SK17572001A3 - 4'-Demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozíny a spôsob ich výroby - Google Patents
4'-Demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozíny a spôsob ich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- SK17572001A3 SK17572001A3 SK1757-2001A SK17572001A SK17572001A3 SK 17572001 A3 SK17572001 A3 SK 17572001A3 SK 17572001 A SK17572001 A SK 17572001A SK 17572001 A3 SK17572001 A3 SK 17572001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- hydrogen
- coch
- och
- hydroxyl
- aza
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 62
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 48
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 14
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- -1 atom hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003833 Wallach reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
4'-Demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozíny a spôsob ich výroby
PPMf'W
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových zlúčenín zo skupiny 17-členných azalidov, ktoré majú antibakteriálnu účinnosť. Podrobnejšie sa tento vynález týka 4'demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozínov všeobecného vzorca I
v ktorom
R znamená skupinu CHO, CH(OCH3)2 alebo CH2N[CH2(C6H5)]2,
R1 znamená atóm vodíka alebo acyl s 1 až 3 atómmi uhlíka,
R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atóm vodíka alebo acyl s 1 až 3 atómmi uhlíka,
R3 znamená atóm vodíka alebo R2 a R3 spoločne znamenajú skupinu =0,
R4 znamená hydroxyl a
R5 znamená atóm vodíka alebo R4 a R5 spoločne znamenajú skupinu =0, a spôsob ich výroby.
Doterajší stav techniky
4,-Demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozín, nový semisyntetický makrolid zo skupiny 17-členných azalidov, bol pripravený dvojitou transformáciou C-9 ketónu 16r 2 členného antibiotického 4'-demykarozyl-tylozínu (R. L. Hamill: Antibiotics and Chemotherapy 1961, 11, 328; A. Narandja a spol.: európsky patent č. O 287 082 a N. Lopotar a spol.: európsky patent č. 0410433). Reduktívna aminácia C-20 aldehydovej skupiny v prítomnosti kyseliny mravenčej (Wallachova reakcia, J. March Advanced Organic Che-mistry“, tretie vydanie 6-15, strana 799, Wiley, New York 1985) bol pripravený 4'-demy-karosyl-20-deoxo-20-dibenzylamino-8a-aza-8a-homotylozín (N. Lopotar, HR patentová prihláška P940962A, 30.11.1994).
V oblasti techniky neboli doteraz popísané acylové estery s 1 až 3 atómmi uhlíka 4'-demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozínu a 4'-demykarozyl-20-deoxo-20dibenzylami-no-8a-aza-8a-homotylozínu rovnaké ako 4-deoxy-4-oxo- a 3-deoxy-3oxo-deriváty 4--demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozínu a 4'-demykarozyl-20-deoxo-20dibenzylamino- 8a-aza-8a-homotylozínu, ich acylové estery s 1 až 3 atómmi uhlíka a spôsob ich výroby.
