル基がＵのアノマ
ー炭素にグリコシレーション反応に必要な反応性を与え
る。１つには、オルトエステル基は脱保護によってＵの
２位に保護基を入れることができ、この保護基は選択的
に除去可能であり特異的置換基の導入によって置換され
得る。
【００７９】従って、基本単位Ｕの１，２−Ｏ−メトキ
シエチリデン基と基本単位ｘの−ＯＨ基とを反応させ
て、使用された２種の物質相互のグリコシド間結合の形
成とＵの２位への−ＯＡｃ基（Ａｃはアセチル基を示
す）の配置との双方を行なうことが可能である。−ＯＡ
ｃ基は、所与の官能基例えば−ＳＯ3 - の導入のために
選択的に除去され得る。この処置の結果、基本単位Ｕの
４位を自由に処理することができる。
【００８０】反応基としてイミドイル基を使用するとき
は、低温より詳細には約０℃以下の低温を用い、４オン
グストロームモレキュラーシーブと三フッ化ホウ素エー
テル化物の如き触媒とを存在させたジクロロメタンの如
き溶媒中で処理するのが適当であることが判明した。
【００８１】出発アルコール中の遊離−ＯＨ基の位置
は、グリコシレーション結合に参加するために好ましい
位置である。
【００８２】従って、アルコールを適宜選択することに
よってタイプ１−２，１−３，１−４又は１−６の結合
を成立させることが可能である。
【００８３】縮合反応で形成された配列から出発しグリ
コシレーションステップを反復することによって、所望
数の基本単位を含む鎖を形成し得る。
【００８４】既に構成されたグルシド配列に含まれる基
本単位Ａ又はＵのいずれかのアルコール官能基は仮保護
基を離脱しているのが有利である。当業者は選択すべき
仮保護基をグルシド鎖に存在する別の基の性質に従って
容易に決定し得るであろう。
【００８５】使用できる種々の基の１例としてアリル基
が挙げられる。アリル基は、先ず異性化剤例えばＰｄ，
Ｒｈ，Ｉｒの誘導体特に塩化トリストリフェニルホスフ
ィンロジウム（Ｉ）又はtertio−カリウムブトキシドで
処理し次に酸性条件特に酸化水銀と塩化水銀との混合物
を用いて酸性条件を与えると、アリル基の位置に容易に
アルコールを再形成し得る。
【００８６】また、−Ｏ−アシル基、特に−Ｏ−アセチ
ル、又はＯ−クロロアセチル又はＯ−レブリノイルを鹸
化して−ＯＨ基を得ることも可能である。
【００８７】これらの基は、例えば８０℃より高温、好
ましくは約１００℃の溶媒中でチオウレアによって除去
されて−ＯＨ官能基を遊離し得る。
【００８８】前記の処置により、交互基本単位Ａ−Ｕ又
はＵ−Ａをもつグルシド鎖が得られる。
【００８９】適当な物質を使用してこの規則的交代をグ
リコシレーション反応中に修飾してもよい。これによ
り、Ｕ又はＡ以外の基本単位特に中性糖又はデオキシ糖
を組込んだ不規則構造を形成し得る。２つの構造基本単
位Ａ−ＵとＵ−Ａとの間に複数個の基本単位Ａ又はＵを
連続的に付加して別のタイプの不規則構造を形成しても
よい。
【００９０】勿論、基本単位Ａ及びＵに関する本発明の
種々の処置を、中性糖又はデオキシ糖の如きグルシド鎖
を含み得る別の基本単位に適用することも可能である。
【００９１】すでに示したように、基本単位Ａ及びＵに
存在する種々の基は、これらの基本単位に対し該当グル
コシド結合を形成するに十分な反応性を与えるように選
択されている。
【００９２】既に考察済の仮保護基を除く−ＯＨ基の保
護基は、一般に、アシル基（特にアセチル、アルキル、
置換アルキル例えばベンジル）を含むグループから選択
され、隣り合う２つの位置に対してはアセタール類、セ
タール類例えばベンジリデンのグループから選択され
る。別の保護形としては、２つの−ＯＨ基をエポキシド
又は１，６−無水ブリッジの形状でブロックする。
【００９３】グリコシレーション反応に使用される物質
が複数種の保護基を含むのが有利である。これにより官
能化ステップで所望ならば１つ以上の官能基を順次導入
し１つ以上の−ＯＨ基を遊離し得る。
【００９４】一般的には、グリコシレーション反応に使
用される物質の所定位置に保護基がすでに存在していて
もよい。
【００９５】これらの保護基はまた、グルシド骨格が一
度形成された別の基から導入されてもよい。この変形と
しては例えば、２，３位の−ＯＨ基と１，６位の−ＯＨ
基とが夫々２，３−エポキシド及び１，６−アンヒドロ
なる無水物の形状でブロックされている物質Ａのグリコ
シレーションに使用される。このブロッキングによっ
て、グルシド骨格の形成中に、基本単位Ａの潜在的構成
要素と成り得るが合成中に生じる反応には関与しない要
素を得ることができる。このような処置の利点は、別の
基本単位の基に所望の反応を自由に行なわせることが可
能なことである。
【００９６】更にこの場合には、エポキシド官能基をナ
トリウム酸によって脱保護すると、アミン官能基の前駆
体を構成するＮ3 基を２位に導入し得ることが理解され
よう。
【００９７】好ましい方法では、官能化ステップ中に１
種以上の置換基特に前記の特異的置換基を選択的に導入
し得るグルシド鎖を得るために、複数種の保護基、即ち
前記の半固定基及び固定基を有する物質を使用する。
【００９８】すでに指摘した如く、該当天然物質の置換
基は、基本単位Ａの２位の置換基以外は主として硫酸塩
基から成る。
【００９９】発明者等は適当な硫酸化条件の解明に努
め、硫酸化反応をベンジル基の存在中で行なうのが有利
であることを知見した。この分野で信じられていた見解
に反して、固定ベンジル基を−Ｏ−スルフェート基の存
在中で除去することが可能である。
【０１００】好ましくは、出発物質中の硫酸化されるべ
き−ＯＨ基をアシル基特にアセチル基で保護し、合成の
終りに遊離されるべき−ＯＨ基をベンジル基の如き固定
基で保護する。
【０１０１】本発明方法は極めて融通性が大きく、形成
されたグルシド鎖全体に所与の化学反応を与えて１種類
の所定置換基を導入し得る。
【０１０２】この処理として例えばエステル化特に硫酸
化がある。この処理は適当な試薬を用い、配糖構造を変
化させない条件下で行なわれる。この硫酸化は、必要な
場合完全に脱保護されたグリコシドに対し特異的に行な
われてもよく又は非特異的に行なわれてもよい。
【０１０３】本発明の好ましい実施態様によれば、官能
化ステップは複数種の置換基を鎖に順次導入し、次に或
る種の−ＯＨ基を遊離するように選択的に行なわれる。
【０１０４】基本単位の所定位置にスルフェート基を導
入し別の位置の−ＯＨ基を遊離し基本単位Ａの２位にア
ミン誘導体を形成し基本単位Ｕの６位に酸誘導体を形成
し得る特に有利な条件によれば、以下の特徴に対応する
基本単位が使用される。
【０１０５】これらの基本単位の半固定基は硫酸化され
るべき位置に存在しており−Ｏ−アセチル基から成る。
【０１０６】遊離されるべき−ＯＨ基に対応する位置に
は、ベンジル基から成る半固定基又は固定基が存在して
いる。
【０１０７】基本単位Ａの２位はＮ3 又はＮＨ−フタル
イミドイル又は−ＮＨ−アセチルの如き基で置換されて
おり、基本単位Ｕの６位はアルキル基特にメチルによっ
て保護されたカルボキシル基で置換されている。
【０１０８】これらの条件が揃っているとき、例えば以
下の如くに官能化ステップを実施し得る。
【０１０９】先ず、ブロック用−Ｏ−アセチル基の除去
後にスルフェート基を選択的に導入する。この反応に
は、存在するベンジル基と窒素含有基とカルボキシル基
とを関与させない。
【０１１０】そのために、水酸化ナトリウムの如き強塩
基による鹸化反応を用いるのが有利である。
【０１１１】反応に用いる温度は、好ましくは室温未
満、特に約０℃が好ましい。
【０１１２】得られた加水分解生成物にアルキル化剤を
作用させる。これは、加水分解の際に除去された保護ア
ルキル基をカルボキシル基に導入するためである。
【０１１３】次に硫酸化剤を作用させ、加水分解により
空位になりアルキル化剤の作用後にも空位に維持された
位置にスルフェート基を導入する。
【０１１４】硫酸化処理での好ましい反応条件を挙げる
と、先ず硫酸化剤としてトリメチルアミン／ＳＯ3 - の
如き錯体を用いる。溶媒特にジメチルホルムアミドの如
き溶媒中で反応を生起させるのが有利である。好ましく
は室温より高温、一般には約５０℃で処理する。この場
合、反応持続時間が約１２時間である。
【０１１５】アルコール官能基にスルフェート基を導入
後、ベンジル基でブロックされた−ＯＨ基を遊離させる
処理を行なう。
【０１１６】ベンジル基の除去には接触水素添加を用い
るのが有利である。この際、スルフェート基の維持と窒
素含有基からアミン官能基への変換との双方に適合し得
る条件を用いる。
【０１１７】好ましくは、Ｐｄ／Ｃ型の触媒を存在させ
水素圧下で処理する。
【０１１８】この反応は、水を加えた有機溶媒特にアル
コール溶媒中で行なうのが有利である。
【０１１９】前駆体窒素含有基の水素添加と基−ＯＨの
保護基の除去との双方を達成するために反応を約３乃至
４日間持続するのが有利である。
【０１２０】すでに指摘した如く、アミン官能基は該当
する生物学的活性分子中にＮ−アセチル型誘導体として
存在する。
【０１２１】Ｎ−アセチル基を形成するには、水素添加
後の生成物にアセチル化剤を作用させる。特に適当なア
セチル化剤は無水酢酸である。
【０１２２】基本単位に存在する別の置換基に影響を与
えないで前記の選択的アセチル化反応を行なうには、特
に、塩基性ｐＨ特にｐＨ約８の水性媒体中で処理するの
が適当である。
【０１２３】また、Ｎ−スルフェート基の形成を図って
もよく、この場合にも前記の種類の硫酸化剤を使用し得
る。硫酸化に用いるｐＨは９を上回る値特に９−１０程
度の値が有利である。
【０１２４】硫酸化反応又はアセチル化反応後に強塩基
を添加してカルボキシル基を遊離し得る。
【０１２５】形成された物質は、適当なカチオンの交換
樹脂を用いて容易に塩化され得る。天然物質の場合、カ
チオンが特にナトリウムから成る。従って、ナトリウム
カチオンの交換樹脂の使用が有利である。
【０１２６】また、カリウム、リチウム、マグネシウ
ム、カルシウム等の塩の形成も可能である。この場合に
は、陽子交換樹脂を使用し、次に、形成された酸をカチ
オンの塩基で中和する。
【０１２７】本発明の目的はまた、前記合成方法に於け
る種々のステップの中間体を構成するオリゴ糖類を提供
することである。
【０１２８】１つの系列ではこれらのオリゴ糖類が少く