Podstata vynálezu
Podľa predloženého vynálezu sa deriváty 4'-demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozínu všeobecného vzorca I
(Ον ktorom
P r p · « P f r r r f ·* P p i- r e
P p P p p r p p *· r t r
í *- · p r
R znamená skupinu CHO, CH(OCH3)2 alebo CH2N[CH2(C6H5)]2,
R1 znamená atóm vodíka alebo acyl s 1 až 3 atómmi uhlíka,
R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atóm vodíka alebo acyl s 1 až 3 atómmi uhlíka,
R3 znamená atóm vodíka alebo R2 a R3 spoločne znamenajú skupinu =0,
R4 znamená hydroxyl a
R5 znamená atóm vodíka alebo R4 a R5 spoločne znamenajú skupinu =0, môžu sa vyrábať tak, že 20-dimetylacetál 4'-demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozínu všeobecného vzorca Ha a 4'-demykarozyl-20-deoxo-20dibenzylamino-8a-aza-8ahomotylozín všeobecného vzorca llb
Ha, R = CH(OCH3)2 Hb,R = CH2N[CH2(CeH5)]2 sa podrobí
a) O-acylácii anhydridmi karboxylových kyselín s 1 až 3 atómmi uhlíka, s výhodou anhydridom kyseliny octovej, v metylénchloride počas 15 minút až 1 hodiny za teploty miestnosti a získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej R znamená skupinu CH(OCH3)2 alebo CH2N[CH2(C6H5)]2, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atóm vodíka, R3 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka a R4 znamená hydroxyl, sa poprípade podrobí r 4 ,··.;
A1) O-acylácii anhydridmi karboxylových kyselín s 1 až 3 atómmi uhlíka, s výhodou anhydridom kyseliny octovej, v metylénchloride v prítomnosti organickej bázy, s výhodou trietylamínu a 4-dimetylaminopyridínu ako katalyzátoru počas 30 hodín pri teplote miestnosti a získané zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CH(OCH3)2 alebo CH2N[CH2(C6H5)]2, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atóm vodíka, R3 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka a R4 znamená hydroxyl, sa poprípade podrobí
B) oxidácii hydrochloridom N-(3-dimetylamino-propyl)-N'-etyl-karbodiimidu v prítomnosti dimetylsulfoxidu a t ríf I u ro acetát u pyridínu ako katalyzátoru v inertnom rozpúšťadle, s výhodou metylénchloridu, počas 2 až 6 hodín pri teplote od 10 eC do teploty miestnosti a získané zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CH(OCH3)2 alebo CH2N[CH2(C6H5)]2, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu COCH3, R3 znamená atóm vodíka a R4 a R5 spoločne znamenajú skupinu =0, sa poprípade podrobí
C) metanolýze pri teplote miestnosti počas 2 dní a získané zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CH(OCH3)2 alebo CH2N[CH2(C6Hs)]2, R1 a R3 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu COCH3l a R4 a R5 spoločne znamenajú skupinu =0, sa poprípade podrobí
C1) alkalickej metanolýze v zmesi metanolu a 25% amoniaku (4:1) pri teplote od 5 °C do teploty miestnosti počas 20 až 60 hodín, takže sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CH(OCH3)2 alebo CH2N[CH2(C6H5)]2, R1 a R3 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atóm vodíka, a R4 a R5 spoločne znamenajú skupinu =0, alebo sa zlúčenina získaná podľa spôsobu ad C1) všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CH(OCH3)2, R1 a R3 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atóm vodíka, a R4 a R5 spoločne znamenajú skupinu =0, r
poprípade podrobí
D) hydrolýze acetálu v zmesi acetonitrilu a 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej (1:1) počas 2 hodín pri teplote miestnosti, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CHO, R1 a R3 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atóm vodíka, a R4 a R5 spoločne znamenajú skupinu =0, alebo zlúčeniny získané podľa spôsobu ad A) všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CH(OCH3)2 alebo CH2N[CH2(CeH5)]2, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atóm vodíka, R3 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka a R4 znamená hydroxyl, sa poprípade podrobí oxidácii spôsobom popísaným v ad B) a získané zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CH(OCH3)2 alebo CH2N[CH2(C6H5)]2, R1 znamená skupinu COCH3l R2 a R3 spoločne znamenajú skupinu =0, R4 znamená hydroxyl a R5 znamená atóm vodíka, sa poprípade podrobí metanolýze spôsobom popísaným v ad C), takže sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CH(OCH3)2 alebo CH2N[CH2(C6H5)]2, R1 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka, R2 a R3 spoločne znamenajú skupinu =0 a R4 znamená hydroxyl, alebo zlúčenina získaná podľa spôsob ad B) všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CH(OCH3)2, R1 znamená skupinu COCH3, R2 a R3 spoločne znamenajú skupinu =0, R4 znamená hydroxyl a R5 znamená atóm vodíka, sa poprípade podrobí hydrolýze acetálu podobným spôsobom, ako je popísané v ád