とも１つの二元基本単位Ａ−Ｕ又はＵ−Ａを含んでお
り、これらの二元基本単位は完全に保護されており、還
元性末端をもつ基本単位のアノマー炭素に反応基を有す
るか又は非還元性末端をもつ基本単位に唯１つの遊離−
ＯＨ基を有しており、この−ＯＨ基は基本単位Ａの場合
には、３，４又は６位にあり、基本単位Ｕの場合には
２，３又は４位にある。
【０１２９】別の系列ではオリゴ糖類がグリコシレーシ
ョンステップ後に得られるような完全に保護された基本
単位から成る。別の系列は更に、１つ以上の−ＯＨ基が
遊離された物質を含む。
【０１３０】これらの種々のオリゴ糖類は、二元的構造
基本単位（Ａ−Ｕ）n 又は（Ｕ−Ａ）n をベースとする
鎖を含んでおり、ｎは１乃至６の数である。
【０１３１】これらのオリゴ糖類はタイプｘ−ｙ又はｘ
−ｚの連鎖に対応する。
【０１３２】本発明の中間体たるオリゴ糖類の１つのグ
ループではグリコシド鎖が唯１つのタイプの二元連鎖か
ら成る。
【０１３３】別のグループでは複数タイプの二元連鎖を
含む。
【０１３４】即ち対応するオリゴ糖類が鎖中に基本単位
ｘ−ｙとｘ−ｚとを含む。
【０１３５】勿論、本発明によれば１つ以上の二元基本
単位中の前記の如き連鎖の順序が逆になっていてもよ
い。
【０１３６】変形例によれば、前記の中間体たるオリゴ
糖類が基本単位ｘ又はｙ又はｚを１つ以上連続して含
む。
【０１３７】別の変形例によれば、中間体たるオリゴ糖
類が構造中に中性糖及び／又は複数のデオキシ糖の１つ
以上の基本単位を含む。これらの糖の種々の保護基は前
記の基本単位Ａ及びＵに関する定義に対応する。
【０１３８】これらのオリゴ糖類を構成する基本単位
は、グリコシレーションステップで使用されるアルコー
ルの性質次第でタイプ１−２，１−３，１−４又は１−
６の結合によって互いに結合されている。
【０１３９】コンドロイチン、硫酸コンドロイチン又は
硫酸デルマタンの断片の構造を有するオリゴ糖類はタイ
プ
【０１４０】
【化１７】 の結合を含んでおり、基本単位
【０１４１】
【化１８】 を夫々含む。
【０１４２】好ましいオリゴ糖類のグループは、タイプ
【０１４３】
【化１９】 の構造、即ち、
【０１４４】
【化２０】 の構造の二元基本単位を少くとも１つ有しており、該構
造は、式Ｉ
【０１４５】
【化２１】 ［式中、− 互いに等しいか又は異なる基Ｒ1 は、場合によって
はＲと共に、保護基、特に半固定基ｓｐ又は固定基ｐを
示しており、− Ｔは仮保護基ｔ又は固定基ｐ又は水素原子を示して
おり、− Ｎは、アミン又はアミン誘導体の前駆体たる窒素含
有基を示しており、− Ｒは、脂肪族又は芳香族基、特に炭素原子１〜４の
アルキル基を示すか、ＯＲがハロゲン化物の如き反応基
を示すか、又は、Ｒがアルキル基を示しており、− Ｍは、酸官能基をブロックする基を示しており、こ
れらの種々の記号は前出と同義である］で示される。
【０１４６】１つのサブグループでは全ての基Ｒ，Ｒ1
及びＴが等しくｐ又はｓｐ基を示す。
【０１４７】別のサブグループでは、基Ｒ1 が互いに異
なっており、Ｒ1 の少くとも１つは場合によってはＲと
共にｓｐ型の基を示しており、残りの１つ以上の基Ｒ1
は基ｐを示す。
【０１４８】式Ｉの記号に関する一般的定義は以下に考
察する種々の基の公式にも当てはめることができる。ま
たこれらの基の各々に中に前記の２つのサブグループが
存在している。
【０１４９】好ましいオリゴ糖類は以下の式 II 乃至Ｖ
で示される基本単位を含む。
【０１５０】
【化２２】 オリゴ糖類（II）と（IV）とはガラクトサミン及びグル
クロン酸基本単位の４位又は６位でエステル化反応特に
硫酸化反応を行なうことができしかも鎖の基延長が可能
である。
【０１５１】式（III ）及び（Ｖ）のオリゴ糖類は、ガ
ラクトサミン又はイズロン酸の４位で該当反応を夫々行
なうことができ、同時に鎖の再延長が可能である。
【０１５２】好ましくは式（II）乃至（Ｖ）に於いて与
えられた記号は、単独又は組合せて以下の意味を有す
る。
【０１５３】−Ｍは水素原子又はアルキル基特にメチ
ル基、−ｓｐ はアシル基特にアセチル基、− ｐは置換アルキル基特にベンジル基、− Ｒは、α又はβアシル基特にアセチル基アルキル基
特にメチル基、置換アルキル基特にベンジル基、又は、
−ＯＲがハロゲン特に臭化物又はイミドイル基であり、− Ｎはアジド基又はフタルイミド基であり、− Ｔは、アシル基特にアセチル基もしくはハロゲン化
アシル基特にモノクロロ−、トリクロロアセチル基を示
す基ｔを示すか、又は置換アルキル基特に任意にパラメ
トキシをもつベンジル基を示す基ｐを示すか、又は水素
原子を示す。
【０１５４】本発明の範囲に含まれる好ましい中間体オ
リゴ糖類の別の系列は、合成中に保護基が一部除去され
た物質に相当する。特にこのような物質は基ｓｐの代り
に基−ＯＨを含む。
【０１５５】中間体三糖類の好ましいグループは式 VI
乃至 IX の１つに対応する構造を有する。
【０１５６】
【化２３】 ［式中、種々の記号は前出と同義である］。
【０１５７】別の好ましい中間体オリゴ糖類は四糖類か
ら成る。特に有利な四糖は以下の構造（Ｘ）を有する。
【０１５８】
【化２４】 前記の二元基本単位の場合と同様に、本発明はまた、−
ＯＨ基の１つ以上又は場合によっては全部が合成中に遊
離されている前記のオリゴ糖類に係る。
【０１５９】本発明は更に新規な生成物として、前記の
種々の定義に夫々対応しておりしかも１つ以上の官能基
を含むオリゴ糖類に係る。
【０１６０】これらの官能基は好ましくはエステルから
成り、より詳細には無機アニオンの形状を有する。
【０１６１】特に好ましいエステルはコンドロイチン、
硫酸コンドロイチン及び硫酸デルマタンのタイプの生物
学的活性分子中に存在するので硫酸エステルから成る。
【０１６２】別の有利なエステルは燐酸エステルに対応
する。
【０１６３】これらの官能基は、第一アルコール及び／
又は第二アルコール及び／又は第一アミンの１つ以上の
官能基に担持されている。
【０１６４】従って、本発明のオリゴ糖類の好ましい１
つの系列は、６位及び／又は４位に前記の如きアニオン
を有する基本単位ｘを含む。
【０１６５】この系列のオリゴ糖類はこれらの基本単位
ｘの２位に、好ましくはスルフェート又は別の置換基で
置換された第一アミン官能基を含む。
【０１６６】少くとも２つの基本単位ｘを含む本発明の
オリゴ糖類に於いて、２位のアミン官能基は同じ基又は
種々の基によって置換され得る。
【０１６７】考察される系列に属するオリゴ糖類の好ま
しいグループは、第一アルコール及び／又は第二アルコ
ール官能基にスルフェート基を有する基本単位ｘを含
む。
【０１６８】このグループの好ましいオリゴ糖類は、該
基本単位の２位にＮＨ−アシル基、特にＮＨ−アセチル
基を含む。別のオリゴ糖類はＮＨ−ＳＯ3 - 基を含む。
【０１６９】好ましくは下記のエステルは無機カチオン
又は有機カチオンとの塩、特に金属カチオン特にアルカ
リ金属カチオン又は窒素含有有機塩基例えばトリエチル
アンモニウムから誘導されたカチオンとの塩の形状で存
在する。
【０１７０】使用カチオンはナトリウムから成る。カリ
ウム、マグネシウム又はカルシウムカチオンの如き別の
カチオンも適当である。
【０１７１】本発明のオリゴ糖類の別の好ましい系列で
は、基本単位ｙ又はｚのカルボキシル基が遊離している
か、又は好ましくは、前記の如き有機もしくは無機のカ
チオンとの塩の形成で存在している。これらはまた前記
の如く保護されていてもよい。
【０１７２】別の好ましい生成物は基本単位ｙにスルフ
ェートを有する。
【０１７３】これらのオリゴ糖類の種々の系列に於い
て、ピラニン環のヒドロキシル官能基、特に（安定性か
ら見て）アノマーヒドロキシル基は遊離しているか、又
は、アルキル型の固定基特にメチル基によって保護され
ている。
【０１７４】これらの種々の系列の好ましい生成物は前
記特性に対応する基本単位ＡとＵとを組合せて含む。
【０１７５】この種の構造を有するオリゴ糖類の薬理学
的研究によれば、これらの化合物のいくつかは、凝血の
いくつかのステップを特異的にコントロールし得る生物
学的活性を有することが判明した（M. J. Griffith及び
G. A. Marber, Biochem, Biophys. Res. commun; 112
(1983) 663-670 ）。
【０１７６】従って本発明はまた、実験に有用な生物試
薬、特に凝血に対する活性テストが望まれる別の物質の
研究に於ける比較要素として有用な生物試薬を構成する
ための本発明オリゴ糖類の使用に係る。
【０１７７】出願人等の研究によれば、この種の生成物
が強力な抗血栓形成活性を作用させ得ることが判明した
（E. G. Vairel等Ann. Pharm. Franc. in press.）。
【０１７８】更に本発明の誘導体は血管壁の障害（関節
硬化及び動脈硬化）と組織老化とを防止するために極め
て有効である。また、細胞接着に対しても効力を有す
る。更に、血小板凝集の活性化効果を持たないので血小
板減少を誘発しないという利点を有する。また、出血時
間に対しては実質的影響を与えないので出血（hemorrag
ie）の恐れが無いことも利点である。これらの２つの利
点は、医学的用途には極めて重要である。
【０１７９】更に本発明のオリゴ糖類の利点は毒性が無
いことである。
【０１８０】従ってこれらの生成物は、有用な医薬の製
造、特に凝血障害、組織老化、細胞増殖障害の治療に有
用な医薬の製造のために特に貴重である。
【０１８１】従って本発明はまた、前記オリゴ糖類を含
有する製剤に係る。
【０１８２】より詳細には本発明は、有効量の活性成分
を製薬賦形剤と共に含有しており発熱物質を含まない製
剤に係る。
【０１８３】本発明はまた、経口投与に適した製剤ベヒ
クルを含む組成物に係る。経口投与に適した本発明の好
ましい剤形は、耐胃性（gastroresistante）カプセル
剤、圧縮錠剤、丸剤、又は、リポソームもしくは可飲溶
液である。これらの製剤は単位重量当り５０mg乃至５ｇ
を含んでおり、好ましくはカプセル剤、錠剤及び丸剤で
は１００乃至２５０mg、水薬では１乃至５ｇを含む。
【０１８４】別の薬剤組成物は、これらのオリゴ糖類を
直腸投与に適した賦形剤と共に含む。この場合の適当な
剤形は坐薬である。
【０１８５】本発明の別の剤形としてはエアゾール剤又
は軟膏がある。
【０１８６】本発明はまた、静脈内、筋肉内又は皮下か
ら投与される無菌又は滅菌可能な注射用薬剤組成物に係
る。
【０１８７】これらの溶液は５０乃至２５０mg、好まし
くは１００乃至１５０mgのオリゴ糖類を含むのが有利で
あり、溶液が皮下注射用のときは例えば１５０mg／ml、
静注又は灌注用のときは例えば２５乃至２５０特に１５
０mg／mlのオリゴ糖類を含み得る。
【０１８８】このような製剤は、既製の使い捨て注射器
の形状で供給されるのが有利である。
【０１８９】別の製剤は、好ましくは５００mg乃至５ｇ
の活性物質を含む水薬の形状を有する。
【０１９０】本発明はさらに、血栓症の予防及び治療に
特に有用な別の活性成分例えばジヒドロエルゴタミン、
ニコチン酸塩の如き静脈緊張剤又はウロキナーゼの如き
血栓融解剤と組合せて前記オリゴ糖類を含む薬剤組成物
に係る。
【０１９１】本発明の薬剤組成物は、（ヒト又は動物
の）凝血のいくつかのステップの（予防的又は治療的
な）コントロールに特に適している。特に、患者に外科
手術、アテローム突起、腫瘍増殖、細菌もしくは酵素賦
活体による凝血障害等の原因の凝血能亢進が生じる恐れ
がある場合に適している。
【０１９２】本発明組成物はまた、組織の老化防止又は
脱毛症の如き退行型症状の防止に特に適している。本発
明組成物はまた、関節硬化及び細胞増殖の症状にも使用
される。
【０１９３】本発明組成物について、ヒトに使用できる
薬用量の１例を以下に示す。１つの例では、患者の凝血
能亢進の危険度又は血栓形成状態に従って５０mg乃至１
５０ｇの皮下注射を１日に１乃至３回行なう。又は一定
時間を開けた不連続投与を行なう静注、もしくは連続投
与たる灌注によって１５０mg／２４時を与えてもよく、
又は、筋肉内注射もしくは皮下注射によって１５０mg
（週３回）を与えてもよい。（これらの力価はイン−ウ
ェスラ Yin−Wessler ユニットで示される）。これらの
用量は勿論、結果と予め行なった血液分析と患者の病気
の種類と患者の全般的な健康状態とに従って患者毎に調
整され得る。
【０１９４】オリゴ糖類をそのまま含む薬剤組成物以外
に、本発明は更に、好ましくは末端還元糖によって可溶
担体又は不溶担体に共有結合により結合した前記の如き
オリゴ糖類を少くとも１種類含有する薬剤組成物に係
る。
【０１９５】可溶担体との別の好ましい結合体は、タン
パク質特にポリリシン又はウシ血清アルブミンの如きベ
ヒクルに固定されたオリゴ糖から形成される。
【０１９６】これらの物質は、in vino 産生される循環
性抗体又は適当な技法でin vitroクローニングされるモ
ノクローナル抗体のソースたる免疫原として使用され得
る。
【０１９７】好ましい別の結合体に於いては、本発明の
オリゴ糖類が不溶担体に結合している。公知の担体の使
用が有利であろう。
【０１９８】これらの結合体は、例えば定量を行なうた
め、又は、生体適合高分子に固定して新しい無血栓性血
液適合高分子（polymeres hemocompatibles athromboti
ques）を製造するために、免疫吸着体として使用され得
る。
【０１９９】本発明はまた、当該オリゴ糖類の核医薬、
放射性薬剤としての使用に係る。この場合、これらの生
成物は、この分野で常用のトレーサーから選択されたト
レーサー、特にテクネチウム９９ｍによってラベルされ
ている。
【０２００】このためには、商用発生器から得られた非
反応性の原子価７のパーテクネテートナトリウムの形状
のテクネチウム９９ｍを、テクネチウムの最も反応性の
強い形状たる小さい原子価４のテクネチウムに変換す
る。これらの変換を行なうには、スズ塩（塩化第一ス
ズ）、鉄塩（硫酸第一鉄）、チタン塩（三塩化チタン）
又は別の塩から製造された還元系を用いる。
【０２０１】殆どの場合、該当分子にテクネチウムを固
定するためには、所与のｐＨ条件下でのこのような簡単
なテクネチウムの還元で十分である。
【０２０２】この放射性薬剤を製造するためには、The
Journal of Nuclear Medicine 21,２号，117-121 頁に
収載の P. V. KULKARNI の方法に従って処理する。
【０２０３】このようにラベルされた生成物を血栓症及
び血栓生成状態の進行の検出及び診断を行なうin vino
テストで有利に使用し得る。
【０２０４】本発明のオリゴ糖類はグルコサミノグリカ
ンの代謝に関与する多数の酵素の特異性の測定にも使用
され得る。
【０２０５】本発明の生成物は更に、その構造によっ
て、生物学的活性分子の所与の断片又は断片誘導体が得
られる極めて重要な合成中間体を構成する。
【０２０６】本発明の別の有利な特徴は、前記合成で使
用される物質を示す以下の実施例及び第１図乃至第１２
図より明らかであろう。
【０２０７】図中の式の参照符号は実施例中にも用いら
れており、同じ物質を示す。
【０２０８】式中で使用された略号は以下の意味を有す
る。
【０２０９】Ａｃ：アセチル基、Ｍｅ：メチル、Ｂｎ：
ベンジル、Ｂｚ：ベンゾイル、ＭＣＡＯ：モノクロロア
セチル、Ｔｒ：トリチル、ｂｕｔ．：ブチル、Ｓ：ＳＯ
3 - 基、Ｐｈｔ：フタルイミドイル及びＬ：レブリノイ
ル。
【０２１０】
【実施例】実施例 １ 次式で示される二糖類１１及び１２の合成（第１図及び
第２図参照）
【０２１１】
【化２５】 １）ベンジル−２−アセトアミド−２−デオキシ−α−
Ｄ−ガラクトピラノシド２の製造 ２％の塩酸（ガス、乾燥処理）を含む無水ベンジルアル
コール（４０ml）中のＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミ
ン１（３ｇ）懸濁液を湿気を遮断して１６時間７０℃で
撹拌する。冷却後、得られた透明な溶液を冷たいエーテ
ル（４００ml）中にゆっくり導入する。その後沈殿物を
−２０℃で２時間冷却し、次いで脱水処理する。得られ
た固体をエーテルで洗浄し、次いでメタノール−水混合
物（４：１、Ｖ／Ｖ、１００ml）中に溶解し、活性炭
（１ｇ）の存在下で３０分間沸騰させる。この熱い溶液
を濾過し、蒸発乾固処理する。
【０２１２】残留物を２−プロパノール中で分別結晶化
させると化合物２が得られる（2.54ｇ，６０％）；融点
＝ 205−206 °；［α］D ＋ 210°（ｃ１，Ｈ2 Ｏ）。
【０２１３】（文献：H. M. FLOWERS 及びD. SHAPIRO,
J. Org. Chem., 30(1965年) 2041−43，融点＝ 203−20
5 °；［α］D ＋ 204°（ｃ０，９８，Ｈ2 Ｏ）） ２）化合物２のアセタレーション（acetalaion） ａ）酸性媒質中でアセトンによるアセタレーション 無水アセトン（２０ml）中の化合物２（３１１mg、１m
M）懸濁液を湿気を遮断してパラ−トルエンスルホン酸
（一水和物、４０mg）の存在下で撹拌する。該混合物は
１時間後に均質になり、合計３時間半撹拌される。トリ
エチルアミン（０．５ml）を加え、該反応混合物を蒸発
乾固処理する。残留物をクロロホルム（５０ml）で回収
し、有機相を炭酸水素ナトリウム５％水溶液と水とで順
次洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して蒸発
処理する。残留物をシリカゲル（２０ｇ）カラムでクロ
マトグラフィーにかける。酢酸エチルで溶離すると次の
化合物が得られる：− 化合物３、シロップ（２２２mg、６３％）、［α］
D ＋１９３°、（ｃ１、メタノール）、ＮＭＲ（９０Ｍ
Ｈz 、ＣＤＣｌ3 ）：δ：7.30（Ｓ、５Ｈ、Ｐｈ）；5.
95（ｄ、１Ｈ、ＮＨ、Ｊ＝８．５Ｈz ）、4.92（ｄ、１
Ｈ、Ｈ1 、Ｊ1, 2＝３．５Ｈz ）、2.80（１Ｈ、０Ｈ、
Ｄ2 Ｏと交換）、1.97（Ｓ、３Ｈ、ＮＡＣ）、1.55及び
1.32（２ｓ、２×３Ｈ、イソプロピル）；− 化合物４、シロップ（１１０mg、３１％）；［α］
D ＋１５４°、（ｃ１、クロロホルム）、ＮＭＲ（９０
ＭＨz 、ＣＤＣｌ3 ）：δ：7.32（ｓ、５Ｈ、Ｐｈ）、
5.80（ｄ、１Ｈ、ＮＨ、Ｊ＝８．５Ｈz ）、 5.0（ｄ、
１Ｈ、Ｈ1 、Ｊ1,2＝３．５Ｈz ）；2.75（１Ｈ、Ｏ
Ｈ、Ｄ2 Ｏと交換）；1.96（ｓ、３Ｈ、ＮＡｃ）；1.46
（ｓ、６Ｈ、イソプロビル）。
【０２１４】ｂ）２−メトキシプロペンによるアセテレ
ーション（acetelation ）（動力学的コントロール） 前記化合物２（３１１mg、１mM）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（８ml）中に溶解する。２−メトキシプ
ロペン（０．３ml）とパラ−トルエンスルホン酸（一水
和物、３mg）とを順次添加し、得られた反応混合物を湿
気を遮断して３時間撹拌する。
【０２１５】ａの項に記載の処理と同一の処理を行い、
シリカゲル（２０ｇ）カラムクロマトグラフィーにかけ
た後ジクロロメタン−メタノール混合物（１５：１、Ｖ
／Ｖ、０．１％のトリエチルアミン含有）で溶離すると
次の化合物が得られる：− 化合物３、シロップ（３４mg、１０％）− 化合物４、シロップ（２９９mg、８５％）−化合物４のベンゾイレーション（benzoylation） 化合物４（９０mg、０．２５mM）を無水ジクロロメタン
（５ml）と無水ピリジン（１ml）との混合物中に溶解し
た溶液を湿気を遮断して塩化ベンゾイル（６０μｌ、
０．５mM）により０℃で４時間処理する。メタノール
（１ml）を加え、１５分後に該反応混合物をジクロロメ
タン（２０ml）で希釈する。有機相を硫酸水素ナトリウ
ム１０％水溶液、水、炭酸水素ナトリウム５％水溶液及
び水の順で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過
し、蒸発処理する。ゼラチン様残留物を酢酸エチル−エ
ーテル−ヘキサン混合物中で晶出させると化合物５が得
られる（１０５mg、９０％）、融点＝ 185−186 ℃；
［α］D ＋ 189°（ｃ１、クロロホルム）、ＮＭＲ（９
０ＭＨz 、ＣＤＣｌ3 ）：δ：8.05（ｍ、２Ｈ、ベンゾ
イルのオルトＨ）；7.40（ｍ、８Ｈ、１Ｐｈ＋メタＨ、
ベンゾイルのパラ）、5.73（ｄ、１Ｈ、ＮＨ、Ｊ＝９Ｈ
z ）、5.33（ｄのｄ，１Ｈ、Ｈ3 、Ｊ2, 3＝１０Ｈz ，
Ｊ3, 4＝３．５Ｈz ）、1.83（ｓ、３Ｈ、ＮＡｃ）、1.