D), a získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CHO, R1 znamená skupinu COCH3, R2 a R3 spoločne znamenajú skupinu =0, R4 znamená hydroxyl a R5 znamená atóm vodíka, sa poprípade podrobí metanolýze spôsobom popísaným v ad C), takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CHO, R1 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka, R2 a R3 spoločne znamenajú skupinu =0 a R4 znamená hydroxyl, alebo sa zlúčenina získaná podľa spôsob ad A) všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CH(OCH3)2, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atóm vodíka, R3 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka a R4 znamená hydroxyl, poprípade sa podrobí hydrolýze acetálu spôsobom popísaným v ad D), takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CHO, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atóm vodíka, R3 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka a R4 znamená hydroxyl, alebo zlúčeniny získané podľa spôsob ad A1) všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CH(OCH3)2 alebo CH2N[CH2(C6H5)]2, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu COCH3, R3 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka a R4 znamená hydroxyl, sa poprípade podrobí metanolýze spôsobom popísaným v ad C), takže sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CH(OCH3)2 alebo CH2N[CH2(C6Hs)]2, R1, R3 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu COCH3, a R4 znamená hydroxyl, alebo zlúčenina získaná podľa spôsob ad A1) všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CH(OCH3)2l R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu COCH3l R3 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka a R4 znamená hydroxyl, sa poprípade podrobí hydrolýze acetálu spôsobom popísaným v ad D) a získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CHO, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu COCH3, R3 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka a R4 znamená hydroxyl, sa poprípade podrobí metanolýze spôsobom popísaným v ad C), takže sa získa r p zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CHO, R1, R3 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu COCH3. a R4 znamená hydroxyl.
Podľa predloženého vynálezu sa nové zlúčeniny izolujú konvenčným spôsobom extrakcie z vodných roztokov halogenovaných uhľovodíkov, ako je metylénchlorid alebo chloroform, a odparením organického rozpúšťadla na suchý zvyšok. Poprípade delením reakčných produktov alebo čistením produktov pre spektrálnu analýzu sa vykonávaním bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu (Merck & Co., silikagél 60, veľkosť 0,063 až 0,037 mm) v rozpúšťačom systéme: CH2CI2-CH3OH-konc. NH4OH (90:9:1,5, systém A), CH2CI2-CH3OH (90:9, systém B) alebo CHCI3-CH3COCH3 (7:3, systém C).
Štruktúra nových zlúčenín bola potvrdená spektrometrickými spôsobmi a hmotnostnou analýzou.
Nové zlúčeniny vykazovali antibakteriálny účinok a môžu sa používať tiež ako medziprodukty na výrobu nových 17-členných azalidových antiotík.
Tento vynález je ilustrovaný, a v žiadnom prípade nie je obmedzený, nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
20-Dimetylacetál 4,-demykarozyl-2',4,-di-O-acetyl-8a-aza-8a-homotylozínu (1)
20-Dimetylacetál 4'-demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozínu (5,0 g, 6,02 mmolu) sa rozpustí v suchom metylénchloride (50 ml). Pridá sa anhydrid kyseliny octovej (2,0 ml) a zmes sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do zmesi vody s ľadom (500 ml) a extrahuje sa dvakrát metylénchloridom pri pH 8,5. Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom NaHCO3 a vodou, vysušia sa (K2CO3) a za zníženého tlaku sa odparia. Získa sa tak produkt (1, 5,38 g, 97,8 % hmotn.), ktorý je homogénny podľa TLC. TLC: Rf (B): 0,44, Rf (C): 0,22. IČ spektrum (KBr, cm’1): 1749, 1657, 1620, 1544, 1455, 1375, 1229, 1170 a 1063.