48及び1.39（２ｓ、２×３Ｈ、イソプロピル）。
【０２１６】Ｎ．Ｂ．：結合定数１０及び３５Ｈz をも
つダブレットのダブレットがδ＝5.33ppmで存在すると
いうことは、電気吸引基（groupement electro-attract
eur ）（安息香酸塩）のＣ−３での存在を如実に示すも
のであり、従ってイソプロピリデンの４及び６での位置
は確実である。
【０２１７】−化合物５の加水分解及び６での選択的
ベンゾイレーション 化合物５（７２mg）と８０％酢酸（５ml）との混合物を
１００℃で３０分間撹拌しながら加熱する。室温に冷却
させた後該反応混合物を蒸発乾固処理にかけ、水（１０
ml×３回）と共に蒸発させ、次いでトルエンと共に蒸発
させる。固体残留物をデシケータにより高真空下で乾燥
させる。
【０２１８】無水ピリジン（０．５ml）とジクロロメタ
ン（３ml）との混合物中に未精製ジオール(diol brut)
を溶解する。シアン化ベンゾイル（３３mg）を加え、該
反応混合物を１６時間撹拌する。メタノール（５ml）を
加え、１時間撹拌した後該反応混合物を蒸発乾固処理す
る。残留物を酢酸エチル−ヘキサン混合物中で晶出させ
ると化合物６が得られる（７１mg、化合物５から８６
％）；融点＝ 180−181℃；［α］D ＋１０９°（ｃ
１、クロロホルム）；ＮＭＲ（９０ＭＨz 、ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ：8.02（ｍ、４Ｈ、２−ベンゾイルのオルト
Ｈ）；7.40（ｍ、１１Ｈ、１Ｐｈ＋メタＨ、２−ベンゾ
イルのパラ）；5.88（ｄ、１Ｈ、ＮＨ、Ｊ＝９Ｈz ）；
5.38（ｄのｄ，１Ｈ、Ｈ3 、Ｊ2, 3＝１０Ｈz 、Ｊ3, 4
＝３Ｈz ）、5.02（ｄ、１Ｈ、Ｈ1 、Ｊ1, 2＝３５
Ｈ）、3.30（１Ｈ、ＯＨ、Ｄ2 Ｏと交換、1.81）（ｓ、
３Ｈ、ＮＡｃ）。
【０２１９】化合物６をベンジレーション、Ｏ−脱ベン
ゾイレーション後Ｃ−６の選択的アシレーションにかけ
れば次式
【０２２０】
【化２６】 で示されるタイプの誘導体が得られる。該誘導体はコン
ドロイチン−６−硫酸塩の合成に使用し得る適切に保護
された前駆体である。
【０２２１】−誘導体３のベンジレーション 化合物２（２００mg、０．５７mM）を無水Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（５ml）中に溶解する。無水バリタ
（７００mg、４．５mM）と水酸化バリウムの８水和物
（１５８mg、０．５mM）と臭化ベンジル（１２０μｌ、
１mM）とを順次添加する。得られた反応混合物を湿気を
遮断して２０時間撹拌する。メタノール（０．５ml）を
加え、３０分後に該混合物を濾過し、固体をクロロホル
ム（５０ml）で洗浄する。有機相を冷たい酢酸５０％溶
液、水、炭酸水素ナトリウム５％水溶液及び水の順序で
洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して蒸発処
理する。残留物をシリカゲルカラム（１０ｇ）上で洗浄
する。酢酸エチル−ヘキサン混合物（３：１、Ｖ／Ｖ）
で溶離すると化合物７が無色ガラスの形態で得られる。
これは晶出不可能であった（２２８mg、９１％；［α］
D ＋ 136°（ｃ１．５、クロロホルム）、ＮＭＲ（９０
ＭＨz 、ＣＤＣｌ3 ）：δ：7.30（ｍ、１０Ｈ、２Ｐ
ｈ）、5.86（ｄ、１Ｈ、ＮＨ、Ｊ＝８．５Ｈz ）、4.89
（ｄ、１Ｈ、Ｈ1 、Ｊ1, 2＝３．５Ｈz ）；1.93（ｓ、
３Ｈ、ＮＡｃ）、1.55および1.31（２Ｓ、２×３Ｈ、イ
ソプロピル））。
【０２２２】−誘導体７の酸性加水分解 化合物７（１５０mg）と８０％酢酸（５ml）との混合物
を１００℃で３０分間撹拌する。室温に冷却した後該反
応混合物を蒸発乾固処理にかけ、水（１０ml×３回）と
共に蒸発させた後トルエンと共に蒸発させる。ゼラチン
様残留物をエタノール中で晶出させるとジオール８が得
られる（１２１mg、８９％）、融点＝ 183−184 ℃、
［α］D ＋ 171°（ｃ１、メタノール）。
【０２２３】−４−Ｏ−アセチル化誘導体９の製造 化合物８（１００mg）と無水トルエン（５ml）と、トリ
メチルオルトアセテート（０．５ml）と、パラ−トルエ
ンスルホン酸（一水和物、１mg）との混合物を湿気を遮
断して１時間撹拌する（該媒質は約４５分後に均質にな
る）。トリエチルアミン（０．２ml）を加え、該反応混
合物をトルエン（２０ml）で希釈する。有機相を水で洗
浄し（２回）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して
蒸発させる。この未精製物質のＮＭＲスペクトルは予想
される構造と合致するが（δ：3.24（ｓ，３Ｈ，ＯＭ
ｅ）；1.65（ｓ，３Ｈ，ＣＭｅ））、この不安定なオル
トエステルを即刻次の反応にかける：前記オルトエステ
ルと８０％酢酸（５ml）との混合物を室温で１０分間撹
拌した後蒸発乾固処理する。この残留物を最初に水、次
いでトルエンと共に蒸発させる。酢酸エチル−ヘキサン
混合物中で晶出させると化合物９が得られる（９５mg、
化合物８から８５％）。融点＝ 146°−147 ℃、［α］
D ＋９４°，（ｃ１、クロロホルム）、ＮＭＲ（９０Ｍ
Ｈz 、ＣＤＣｌ3 ）：δ：7.32（ｍ、１０Ｈ、２Ｐ
ｈ）、5.92（ｄ、１Ｈ、ＮＨ、Ｊ＝８．５Ｈz ）、5.37
（ｄのｄ、１Ｈ、Ｈ 4 、Ｊ3, 4＝３Ｈz 、Ｊ4, 5＝１Ｈ
z ）、4.96（ｄ、１Ｈ、Ｈ1 、Ｊ1, 2＝３．５Ｈz ）、
3,60（１Ｈ、ＯＨ、Ｄ2 Ｏと交換）、2.11及び1.95（２
ｓ、２×３Ｈ、ＯＡｃ及びＮＡｃ）。（３及び１Ｈz の
結合定数をもつダブレットのダブレットがδ＝5.37で存
在するということはアシル化基（酢酸塩）がＣ−４に存
在することを明らかに意味する）。
【０２２４】この化合物９は、− コンドロイチン−４−硫酸塩、
【０２２５】
【化２７】 をベースとする二糖類を製造する場合の極めて優れた前
駆体である。
【０２２６】−アルコール９及びイミデート（imidat
e ）１０間の縮合 イミデート１０：文献：R.R. SCHMIDT及び G. GRUNDLE
R, Synthesis ，（1981年） 885−87。
【０２２７】無水ジクロロメタン（２．５ml）中にアル
コール９（７６mg、０．１７mM）とイミデート１０（１
７５mg、０．２８mM）とを溶解した溶液を湿気を遮断し
て分子ふるい４オングストローム（粉末、１００mg）の
存在下で撹拌する。該反応混合物を０℃に冷却し、三フ
ッ化ホウ素のエーテレート（etherate de trifluorure
de bore ）（ＢＦ3 ：ＥＴ2 Ｏ，４μｌ，３２μＭ）を
一度に加える。０℃で１時間撹拌し、次いで室温で３日
間撹拌した後炭酸水素ナトリウム（１００mg）を加え
る。１５分後、固体を脱水処理してジクロロメタン（５
０ml）で洗浄し、有機相を炭酸水素ナトリウム５％水溶
液と水とで順次洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）及び濾
過後蒸発処理する。
【０２２８】残留物をシリカゲル（１８ｇ）カラムでク
ロマトグラフィーにかける。酢酸エチル−ヘキサン混合
物（１：１，Ｖ／Ｖ）で溶離すると次の物質が単離す
る：− 二糖類留分（６２mg）、− 反応しなかった出発物質（４７ｇ、６０％）。
【０２２９】前記二糖類留分をシリカゲルカラム（５
ｇ、 230−400 メッシュゲル）で再度クロマトグラフィ
ーにかける。ジクロロメタン−酢酸エチル混合物（５：
１，Ｖ／Ｖ）で溶離すると次の物質が単離する（溶離
順）：− 二糖類
【０２３０】
【化２８】 １２、無色シロップ（２４mg、１５％）、［α］D ＋９
８°（ｃ１、クロロホルム）；ＮＭＲ（９０ＭＨz 、Ｃ
ＤＣｌ3 ）：δ：7.30（ｍ、２５Ｈ、５Ｐｈ）；5.65
（ｄ、１Ｈ、ＮＨ、Ｊ＝9.5 Ｈz ）；5.52（ｄのｄ、１
Ｈ、Ｈ4 、Ｊ3, 4＝３Ｈz ）；5.05（ｄ、１Ｈ、
Ｈ′1 、Ｊ 1′,2′＝3.5 Ｈz ）；4.95（ｄ、１Ｈ、Ｈ
1 、Ｊ1, 2＝3.5 Ｈz ）；3,63（ｓ、３Ｈ、ＣＯＯＭ
ｅ）；1.92及び1.82（２ｓ、２×３Ｈ、ＯＡｃ及びＮＡ
ｃ）。
【０２３１】−二糖類
【０２３２】
【化２９】 １１、無色シロップ（２４mg、１５％）、［α］D ＋８
０°（ｃ１、クロロホルム）；ＮＭＲ（９０ＭＨz 、Ｃ
ＤＣｌ3 ）；δ：7.30（ｍ、２５Ｈ、５Ｐｈ）；5.48
（ｄ、１Ｈ、ＮＨ、Ｊ＝９Ｈz ）；5.46（ｄのｄ、１
Ｈ、Ｈ4 、Ｊ3, 4＝３Ｈz ）；4.97（ｄ、１Ｈ、Ｈ１、
Ｊ1, 2＝３．５Ｈz ）；3.78（ｓ、３Ｈ、ＣＯＯＭ
ｅ）；2.04及び1.61（２ｓ、２×３Ｈ、ＯＡｃ及びＮＡ
ｃ）。
【０２３３】実施例 ２−次のタイプの二糖類の合
成：
【０２３４】
【化３０】 合成により得られる二糖類２２は前記の式［式中ＭはＭ
ｅを表わし、ｐ及びＲはベンジル基を表わし、ｓｐは−
ＯＨ基を表わし、且つＮは−ＮＨ−アセチル基を表わ
す］で示される。
【０２３５】この合成は次のステップ１乃至６に従い
１，６−アンヒドロ−α−Ｌ−イドピラノースを出発材
料として行う（第３図参照）。
【０２３６】１）１，６−アンヒドロ−２，３，４−ト
リ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノースの製造 １，６−アンヒドロ−α−Ｌ−イドピラノース（１ｇ）
の無水ＤＭＦ（６０ml）溶液中に１．５ｇのＮａＨ（油
中５０％エマルジョン）を加え、次いで４mlの臭化ベン
ジルを加える。
【０２３７】室温で一時間撹拌した後５mlのメタノール
を加え、該混合物を濃縮乾固処理（concentration a se
c ）する。この生成物をジクロロメタンで抽出し、有機
相を水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させる。
【０２３８】得られたシロップを、先ずヘキサンで溶離
し、次に 811，Ｖ，Ｖのヘキサン−酢酸エチル混合物と
４／１，Ｖ／Ｖの同一混合物とで順次溶離したシリカゲ
ルカラムに通した。得られたシロップは乾燥中に結晶化
する（２．５ｇ、８８％）。該生成物をエーテル−ヘキ
サン混合物中で再晶出させる。［α］D 20＝＋３０°
（ｃ＝１クロロホルム）；融点：６９−７０℃。
【０２３９】２）アセトリシス 無水酢酸１０mlとフルオロ酢酸２mlとの混合物中に化合
物１３（４０５mg）を溶解した溶液を湿気を遮断して室
温で４時間撹拌する。
【０２４０】２０mlのキシレンを加え、該反応混合物を
蒸発乾固処理し、キシレン（５ml×２回）との共蒸発
（co-evaporation）を行い、その後真空下で乾燥させ
る。その結果４５５mgの化合物１４（収率９１％）が無
色シロップの形状で得られる。ＮＭＲスペクトルは予想
の構造と合致する。［α］D 20＝2.9 °（ｃ＝１，ＣＨ
Ｃｌ3 ）。
【０２４１】３）化合物１４のアセチル基の除去 無水メタノール１０ml中に化合物１４（５３４mg）を溶
解した溶液を０．１mlのメチル化ナトリウムＭ溶液によ
り４℃で約１４時間処理する。
【０２４２】該反応混合物をアンバーライト（amberlit
e ）樹脂ＩＲ 120（Ｈ+ ）で中和し、該樹脂を濾過した
後溶媒を蒸発させる。
【０２４３】残留物をエーテル−ヘキサン混合物中で晶
出させると４１２mlの化合物１５（収率９１％）が得ら
れる。融点：８１−８２℃；［α］D 20＝＋１１°（ｃ
＝１，ＣＨＣｌ3 ）。ＮＭＲスペクトル及び百分法分析
（analyse centesimale ）は予想の構造と合致する。
【０２４４】４）化合物１５のモノクロアセチレーショ
ン 無水ジクロロメタン８mlと無水ピリジン１mlとの混合物
中に７４０mgのジオール１５を溶解した溶液を撹拌しな
がら乾燥アルゴン雰囲気下−２０℃で冷却する。
【０２４５】２mlの無水ジクロロメタン中に 0.40 mlの
塩化モノクロロアセチルを溶解した溶液を１０分間で滴
下する。
【０２４６】該混合物を−２０℃で４０分間撹拌した後
やはり撹拌下で水−氷混合物（100ml）中に導入する。
【０２４７】１時間後該混合物をジクロロメタン（２０
ml×３回）で抽出し、有機相を１０％ＫＨＳＯ4 、水、
飽和ＮａＨＣＯ3 、水で順次洗浄した後硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し蒸発させる。
【０２４８】残留物を２０ｇのシリカゲルカラムで洗浄
する。ヘキサン−酢酸エチル７：２（Ｖ／Ｖ）混合物を
用いて溶離を行う。
【０２４９】その結果８５４mgの化合物１６が無色シロ
ップの形状で得られる（収率８７％）。［α］D 20＝＋
５°（ｃ＝１ＣＨＣＨ3 ）。ＮＭＲスペクトルは期待の
構造と合致する。
【０２５０】５）塩化イドピラノシル１７の製造 ２mlの無水ジクロロメタン中に２６０mgの化合物１６を
溶解した溶液を１０mlの無水ジクロロメタン中のＨＣｌ
（乾燥ガス）飽和溶液により０℃で３時間処理する。
【０２５１】該反応混合物を蒸発乾固処理し、トルエン
（２０ml×３回）と共に共蒸発させた後高真空下で乾燥
させる。その結果２１６mgの化合物１７が不安定な無色
シロップの形状で得られる（収率９２％）。［α］D 20
＝−４１°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3 ）。ＮＭＲスペクトル
は予想の構造と合致する。
【０２５２】６）塩化物１７及びアルコール１８間の縮
合 １５３mlの塩化物１７（0.28m ml）と８０mgのアルコー
ル１８（0.18 mモル）との混合物を３．５mlの無水ジク
ロロメタン中に導入し１００mgの分子ふるい４オングス
トロームの存在下で乾燥アルゴン雰囲気下室温で撹拌す
る。
【０２５３】該混合物を−２０℃に冷却し６６マイクロ
リットルのｓｙｍ−コリジンと108mgの銀トリフラート
とを添加する。
【０２５４】該反応混合物を光を遮断して撹拌し、温度
が徐々に室温に達するまで１４時間おく。
【０２５５】次いで混合物を５０mlのジクロロメタンで
希釈し、これをシーライトベット５４５で濾過する。
【０２５６】該フイルタを冷たいＨＣＬ０，１Ｎ、水、
飽和ＮａＨＣＯ3 水で順次洗浄する。濾過物を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
【０２５７】残留物を３０ｇのシリカゲルのカラムでク
ロマトグラフィーにかける。
【０２５８】酢酸エチル−ヘキサン１：１（Ｖ／Ｖ）混
合物で溶離すると溶離順に二糖類１９と二糖類２０とが
得られる。
【０２５９】二糖類１９をエーテル−ヘキサン混合物中
で晶出させると４５mgの生成物が回収される。これは２
６％の収率に等しい。［α］D 20＝＋４８°（ｃ＝１、
ＣＨＣｌ3 ）。ＮＭＲスペクトルは期待の構造に合致す
る。
【０２６０】二糖類２０はシロップの形状で存在する
（１１７mg，６８％）。［β］D 20＝＋９２°（ｃ＝
１、ＣＨＣｌ3 ）。これら２種の二糖類のアノメリー
（anomerie）はＮＭＲスペクトル（Ｊ 1′,2′０．５Ｈ
z 及びＪ 1′,2′＝２Ｈz ）と旋光能値とから推定され
る。融点：７３−７４℃。
【０２６１】７）６′位のモノクロロアセチル基の除去 ピリジン（１ml）とエタノール（０．２ml）との混合物
に二糖類１９及び２０（４０mg）を溶解した溶液をチオ
尿素（７mg）の存在下１００℃で２０分間撹拌する。冷
却して通常の処理を行った後残留物をシリカゲルカラム
（２ｇ）で洗浄する。ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（３：１Ｖ
／Ｖ）混合物で溶離すると無色シロップ状の化合物２１
が得られる（３０mg、８１％）。ＮＭＲスペクトルは予
想の構造と合致する。
【０２６２】８）イドース−イズロン酸パッセージ用酸
化処理 化合物２１（３０mg）をアセトン（３ml）中でＣｒＯ3
／ 3.5Ｍ Ｈ2 ＳＯ4混合物により０℃で１時間酸化処
理する。通常の処理後残留物をＴＨＦ：水（４：１Ｖ／
Ｖ）中に溶解し２Ｍソーダ（１ml）で処理する。
【０２６３】３時間後該反応混合物をＭＨＣｌでｐＨ１
に酸化し、クロロホルムで抽出する。有機相を水で洗浄
し、乾燥させ蒸発させる。残留物をジアゾメタンのエー
テル化溶液（solution efheree）で３０分間処理する。
蒸発乾固処理後残留物をシリカゲルカラム（２ｇ）で洗
浄する。ヘキサン−ＡｃＯＥｔ混合物（５：２，Ｖ／
Ｖ）で溶離を行うと無色シロップ状の化合物２２が得ら
れる（２２mg、７５％）。
【０２６４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ3.40（ｓ，３
Ｈ，ＣＯＯＭｅイド）、2.85（１Ｈ，ＯＨ）。他のスペ
クトルは予想の構造と合致する。
【０２６５】Ｏ−スルファテーション(O−sulfatation)
（例えばＤＭＦ中で錯体ＳＯ3 ：Ｍｅ3 Ｎにより）と加
水分解（例えばＭｅＯＨ、Ｈ2 Ｏ中でＰｄ／Ｃにより）
とを順次行うと、デルマタン硫酸塩の基本モチーフが得
られる。
【０２６６】実施例 ３ （Ｕ−Ａ）n タイプの配列で使用し得且つ該配列の還元
最終部のモチーフＡを表わす下記タイプ
【０２６７】
【化３１】 の導体Ａの合成。
【０２６８】式２６のモチーフＡを次のステップａ）乃
至ｃ）に従い式２３の誘導体から製造する。尚、式２３
の誘導体自体は、 Tetrahedron Lett. 24 （1983年）17
59−1762に記載のＨ．ＰＡＵＬＳＥＮ他による方法で得
たものである（第４図参照）。
【０２６９】
【化３２】 ａ）誘導体３，４−Ｏ−イソプロピリデン２４の製造 無水アセトン（２０ml）中に誘導体２３（６３５mg）を
溶解した溶液をｐ−トルエンスルホン酸（一水和物、４
０mg）の存在下室温で５時間撹拌する。トリエチルアミ
ン（１ml）を加え、該反応混合物を蒸発乾固処理する。
残留物をシリカゲルカラム（４０ｇ）でクロマトグラフ
イにかける。０．２％のトリエチルアミンを含むＣＨ2
Ｃｌ2 −ＡｃＯＥｔ混合物（５：１，Ｖ／Ｖ）で溶離を
行うと溶離順に次の物質が得られる：− 誘導体４，６−Ｏ−イソプロピリデン（２０２mg、
２７％）。これを加水分解し且つ再晶出させると誘導体
２３が得られる；− 所望の誘導体２４（４８８mg、６５％）、融点８４
−８５°（エーテル−ヘキサン）、［α］D ＋４３°
（ｃ１，ＣＨＣｌ3 ）。（ＮＭＲスペクトルは予想の構
造と合致する）。（ＡｃＤＥｔは酢酸エチルを表わ
す）。
【０２７０】ｂ）誘導体２５のベンジレーション及び加
水分解 誘導体２４（５２０mg）の無水ＤＭＦ（８ml）溶液を水
素化ナトリウム（１９６mg、油中５０％）と臭化ベンジ
ル（０．３６ml）とで順次処理する。１時間後、メタノ
ール（１ml）を慎重に加え、該反応物を蒸発乾固処理す
る。残留物をクロロホルム（５０ml）中で回収し、有機
相を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）蒸発させ
る。
【０２７１】残留物を９０％トリフルオロ酢酸（１０m
l）中に溶解し、室温で１０分間撹拌した後蒸発乾固処
理する。残留物をシリカゲルカラム（１０ｇ）で洗浄す
る。ＡｃＯＥｔ：ヘキサン混合物（１：１，Ｖ／Ｖ）で
溶離すると無色シロップ状の誘導体２５が得られる（５
４０mg、８７％）。［α］D ＋５°（ｃ１，クロロホル
ム）。（ＮＭＲスペクトルは予想の構造に合致する）。
【０２７２】ｃ）片側非保護誘導体２６を得るための選
択的アセチレーション ジオール２５（４５０mg）を無水トルエン（１０ml）と
トリメチルオルトアセテート（１．５ml）との混合物中
で室温で撹拌する。次にｐ−トルエンスルホン酸（一水
和物、３mg）を加え、更に１時間撹拌する。トリエチル
アミン（１ml）を加え、該混合物をトルエン（３０ml）
で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）蒸
発させる。
【０２７３】残留物を８０％酢酸中に溶解し、室温で１
０分間撹拌した後蒸発乾固処理すると化合物２６が定量
的に得られる。
【０２７４】（４８５mg、２５から９５％，シロップ、
（α）D −４５°（ｃ１、ＣＨＣｌ3）。ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3 ）δ：7.25（ｓ．５Ｈ，Ｐｈ）、5.26（ｄのｄ，
１Ｈ，Ｊ3,4 ：３Ｈz ，Ｊ4,5 ：１Ｈz ，Ｈ−４）、4.