’H NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 7,16 (H-11), 5,69 (H-10), 5,66 (H-13), 4,96 (8aNH), vymeniteľný s D2O, 4,88 (H-2'), 4,76 (H-41), 4,63 (H-20), 4,58 (H-1), 4,33 (H-1'), 4,17 (H-8), 3,61 (3-OCH3), 3,47 (2-OCH3), 3,56 (2 x 20-OCH3), 2,33 (3'-N(CH3)2), 2,05 (COCH3), 2,03 (COCH3), 1,74 (H-22), 1,17 (H-21). 13C NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 179,1 (C-1), 169,8, 169,4 (2 x COCH3), 166,2 (9-CONH), 144,7 (C-11),
138,2 (C-13), 134,9 (C-12), 119,2 (C-10), 103,5 (C-20), 102,0 (C-ľ), 100,9 (C-1),
72,5 (C-4), 71,4 (C-4'), 70,3 (C-2'), 65,6 (C-3), 61,5 (3-OCH3), 59,4 (2-OCH3), 50,4 (2 x 2O-OCH3), 42,7 (C-8), 42,5 (C-4), 41,0 (3’-N(CH3)2), 40,5 (C-2), 34,3 (C-19),
21,8, 20,9 (2 x COCH3), 21,9 (C-21), 12,6 (C-22), 8,3 (C-18). Hmotnostné spektrum (FAB, MH+) 917.
Príklad 2
4'-Demykarozyl-2,,4'-di-0-acetyl-20-deoxo-20-dibenzylamino-8a-aza-8a-homotylozín (2)
4'-Demykarozyl-20-deoxo-20-dibenzylamino-8a-aza-8a-homotylozín (2,8 g,
2,90 mmolu) sa rozpustí v suchom metylénchloride (30 ml). Pridá sa anhydrid kyseliny octovej (1,3 ml, 13,76 mmolu) a zmes sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do zmesi vody s ľadom (300 ml) a extrahuje sa dvakrát metylénchloridom pri pH 6,5. Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom NaHCO3 a vodou, vysušia sa (K2C03) a za zníženého tlaku sa odparia. Získa sa tak produkt (2, 3,02 g, 98,9 % hmotn.), ktorý je homogénny podľa TLC. TLC: Rf (B): 0,38, Rf (C): 0,23. IČ spektrum (KBr, cm'1): 1749, 1651, 1633, 1548, 1454, 1374, 1231, 1169 a 1059. ’H NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 7,25 až 7,41 (fenyl), 7,10 (H-11),
5,70 (H-13), 5,65 (H-10), 4,89 (8a-NH), vymeniteľný s D20, 4,84 (H-21), 4,74 (H-4'),
4,60 (H-1), 4,15 (H-ľ), 3,62 (3-OCH3), 3,61 (20-N-CH2-fenyl), 3,58 (20-CH2-fenyl), 3,51 (2-OCH3), 2,32 (3’-N(CH3)2), 2,06 (COCH3), 2,00 (COCH3), 1,72 (H-22), 1,12 (H-21). 13C NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 173,4 (C-1), 169,9, 169,5 (2 x COCH3),
166,1 (9-CONH), 144,8 (C-11), 137,9 (C-13), 135,2 (C-12), 119,3 (C-10), 102,3 (C-ľ)
101,0 (C-Γ), 72,5 (C-4), 71,4 (C-4'), 70,4 (C-2'), 66,0 (C-3), 61,5 (3-OCH3), 59,5 (2-OČH3), 52,2 (C-20), 42,9 (C-8), 42,4 (C-4), 41,0 (3’-N(CH3)2), 38,7 (C-2), 29,4 (C-19), 21,8 (C-21), 21,1, 21,0 (2 x COCH3), 12,7 (C-22), 8,4 (C-18), 20N(CH2C6H5)2, 139,8, 129,1,128,0,126,6, 57,9. Hmotnostné spektrum (FAB, MH+) 1052.
Príklad 3
20-Dimetylacetál 4’-demykarozyl-2,,4,,4-tri-0-acetyl-8a-aza-8a-homotylozínu (3)
Zlúčenina 1 (4,0 g, 4,37 mmolu) sa rozpustí v suchom metylénchloride (100 ml). Pridá sa trietylamín (7,0 ml), 4-dimetylaminopyridin (0,12 g) a anhydrid kyseliny octovej (0,42 ml, 4,45 mmolu) a potom sa táto reakčná zmes nechá stáť 26 hodín pri teplote miestnosti. Izolácia produktu sa vykoná spôsobom popísaným v príklade 1. Získa sa tak produkt (3, 4,08 g, 97,7 % hmotn.), ktorý je homogénny podľa TLC. TLC: Rf (A): 0,65, Rf (C): 0,54. IČ spektrum (KBr, cm1): 1749, 1655, 1618, 1546, 1454, 1374, 1233, 1171 a 1052. ’H NMR spektrum (CDCI3l δ, ppm): 7,16 (H-11), 5,69 (H10), 5,65 (H-13), 4,89 (8a-NH), vymeniteľný s D2O, 4,88 (H-21), 4,76 (H-41), 4,64 (H-1), 4,59 (H-20), 4,33 (H-1 ’), 4,18 (H-8), 3,52 (3-OCH3), 3,46 (2-OCH3), 3,36 (20OCH3), 3,35 (20-OCH3), 2,33 (3'-N(CH3)2), 2,12 (COCH3), 2,05 (COCH3), 2,03 (COCH3), 1,74 (H-22), 1,16 (H-21). 13C NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 173,1 (C-1), 170,1, 169,8, 169,4(3xCOCH3), 166,1 (9-CONH), 144,7(0-11), 138,0 (C-13), 134,9 (C-12), 119,2 (C-10), 103,7 (C-20), 102,1 (C-ľ), 100,9 (C-1), 74,5 (C-4), 71,4 (C-41)
70,3 (C-2'), 65,6 (C-3), 61,3 (3-OCH3), 59,3 (2-OCH3), 53,7 (20-OCH3), 50,6 (20-OCH3), 42,7 (C-8), 42,6 (C-4), 41,0 (3'-N(CH3)2), 40,5 (C-2), 34,5 (C-19), 21,9 (C-21), 21,1, 21,0, 20,7 (3 x COCH3), 12,7 (C-22), 8,3 (C-18). Hmotnostné spektrum (FAB, MH*) 959.
Príklad 4
4,-Demykarozyl-2,,4,,4-tri-O-acetyl-20-deoxo-20-dibenzylamino-8a-aza-8a-homotylozín (4)
Zlúčenina 2 (2,8 g, 2,66 mmolu) sa rozpustí v suchom metylénchloride (60 ml).
Pridá sa trietylamín (3,7 ml), 4-dimetylaminopyridin (0,07 g) a anhydrid kyseliny octovej (0,25 ml, 1,64 mmolu). Potom sa táto reakčná zmes nechá stáť 26 hodín pri teplote miestnosti. Izolácia produktu sa vykoná spôsobom popísaným v príkladu 1. Získa sa tak produkt (4, 2,7 g, 92,9 % hmotn.), ktorý je homogénny podľa TLC. TLC: Rf (B): 0,55, Rf (C): 0,47. IČ spektrum (KBr, cm’1): 1747, 1651, 1632, 1538, 1453, 1372, 1233, 1170 a 1051. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 7,22 až 7,41 (fenyl),
7,10 (H-11), 5,70 (H-13), 5,65 (H-10), 4,91 (8a-NH), vymeniteľný s D20, 4,86 (H-21),
4,74 (H-41), 4,66 (H-1), 4,46 (H-4), 4,15 (H-ľ), 3,61 (2 x 20-N-CH2-fenyl), 3,53 (3-OCH3), 3,50 (2-OCH3), 2,32 (3'-N(CH3)2), 2,12 (COCH3), 2,06 (COCH3), 2,00 (COCH3), 1,72 (H-22), 1,12 (H-21), 0,78 (H-18). 13C NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm):
173,3 (C-1), 170,1, 169,9, 169,5 (3xCOCH3), 166,1 (9-CONH), 144,8 (C-11), 137,9 (C-13), 135,2 (C-12), 119,3 (C-10), 102,3 (C-ľ), 101,0 (C-1), 74,6 (C-4), 71,4 (C-4'), 70,4 (C-2'), 66,0 (C-3), 61,5 (3-OCH3), 59,3 (2-OCH3), 52,2 (C-20), 42,9 (C-8), 42,4 (C-4), 41,0 (3'-N(CH3)2), 38,7 (C-2), 29,4 (C-19), 21,8 (C-21), 21,1, 21,0,
20,7 (3 x COCH3), 12,7 (C-22), 8,4 (C-18), 2-N(CH2C6H5), 139,8, 129,1, 128,0, 126,6, 57,9. Hmotnostné spektrum (FAB, MH*) 1094.