14（ｄ，１Ｈ，Ｊ1,2 ：７Ｈz，Ｈ−１）、3.52（ｓ，
３Ｈ，ＯＭｅ）、2.90（ｄ，１Ｈ，Ｊ，３Ｈz ，Ｏ
Ｈ）。
【０２７５】実施例 ４ 次のタイプの非保護化合物Ａの製造
【０２７６】
【化３３】 製造される誘導体は式３１
【０２７７】
【化３４】 で示され、且つ次のステップ１乃至４に従い誘導体２７
【０２７８】
【化３５】 から得られる。該誘導体２７自体の合成はＪ．Ａ．Ｃ．
Ｓ．７６（１９５４年）５６８２に記載のＲ．Ｗ．ＪＥ
ＡＮＬＯＺ他の方法による。
【０２７９】１）化合物２８のＮ−フタルイミドイレー
ション 誘導体２７（１００mg）のメタノール（１ml）溶液を無
水フタル酸（７５mg）とトリエチルアミン（６０μｌ）
とにより６０°で１時間処理する。冷却後該混合物を蒸
発乾固処理し、ＣＨ2 Ｃｌ2 −エーテル−ヘキサン混合
物中で晶出させる。中間化合物２−（２′−カルボキシ
ベンザミド）を無水酢酸（５ml）中に溶解し、酢酸ナト
リウム（１００mg）の存在下１００℃で２時間加熱す
る。冷却後該混合物を氷水中に導入し、１時間撹拌す
る。クロロホルムで抽出処理した後有機相を水で洗浄
し、乾燥させ、蒸発させる。残留物をメチル化ナトリウ
ムで脱アセチル化処理するとシロップ状化合物２８が得
られる（１０１mg、６６％）。これはエーテル中で結晶
化する。融点：１５７℃、（α）D ＋８２°（ｃ１，ク
ロロホルム）。
【０２８０】ＮＭＲスペクトルは予想の構造と合致す
る。
【０２８１】２）化合物２８のモノクロロアセチレーシ
ョン 化合物２８（１００mg）を通常の方法で塩化モノクロア
セチルにより−２０℃で処理する。該反応混合物を従来
の方法で処理するとシロップ状の化合物２９が得られる
（１１５mg、９６％）。（α）D ＋５５°（ｃ１，ＣＨ
2 Ｃｌ2 ）。
【０２８２】ＮＭＲスペクトルは予想の構造と合致す
る。
【０２８３】３）１，６−アンヒドロ２９のアセトリシ
ス 化合物２９（１００mg）を無水酢酸：トリフルオロ酢酸
混合物（９：１，Ｖ／Ｖ，１０ml）で２４時間処理し、
次いで蒸発乾固処理にかけ、高真空下で乾燥させるとシ
ロップ状のα，β酢酸塩混合物３０が得られる（１１５
mg、９９％）。
【０２８４】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）によれば
６−ＯＡｃ，α及びβ１−ＯＡｃに付与されたδが2.0
5，1.99及び1.97の場合は３ｓ（合計６Ｈ）が存在す
る。
【０２８５】４）臭化物３１の製造 ジクロロメタン（４．５ml）と酢酸エチル（０．５ml）
との混合物中に酢酸塩混合物３１（１００mg）を溶解し
た溶液を四臭化チタン（ＴｉＢｒ4 ，１００mg）で一晩
処理する。通常の処理を行うと無色シロップ状の臭化物
３１が得られる（９０mg、８４％）。
【０２８６】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）6.69
（ｄ，１Ｈ，Ｊ1,2 ：３．５Ｈz ，Ｈ−１）。残りのス
ペクトルは予想の構造と合致する。
【０２８７】この不安定な化合物はグリコシレーション
反応に直接使用される。
【０２８８】実施例 ５ 次式
【０２８９】
【化３６】 で示される誘導体３２からの次式３９
【０２９０】
【化３７】 で示される化合物Ａの製造 以下のステップ１乃至７に従い操作する（第６図参
照）。
【０２９１】１）１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピ
リデン−α−Ｄ−ガラクトピラノース３２のベンジレー
ション 化合物３２（2.60ｇ）を臭化ベンジル（２ml）及び水化
ナトリウム（１ｇ）の作用によりＤＭＦ（２０ml）中で
ベンジル化する。通常の処理を行い残留物を真空下で蒸
留させると誘導体３３が得られる（３．１６g ，９０
％）、沸点0.1 ：130−132 ℃。
【０２９２】ＮＭＲスペクトルは予想の構造と合致す
る。
【０２９３】２）誘導体３３の加水分解及びアセチレー
ション 誘導体３３（１ｇ）を９０％トリフルオロ酢酸（２０m
l）中に溶解し、室温で３０分間撹拌した後蒸発乾固処
理する。残留物を水（１０ml×３回）と共に蒸発させ、
次いで真空下で乾燥させる。
【０２９４】残留物を無水酢酸（１０ml）中に溶解し、
無水酢酸ナトリウム（５００mg）と共に１００℃で３時
間加熱する。冷却し通常の処理を行った後残留物をシリ
カゲルカラム（１００ｇ）でクロマトグラフィーにかけ
る。ヘキサン−酢酸エチル混合物（３：２，Ｖ／Ｖ）で
溶離すると溶離順に次の物質が得られる：− フラン環異性体を含む留分（４８０mg，３８％）；
この留分では異性体αが大半を占める（ＮＭＲ：δ6.32
（ｄ，１Ｈ，Ｊ1,5 Ｈz ，Ｈ1 α））。
【０２９５】−酢酸塩３４を含む留分（６１２mg，４
９％），無色シロップ，ＮＭＲ：δ5.68（ｄ，１Ｈ，Ｊ
1,2 ７．５Ｈz ，Ｈ1 ）。
【０２９６】残りのスペクトルは予想の構造と合致す
る。
【０２９７】３）「ガラクタル（galactal）」３５の製
造 酢酸３４（１ｇ）のエーテル（１０ml）溶液をベンジル
アミン（１ml）の存在下室温で２時間撹拌する。ジクロ
ロメタン（５０ml）で希釈した後有機相を冷たい０．１
Ｍ ＨＣｌ及び水で順次洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリ
ウム）、蒸発させる。
【０２９８】−残留物（還元物質，アノマー炭素上で
遊離）を無水ジクロロメタン（１０ml）中に溶解し、ｓ
ｙｍ−コリジン（０．５ml）の存在下で過剰量の臭化ジ
メチルブロモホルミミニウム（臭素化ＶＩＬＳＭＥＩＥ
Ｒ反応体）により室温で１時間処理する。通常の処理を
行うと不安定な中間α−ブロモ誘導体が得られる（８８
５mg，８１％）。これは離脱反応に直接使用される。Ｎ
ＭＲ：δ：7.25（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）、6.31（ｄ，１Ｈ，
Ｊ1,2 ３．５Ｈz ，Ｈ−１）。
【０２９９】−該臭化物（８８５mg、製造したてのも
の）の酢酸（５ml）溶液を酢酸（４ml）と水（１５ml）
と酢酸ナトリウム（２ｇ）と粉末亜鉛（１ｇ）とＣｕＳ
Ｏ4 ，５Ｈ2 Ｏ（０．１ｇ）との混合物に０℃で滴下す
る。０℃で４時間激しく撹拌した後該混合物を濾過し、
濾過物を水で希釈し且つクロロホルム（２０ml×３回）
で抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナト
リウム）蒸発させる。残留物をシリカゲルカラム（５０
ｇ）で洗浄する。ヘキサン−酢酸エチル混合物（５：
３，Ｖ／Ｖ）で溶離すると無色シロップ状のガラクタル
３５が得られる（５９５mg，６５％）。ＮＭＲスペクト
ルは予想の構造と合致する。
【０３００】４）ガラクタル３５のアジドニトレーショ
ン ガラクタル３５（１ｇ）の無水アセトニトリル（１０m
l）溶液を乾燥アルゴン雰囲気下窒化ナトリウム（２０
０mg）とセリウム−アンモニウム硝酸塩（３．５）との
存在下で−２０℃で１２時間撹拌する。冷たいエーテル
（５０ml）で希釈した後有機相を水で洗浄し、乾燥させ
（硫酸ナトリウム）、蒸発させる。残留物（主にα，β
硝酸塩混合物を含む）を即刻酢酸（１０ml）中に溶解
し、無水酢酸ナトリウム（４００mg）の存在下１００℃
で１時間加熱する。通常の処理を行った後残留物をシリ
カゲルカラム（５０ｇ）でクロマトグラフィーにかけ
る。トルエン−酢酸エチル混合物（８：１，Ｖ／Ｖ）で
遊離すると酢酸塩混合物３６が得られる（７６０mg，３
５から５１％）。これは主としてα−酢酸塩を含んでい
る。ＮＭＲδ7.28（ｓ，５Ｈ，Ｐｈ）、6.22（ｄ，１
Ｈ，Ｊ1,2 ３．５Ｈz ，Ｈ1α）。
【０３０１】５）Ｎ−フタルイミド誘導体３７の製造− 酢酸塩混合物３６（２００mg）をＮｉＣｌ2 ，６Ｈ
2 Ｏ（０．４ｇ）とホウ酸Ｈ3 ＢＯ3 （０．２ｇ）とを
含むエタノール（１０ml）中に溶解する。次いでＮａＢ
Ｈ4 のエタノール溶液（１０mg／ml）を緑色が消えて灰
黒色になるまで滴下する。その後該混合物を蒸発乾固さ
せ、水で希釈し、クロロホルム（１０ml×５回）で抽出
する。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウ
ム）且つ蒸発させる。
【０３０２】−残留物（２−アミノ誘導体， c,c,m.
でのニンヒドリンの蒸発によりピンクの色彩を生じる）
をメタノール（３ml）中トリエチルアミン（１２０μ
ｌ）の存在下６０℃で２時間無水フタル酸（１５０mg）
により即処理する。通常の処理を行った後残留物を無水
酢酸（１０ml）と酢酸ナトリウム（２００mg）とにより
１００℃で２時間処理する。処理後得られた残留物をシ
リカゲルカラム（１５ｇ）でクロマトグラフィーにかけ
る。酢酸エチル−ヘキサン混合物（１：１，Ｖ／Ｖ）で
遊離すると酢酸塩混合物３７が得られる（１５２mg，６
６％）。ＮＭＲスペクトルは予想の構造と合致する。赤
外スペクトルはアジド基に対応する帯域が皆無であるこ
とを示す。
【０３０３】６）誘導体３８の製造 酢酸塩混合物３７（１５０mg）を通常の方法により０℃
で脱アセチル化処理する（メタノール中ＭｅＯＮａ）。
残留物を通常の方法によりピリジン−ジクロロメタン混
合物中−２０℃でモノクロロアセチル化するとシロップ
状のα，βアノマーモノクロロ酢酸塩混合物が得られる
（１５５mg，８７％）。ＮＭＲスペクトルは予想の構造
と合致する。
【０３０４】７）臭化物３９の製造 モノクロロ酢酸塩混合物３８（１００mg）をジクロロメ
タン（５ml）と酢酸エチル（０．５ml）とに溶解した溶
液を四臭化チタン（ＴｉＢｒ4 ，１００mg）により室温
で１６時間処理する。通常の処理を行うと不安定なシロ
ップ状の臭化物３９が得られる（７６mg，７５％）。Ｎ
ＭＲδ 8.0−7.10（ｍ，９Ｈ，芳香族）、6.59（ｄ，１
Ｈ，Ｊ1,2 ：３．５Ｈz ，Ｈ−１）。残りのスペクトル
は予想の構造と合致する。
【０３０５】この「活性化された」化合物は後のグリコ
シレーション反応に直接使用される。
【０３０６】実施例 ６− 次式タイプの片側非保護「Ｕ−Ａ」誘導体の製造
【０３０７】
【化３８】 −部分「Ａ」はコンドロイチン−６−硫酸塩の場合に使
用い得る片側非保護モチーフであり、且つ次式
【０３０８】
【化３９】 に従い製造される。
【０３０９】−部分「Ｕ」は
【０３１０】
【化４０】 から誘導される。
【０３１１】−第７図の図式に従いカップリングを行
うと二糖類４３が得られる。
【０３１２】
【化４１】 −臭化物２７からの４０の合成 - 臭化物２７（２００mg）の無水ジクロロメタン（３m
l）溶液を光及び湿気を遮断してケイ酸銀（３００mg）
と粉末状分子ふるい４Ａオングストローム（１００mg）
とメタノール（０．２５ml）との存在下室温で５時間攪
拌する。固体を濾過してジクロロメタンで洗浄し、濾液
を蒸発させる。
【０３１３】- 残留物を通常の方法に従いピリジン−エ
タノール混合物中でチオ尿素により脱Ｏ−モノクロロア
セチル化する。残留物をシリカゲル（１５g ）カラム上
で洗浄する。ＡｃＯＥｔ−ヘキサン混合物（２：１，Ｖ
／Ｖ）で溶離すると無色シロップ状の誘導体４０が得ら
れる。（１２２mg，７８％）ＮＭＲ：δ３．６０（Ｓ，
３Ｈ，ＯＭｅ），２．３０（１Ｈ，ＯＨ，Ｄ2 Ｏと交換
可），２．０６（Ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）。
【０３１４】−モチーフ４０及び４１の縮合 臭化物４１（１５８mg）とアルコール４０（９１mg）と
を無水ジロクロロメタン（５ml）中に溶解した溶液を光
及び湿気を遮断し、製造したての炭酸銀（１２０mg）と
粉末状分子ふるい４オングストローム（２００mg）との
存在下室温で３日間攪拌する。
【０３１５】固体を濾過し、濾液を蒸発させ、残留物を
シリカゲル（２０g ）カラムでクロマトフラフイにかけ