Príklad 5
20-Dimetylacetál 4'-demykarozyl-2',4l-di-0-acetyl-4-deoxy-4-oxo-8a-aza-8a-homotylozínu (5)
Roztok trifluoracetátu pyridínu (1,0 g, 5,24 mmolu) v metylénchloride (10 ml) sa prikvapne pri 15 °C k roztoku zlúčeniny 1 (1,0 g, 1,09 mmolu), hydrochloridu 1-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (1,0 g, 5,22 mmolu) a dimetylsulfoxidu (1,0 ml, 14,10 mmolu) v metylénchloride (20 ml). Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa naleje do vody (150 ml) a po oddelení organickej vrstvy sa ešte dvakrát extrahuje metylénchloridom. Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom NaHC03 a vodou, vysušia sa (K2C03) a za zníženého tlaku sa odparia na suchý odparok. Získa sa tak surový produkt (0,95 g), ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu, elúcia rozpúšťacím systémom B. Získa sa tak produkt (5, 0,45 g), ktorý je homogénny podľa TLC. TLC: Rf (B): 0,52. IČ spektrum (KBr, cm’1): 1749, 1657, 1620, 1542, 1455, 1375, 1230, 1172 a 1060.
1H NMR spektrum (CDCI3. δ, ppm): 7,16 (H-11), 5,71 (H-10), 5,64 (H-13), 4,97 (8aNH), vymeniteľný s D20, 4,88 (H-2’), 4,76 (H-41), 4,60 (H-20), 4,63 (H-1), 4,33 (H-1'), 4,17 (H-8), 3,98 (H-5), 3,78 (H-3), 3,58 (3-OCH3), 3,52 (2-OCH3), 3,36 (20-OCH3), 3,35 (20-OCH3), 3,30 (H-2), 2,33 (3'-N(CH3)2), 2,05 (COCH3), 2,03 (COCH3), 1,76 (H-22), 1,34 (H-6), 1,17 (H-21). 13C NMR spektrum (CDCI3i δ, ppm):
202,4 (C-4), 173,1 (C-1), 169,9, 169,5 (2xCOCH3), 166,1 (9-CONH), 144,6 (C-11),
137,6 (C-13), 135,3 (C-12), 119,5 (C-10), 103,6 (C-20), 103,1 (C-1), 102,1 (C-ľ),
85,3 (C-3), 84,2 (C-2), 73,3 (C-5), 71,3 (C-41), 70,3 (C-21), 65,6 (C-3), 60,2 (3-OCH3), 59,1 (2-OCH3), 53,7 (20-OCH3), 50,5 (20-OCH3), 42,7 (C-8), 42,6 (C-4), 41,0 (3'-N(CH3)2), 40,7 (C-2), 34,4 (C-19), 21,9 (C-21), 21,1, 21,0 (2 x COCH3), 14,0 (C-6), 12,7 (C-22), 8,34 (C-18). Hmotnostné spektrum (FAB, MH*) 915.