る。ＡｃＯＥｔ：ヘキサン（１：１，Ｖ／Ｖ）混合物で
溶離するとシロツプ状の二糖類４２が得られる（１０６
mg，５２％）。
【０３１６】ＮＭＲスペクトルは次の構造と合致する：
δ：３．７０（Ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＭｅ），３．５０
（Ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），２．０４（Ｓ，３Ｈ，ＯＡ
ｃ）。
【０３１７】−誘導体４２の脱−モノクロロアセチル
化 二糖類４２（８０mg) を Tetrahedron, Letters, 24 (1
983 年)3755 に記載のC.A. vanBOECHEL 及びT.BEETZ の
方法によりヒドラジン−ジチオ炭酸塩（Ｈ．Ｄ．Ｔ．
Ｃ．）で脱Ｏ−モノクロロアセチル化する。処理後残留
物をシリカゲル（５g)カラムで洗浄する。ＡｃＯＥｔ−
ヘキサン（２：１，Ｖ／Ｖ）混合物で溶離するとシロツ
プ状の片側非保護二糖類４３が得られる（６７mg，９０
％）。ＮＭＲ：δ８．０−７．１０（ｍ，１９Ｈ，芳香
族），３．７４（Ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＭｅ），３．４６
（Ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），２．７０（１Ｈ，ＯＨ，Ｄ2 Ｏ
と交換化），１．９８（Ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）。
【０３１８】実施例 ７ 一次式タイプの片側非保護Ａ−Ｕ誘導体の合成
【０３１９】
【化４２】 これら誘導体はコンドロイチン４−硫酸塩（ａ）の場合
及びデルマタン -硫酸塩（ｂ）の場合に使用し得る。
【０３２０】−モチーフＡは誘導体３９から製造す
る。
【０３２１】−モチーフＵは本出願人名義１９８２年
１０月２７日付特許出願ＦＲ82 18003の生成物１３及び
１１５に対応し、且つ本明細書では式４４及び４５で示
される。第８図を参照されたい。
【０３２２】ａ） タイプ（ａ）の誘導体の製造 次のステツプ１及び２に従い操作する。
【０３２３】１） ４６を製造するための縮合反応 ３９（１２４mg）と４４（６４mg）との無水ジクロロメ
タン（３ml）溶涎乾燥アラゴン雰囲気下粉末状分子ふる
い４オングストローム（１００mg）の存在下で−２０°
Ｃで攪拌する。ｓｙｍ−コリジン（０．１０ml）及び銀
トリフラート（７０mg）とを順次添加し、一晩かけて温
度を室温まで上昇させる。固体を脱水処理し、ジクロロ
メタンで洗浄し、濾過物を冷たい０．１ＭＨＣｌ，水，
５％ＮａＨＣＯ3 及び水の順で洗浄し、乾燥させ（硫酸
ナトリウム）且つ蒸発処理する。残留物をシリカゲル
（２０g ）カラムでクロマトグラフイにかける。ヘキサ
ン：ＡｃＤＥｔ（２：１，Ｖ／Ｖ）混合物で溶離すると
シロツプ状の二糖類４６が得られる（１１０mg，７０
％）。ＮＭＲ：δ３．９８及び３．９６（２Ｓ，４Ｈ，
２Ｃｌ−ＣＨ2 ＣＯＯ），３．７２（Ｓ，３Ｈ，ＣＯＯ
Ｍｅ）。残りのスペクトルは予想の構造と合致する。
【０３２４】２）片側非保護二糖類４７の合成 二糖類４６（１００mg）を前述の如くヒドラジンジチオ
炭酸塩で脱Ｏ−モノクロロアセチル化する。得られたジ
オール二糖類をトルエン（５ml）中p-トルエンスルホン
酸の存在下でトリメチルオルトアセテート（１ml）によ
り２時間処理し、形成されたオルトエステルを８０％酢
酸により室温で１０分間処理する。蒸発乾固処理後無色
シロツプ状の片側非保護誘導体４７が得られる（７２m
g，８０％）。ＮＭＲ：δ：８．０−７．１０（ｍ，１
９Ｈ，芳香族），５．２５（ｄ．のｄ．，１Ｈ，Ｊ3 ，
4 ：３Ｈｚ，Ｊ4 ，5 ：１Ｈｚ，Ｈ−４）３．７３
（Ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＭｅ）２．７０（１Ｈ，ＯＨ，Ｄ2
Ｏと交換可），２．０１（Ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）。
【０３２５】ｂ）(b) タイプ誘導体の製造 −４８を製造するための縮合反応 化合物３９（１２４mg）及び４５（６０mg）を縮合反応
させ、前述の４６を製造するための方法に従い処理する
とシロツプ状の二糖類４７が得られる（１０２mg，７２
％）。ＮＭＲ：δ：８．０ -７．１５（ｍ，１９Ｈ，芳
香族），３．９８ｅｔ３．９４（２Ｓ，４Ｈ，２Ｃｌ．
ＣＨ2 ＣＯＯ），３．６５（Ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＭｅ），
３．４６（Ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）。
【０３２６】−片側非保護誘導体４９の合成 二糖類４８（８０mg）を前述の誘導体４７を製造するた
めの方法に従い処理するとシロツプ状の誘導体４９が得
られる（５６mg，７８％）。ＮＭＲ：δ５．２２（ｄ．
のｄ．，１ＨＪ3 ，4 ：３Ｈｚ，Ｊ4 ，5 ：１Ｈｚ，Ｈ
−４），３．６２（Ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＭｅ），３．４２
（Ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），２．５５（１Ｈ，ＯＨ，Ｄ2 Ｏ
と交換可），１．９７（Ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）。
【０３２７】実施例 ８ 次式タイプの片側非保護Ａ−Ｕ誘導体の合成
【０３２８】
【化４３】 この種の誘導体はコンドロイチン−６−硫酸塩の場合に
使用し得る。
【０３２９】モチーフＡは化合物２７から製造され、モ
チーフＵは前出特許出願FR82 18003の化合物に該当し本
明細書では符号４４で示されている。
【０３３０】次に手順に従い二糖類５１を製造する（第
９図参照）。
【０３３１】−二糖類５０を製造するための縮合反応 ４４（６４mg）と臭化物２７（１１６mg）との混合物を
二糖類４６を製造する時と全く同一の方法で処理する。
【０３３２】残留物をシリカゲル（２５g ）カラムでク
ロマトグラフイにかける。ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（５：
２，Ｖ／Ｖ）混合物で溶離するとシロツプ状の二糖類５
０が得られる（１１２mg，７４％）。ＮＭＲ：δ８０．
５−７．１５（ｍ，１９Ｈ，芳香族）３．９７（Ｓ，２
Ｈ，Ｃｌ−ＣＨ2 ＣＯＯ），３．７５（Ｓ，３Ｈ，ＣＯ
ＯＭｅ），２．０７（Ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）。残りのスペ
クトルは予想の構造と合致する。
【０３３３】−二糖類５０の脱Ｏ−モノクロロアセチ
ル化 二糖類５０（９５mg）をピリジン−エタノール混合物中
でチオ尿素により脱Ｏ−モノクロロアセチル化処理す
る。シリカゲル（５g ）カラムで精製し且つヘキサン−
ＡｃＯＥｔ（４：３，Ｖ／Ｖ）混合物で溶離するとシロ
ツプ状片側非保護二糖類５１が得られる（６４mg，７２
％）。
【０３３４】ＮＭＲ：δ８．０−７．１０（ｍ，１９
Ｈ，芳香族），３．７８（Ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＭｅ），
２．８５（１Ｈ，ＯＨ，Ｄ2 Ｏと交換可），２．０６
（Ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）。
【０３３５】実施例 ９ 次式タイプのＵ−Ａ−Ｕ三糖類の合成
【０３３６】
【化４４】 このタイプの三糖類はコンドロイチン−６硫酸塩の場合
に使用し得る。
【０３３７】この合成法の図式を第１０図及び第１１図
に示した。
【０３３８】化合物５２はTetrahedron Letters,21（19
80年）1421に記載のＲ．Ｒ．ＳＣＨＭＩＤＴ他の方法で
製造する。
【０３３９】−二糖類５３の合成 アルコール２９（７６mg）と臭化物５２（２１６mg）と
の無水ジクロロメタン（５ml）溶液を製造したての炭酸
銀（１６０mg）と粉末状分子ふるい４オングストローム
（２００mg）との存在下光を遮断して室温で４日間攪拌
する濾過及び蒸発処理後残留物をシリカゲル（３０g ）
カラムでクロマトグラフイにかける。ヘキサン−酢酸エ
チル（２：１，Ｖ／Ｖ）混合物で溶離するとシロツプ状
の二糖類５３が得られる（８７mg，５２％）。ＮＭＲ：
δ８．０−７．１５（ｍ，２４Ｈ，芳香族），３．７４
（Ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＭｅ），５．３２（Ｓ，大，Ｈ−
１）。
【０３４０】−二糖類５３のアセトリシス及び臭素化 二糖類５３（１００mg）を無水酢酸：トリフルオロ酢酸
混合物（９：１，Ｖ／Ｖ，５ml）により一晩アセトリシ
スにかけた。蒸発乾固処理後残留物（α，βアノマー酢
酸塩混合物）を前述の如くエーテル中でベンジルアミン
により処理して還元性二糖類（Ａのアノマー炭素上で遊
離）を形成し、これをｓｙｍ−コリジンの存在下で臭化
ジメチルブロモホルミミニウムにより即刻処理すると不
安定なシロップ状の臭化物５４（７８mg，６８％）が得
られる。この化合物は直接使用される。ＮＭＲ：δ６．
４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ1 ，2 ３．５Ｈｚ，Ｈ−１），２．
０５（Ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）。残りのスペクトルは予想の
構造と合致する。
【０３４１】−三糖類５５を製造するための縮合 二糖類４６に関して説明したように硫酸銀を用いる方法
によりアルコール４４（４３mg）とハロゲン化物５４
（１４４mg）とを縮合反応させる。残留物をシリカゲル
（２０g ）カラムカラムでクロマトグラフイにかける。
ＡｃＯＥｔ：ヘキサン（１：１，Ｖ／Ｖ）混合物で溶離
すると三糖類５５が得られる（１６３mg，５３％）。Ｎ
ＭＲ：δ７．９５−７．１０（ｍ，３４Ｈ，芳香族），
３．７４ｅｔ３．７１（２Ｓ，２×３Ｈ，２ＣＯＯＭ
ｅ），２．０５（Ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）。残りのスペクト
ルは予想の構造に合致する。
【０３４２】実施例 １０ Ｕ−Ａ−Ｕ−Ａタイプの四糖類の合成
【０３４３】
【化４５】 次の方法により二糖類５４及び４３から四糖類５６を製
造する（第１２図参照）。
【０３４４】二糖類４６に関して前述した硫酸銀を用い
る方法により化合物５４（９６mg）と４３（９０mg）と
を縮合反応させる。残留物をシリカゲル（２０g ）カラ
ムでクロマトグラフイにかける。ヘキサン−ＡｃＯＥｔ
（４：３，Ｖ／Ｖ）混合物により溶離すると無色ガラス
状の四糖類５６が得られる（８２mg，４６％）。ＮＭ
Ｒ：δ：８．１０−７．０５（ｍ，４３Ｈ，芳香族），
３．７７及び３．７０（２Ｓ，２×３Ｈ，２ＣＯＯＭ
ｅ），３．４６（Ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），２．０８及び
２．０４（２Ｓ，２×３Ｈ，２ＯＡｃ）。
【図面の簡単な説明】
【図１】第１図。本発明化合物の製造工程図である。
【図２】第２図。本発明化合物の製造工程図である。
【図３】第３図。本発明化合物の製造工程図である。
【図４】第４図及び第５図。本発明化合物の製造工程図
である。
【図５】第６図。本発明化合物の製造工程図である。
【図６】第７図。本発明化合物の製造工程図である。
【図７】第８図。本発明化合物の製造工程図である。
【図８】第９図及び第１０図。本発明化合物の製造工程
図である。
【図９】第１１図及び第１２図。本発明化合物の製造工
程図である。
【符号の説明】
Ａｃ：アセチル基 Ｍｅ：メチル Ｂｎ：ベンジル Ｂｚ：ベンゾイル ＭＣＡＯ：モノクロロアセチル Ｔｒ：トリチル ｂｕｔ．：ブチル Ｓ：ＳＯ3 - 基 Ｐｈｔ：フタルイミドイル Ｌ：レブリノイル
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 15/04 Ｃ０７Ｈ 15/04 15/18 15/18 Ｃ０８Ｂ 37/00 7433−4Ｃ Ｃ０８Ｂ 37/00 Ｇ (72)発明者 ピエール・シネー フランス国、45100・オルレアン、リ ユ・ジヤツク・モノ、５ (72)発明者 ジヤン・ショアイ フランス国、75007・パリ、リユ・サン −ギヨーム、21 (56)参考文献 特開 昭58−170797（ＪＰ，Ａ) 特表 昭56−500066（ＪＰ，Ａ) 特表 昭56−501320（ＪＰ，Ａ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 連鎖ｘ−ｙ（又は逆の順序）に対応する
    二元構造基本単位（Ａ−Ｕ）n 又は（Ｕ−Ａ）n ［ｘ、
    ｙ及びｚは、夫々、式 【化１】 を有し、基本単位ＡはＤ−ガラクトサミン構造であり、
    基本単位ＵはＤ−グルクロン酸又はＬ−イズロン酸構造
    であり、連鎖が 【化２】 から選択され、ｎは１乃至６である。］をベースとする
    鎖を含むオリゴ糖類であって、これらの二元基本単位
    は、(1) 還元末端の基本単位のアノマー炭素にハロゲン
    化物、イミデート又はオルトエステルから選択した反応
    性基を有するかもしくは非還元末端の基本単位に唯１つ
    の遊離−ＯＨ基を有しており、このＯＨ基は基本単位Ａ
    の場合３，４もしくは６位に存在し基本単位Ｕの場合
    ２，３もしくは４位に存在している構造を有し、アミノ
    及びカルボキシル基が存在する場合、それらはアミノ及
    びカルボキシル官能基の保護基によりそれぞれブロック
    されており、他の−ＯＨ基は固定保護基ｐ及び半固定保
    護基ｓｐ及び場合により仮保護基ｔによりブロックされ
    ており、各タイプの保護基は異なる条件で除去可能であ
    り、該固定及び半固定保護基はアルキル、置換アルキ
    ル、アシル、アセタール基、隣り合う２つのＯＨ基間の
    エポキシド及び１，６−無水ブリッジから選択され、該
    仮保護基はアリル及びアシル基から選択される、又は、
    (2) グリコシレーションステップ後に得られるような完
    全に保護された基本単位から構成されている、又は、
    (3) １つ以上の遊離−ＯＨ基を含む物質であることを特
    徴とするオリゴ糖類。
  2. 【請求項２】 式（Ｉ） 【化３】 ［式中、− 互いに等しいか又は異なる基Ｒ1 は、場合によって
    はＲと共に、請求項１で定義した半固定基ｓｐ、即ち、
    グルシド骨格が多数の所望基本単位を含むときグリコシ
    レーション反応後に別の存在する基を除去又は変性する
    ことなく最初に除去され得る基、又は、請求項１で定義
    した固定基ｐ、即ち、半固定基に置換する官能基の導入
    中に−ＯＨ基の保護を維持し得る基を示し、− Ｔは、請求項１で定義した仮保護基ｔ、即ち、新し
    いグリコシレーション反応に参加すべき基本単位Ａもし
    くはＵの位置を選択的にブロックし得る基又は固定基ｐ
    又は水素原子を示し、− Ｎは、アミン又はアミン誘導体の前駆体たる窒素含
    有基を示し、− Ｒは、脂肪族又は芳香族基を示すか、ＯＲがハロゲ
    ン化物の如き反応基を示し、− Ｍは、酸官能基をブロックする基を示す。］で示さ
    れるタイプ 【化４】 の構造を有する基本単位、又は、式（Ｉａ） 【化５】 ［式中、記号は前出と同義である。］で示されるタイプ 【化６】 の構造を有する基本単位を少なくとも一つ有することを
    特徴とする請求項１に記載のオリゴ糖類。
  3. 【請求項３】 式（II）乃至（ｖ） 【化７】 ［式中、− Ｍは水素原子又はアルキル基、− ｓｐはアシル基、− ｐは置換アルキル基、− Ｒは、α又はβアシル基、アルキル基、置換アルキ
    ル基、又は、−ＯＲがハロゲン又はイミドイル基であ
    り、− Ｎは、アジド基又はフタルイミドイル基であり、− Ｔは、アシル基もしくはハロゲン化アシル基を示す
    基ｔを示すか、又は置換アルキル基を示す基ｐを示す
    か、又は水素原子を示す。］で示される構造を有するこ
    とを特徴とする請求項２に記載のオリゴ糖類。
  4. 【請求項４】 保護基が合成中に一部除去されておりｓ
    ｐ基に代えて−ＯＨ基を含むことを特徴とする請求項１
    に記載のオリゴ糖類。
  5. 【請求項５】−式（VI）乃至（IX） 【化８】 ［式中、記号は前出と同義である。］で示される三糖構
    造を有するか、又は、− 式 【化９】 ［式中、記号は前出と同義である。］で示される四糖構
    造を含むことを特徴とする請求項２に記載のオリゴ糖
    類。
  6. 【請求項６】 連鎖ｘ−ｙ（又は逆の順序）に対応する
    二元構造基本単位（Ａ−Ｕ） n 又は（Ｕ−Ａ） n ［ｘ、
    ｙ及びｚは、夫々、式 【化１０】 を有し、基本単位ＡはＤ−ガラクトサミン構造であり、
    基本単位ＵはＤ−グルク ロン酸又はＬ−イズロン酸構造
    であり、連鎖が 【化１１】 から選択され、ｎは１乃至６である。］をベースとする
    鎖を含むオリゴ糖類であって、これらの二元基本単位
    は、(1) 還元末端の基本単位のアノマー炭素にハロゲン
    化物、イミデート又はオルトエステルから選択した反応
    性基を有するかもしくは非還元末端の基本単位に唯１つ
    の遊離−ＯＨ基を有しており、このＯＨ基は基本単位Ａ
    の場合３，４もしくは６位に存在し基本単位Ｕの場合
    ２，３もしくは４位に存在している構造を有し、アミノ
    及びカルボキシル基が存在する場合、それらはアミノ及
    びカルボキシル官能基の保護基によりそれぞれブロック
    されておりｔによりブロックされており、各タイプの保
    護基は異なる条件で除去可能であり、該固定及び半固定
    保護基はアルキル、置換アルキル、アシル、アセタール
    基、隣り合う２つのＯＨ基間のエポキシド及び１，６−
    無水ブリッジから選択され、該仮保護基はアリル及びア
    シル基から選択される、又は、(2) グリコシレーション
    ステップ後に得られるような完全に保護された基本単位
    から構成されている、又は、(3) １つ以上の遊離−ＯＨ
    基を含む物質であるオリゴ糖類であって、− ＯＨ基の１つ以上又は場合によっては全部が合成中
    に遊離されており、及び／又は１つ以上の官能基を含ん
    でおり、これらの官能基が硫酸エステル又はリン酸エス
    テルの形状で存在しており、これらの官能基が第一アル
    コール及び／又は第二アルコール及び／又は第一アミン
    の１つ以上の官能基に担持されているオリゴ糖類。
  7. 【請求項７】−６位及び／又は３位がエステルで置換
    されているか又は無機もしくは有機カチオンとの塩の形
    状であり、同時に２位に第一アミノ官能基、又はスルフ
    ェートもしくはアシル基の如き基で置換された第一アミ
    ノ官能基を有する基本単位ｘを含むオリゴ糖類であり、
    更に、− 遊離カルボキシル基を有するか又は無機もしくは有
    機カチオンとの塩の形状のカルボキシル基を有するか又
    は前記の如く保護されたカルボキシル基を有する基本単
    位ｙ又はｚを含んでおり、２位にスルフェート基を有す
    る基本単位ｚを含むか及び／又は基本単位ｙにスルフェ
    ート基を含んでおり、これらの基本単位ｘ，ｙ又はｚの
    ピラン環のヒドロキシル官能基が遊離しているか、又は
    アルキル型の固定基によって保護されていることを特徴
    とする請求項６に記載のオリゴ糖類。
  8. 【請求項８】 式（Ｉ） 【化１２】 ［式中、 −互いに等しいか又は異なる基Ｒ 1 は、場合によっては
    Ｒと共に、請求項７で定義した半固定基ｓｐ、即ち、グ
    ルシド骨格が多数の所望基本単位を含むときグリコシレ
    ーション反応後に別の存在する基を除去又は変性するこ
    となく最初に除去され得る基、又は、請求項７で定義し
    た固定基ｐ、即ち、半固定基に置換する官能基の導入中
    に−ＯＨ基の保護を維持し得る基を示し、 −Ｔは、請求項７で定義した仮保護基ｔ、即ち、新しい
    グリコシレーション反応に参加すべき基本単位Ａもしく
    はＵの位置を選択的にブロックし得る基又は固定基ｐ又
    は水素原子を示し、 −Ｎは、アミン又はアミン誘導体の前駆体たる窒素含有
    基を示し、 −Ｒは、脂肪族又は芳香族基を示すか、ＯＲがハロゲン
    化物の如き反応基を示し、 −Ｍは、酸官能基をブロックする基を示す。］で示され
    るタイプ 【化１３】 の構造を有する基本単位、又は、式（Ｉａ） 【化１４】 ［式中、記号は前出と同義である。］で示されるタイプ 【化１５】 の構造を有する基本単位に於いて、式中の−ｓｐ基が、
    アニオンで置換されており、また−ＮＨ−アシル基又は
    −ＮＨＳＯ3 - 基を基本単位に含むことを特徴とする請
    求項６に記載のオリゴ糖類。
  9. 【請求項９】 Ｏｐ基に置換した遊離−ＯＨ基を含んで
    おり、場合によってはスルフェート基の一部が−ＯＨ基
    で置換されていることを特徴とする請求項１〜８のいず
    れか一項に記載のオリゴ糖類。
  10. 【請求項１０】 生物学的に活性な、連鎖ｘ−ｙ（又は
    逆の順序）に対応する二元構造基本単位（Ａ−Ｕ） n 又
    は（Ｕ−Ａ） n ［ｘ、ｙ及びｚは、夫々、式 【化１６】 を有し、基本単位ＡはＤ−ガラクトサミン構造であり、
    基本単位ＵはＤ−グルクロン酸又はＬ−イズロン酸構造
    であり、連鎖が 【化１７】 から選択され、ｎは１乃至６である。］をベースとする
    鎖を含むオリゴ糖類であ って、これらの二元基本単位
    は、(1) 還元末端の基本単位のアノマー炭素にハロゲン
    化物、イミデート又はオルトエステルから選択した反応
    性基を有するかもしくは非還元末端の基本単位に唯１つ
    の遊離−ＯＨ基を有しており、このＯＨ基は基本単位Ａ
    の場合３，４もしくは６位に存在し基本単位Ｕの場合
    ２，３もしくは４位に存在している構造を有し、アミノ
    及びカルボキシル基が存在する場合、それらはアミノ及
    びカルボキシル官能基の保護基によりそれぞれブロック
    されておりｔによりブロックされており、各タイプの保
    護基は異なる条件で除去可能であり、該固定及び半固定
    保護基はアルキル、置換アルキル、アシル、アセタール
    基、隣り合う２つのＯＨ基間のエポキシド及び１，６−
    無水ブリッジから選択され、該仮保護基はアリル及びア
    シル基から選択される、又は、(2) グリコシレーション
    ステップ後に得られるような完全に保護された基本単位
    から構成されている、又は、(3) １つ以上の遊離−ＯＨ
    基を含む物質であるオリゴ糖類であって、−ＯＨ基の１
    つ以上又は場合によっては全部が合成中に遊離されてお
    り、及び／又は１つ以上の官能基を含んでおり、これら
    の官能基が硫酸エステル又はリン酸エステルの形状で存
    在しており、これらの官能基が第一アルコール及び／又
    は第二アルコール及び／又は第一アミンの１つ以上の官
    能基に担持されているオリゴ糖類の有効量を不活性ベヒ
    クルと共に含むことを特徴とする抗血栓剤。
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