Príklad 6
4,-Demykarozyl-2,,4'-di-0-acetyl-4-deoxy-4-oxo-20-deoxo-20-díbenzylamino-8a- aza-8a-homotylozín (6)
Roztok trifluoracetátu pyridínu (0,6 g, 3,11 mmolu) v metylénchloride (6 ml) sa prikvapne pri 15 °C k roztoku zlúčeniny 2 (0,6 g, 0,57 mmolu), hydrochloridu 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (0,6 g, 3,14 mmolu) a dimetylsulfoxidu (0,45 ml, 6,35 mmolu) v metylénchloride (20 ml). Reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri teplote miestnosti, izolácia produktu sa vykoná rovnakým spôsobom, ako je popísané v príklade 5. Získa sa tak surový produkt (0,54 g), ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu, elúcia rozpúšťacím systémom B. Získa sa tak produkt (6, 0,28 g), ktorý je homogénny podľa TLC. TLC: Rf (B) 0,48, Rf (C) 0,33. IČ spektrum (KBr, cm'1): 1747, 1651, 1633, 1548, 1454, 1372, 1231 a 1058. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 7,25 až 7,41 (fenyl), 7,12 (H-11), 5,70 (H-13), 5,65 (H-10), 4,94 (8a-NH), vymeniteľný s D2O, 4,82 (H-21), 4,74 (H-4'), 4,65 (H-1), 4,11 (H-ľ),
3,98 (H-5), 3,78 (H-3), 3,62 (20-N-CH2-fenyl), 3,58 (20-CH2-fenyl), 3,55 (3-OCH3), 3,49 (2-OCH3), 2,32 (3'-N(CH3)2), 2,06 (COCH3), 2,00 (COCH3), 1,74 (H-22), 1,36 (H-6), 1,12 (H-21). 13C NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 202,4 (C-4), 173,4 (C-1),
169,8, 169,3 (2xCOCH3), 166,1 (9-CONH), 144,6 (C-11), 137,0 (C-13), 135,6 (C-12),
119,6 (C-10), 103,0 (C-1), 102,2 (C-ľ), 85,3 (C-3), 84,8 (C-2), 73,3 (C-5), 71,4 (C-4‘), 70,4 (C-21), 65,9 (C-3), 60,3 (3-OCH3), 59,1 (2-OCH3), 52,2 (C-20), 42,9 (C-8), 42,4 (C-4), 40,9 (3'-N(CH3)2), 38,7 (C-2), 29,4 (C-19), 21,8 (C-21), 21,1, 21,0 (2 x COCH3), 14,0 (C-6), 12,8 (C-22), 8,4 (C-18), 20-N(CH2C6H5)2 139,6, 129,9, 128,0, 126,6 a 57,8. Hmotnostné spektrum (FAB, MH+) 1050.
Príklad 7
20-Dimetylacetál 4'-demykarozyl-2,,4,,4-tri-O-acetyl-3-deoxy-3-oxo-8a-aza-8ahomotylozínu (7)
Roztok trifluóracetátu pyridínu (3,0 g, 15,72 mmolu) v metylénchloride (30 ml) sa prikvapne pri 15 °C k roztoku zlúčeniny 3 (2,0 g, 2,09 mmolu), hydrochloridu 1-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (3,0 g, 15,66 mmolu) a dimetylsulfoxidu (2,9 ml, 40,89 mmolu) v metylénchloride (50 ml). Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Izolácia produktu sa vykoná spôsobom popísaným v príklade 5. Získa sa tak surový produkt (1,95 g), ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu, elúcia rozpúšťacím systémom C. Získa sa produkt (7, 1,3 g), ktorý je homogénny podľa TLC. TLC: Rf (C) 0,58. IČ spektrum (KBr, cm'1): 1749, 1655, 1618, 1546, 1454, 1374, 1233, 1171 a 1052. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm):
6,90 (H-11), 5,76 (H-10), 5,43 (H-13), 4,96 (8a-NH), vymeniteľný s D20, 4,88 (H-21), 4,79 (H-4')j 4,66 (H-1), 4,40 (H-1'), 4,18 (H-6), 3,55, 3,32 (H-2), 3,52 (3-OCH3), 3,49 (2-OCH3), 3,30 (20-OCH3), 3,29 (20-OCH3), 2,34 (3'-N(CH3)2), 2,12 (COCH3), 2,06 (COCH3), 2,03 (COCH3), 1,75 (H-22), 1,10 (H-21), 1,07 (H-18). 13C NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 205,6 (C-3), 172,9 (C-1), 170,1, 169,8, 169,4 (3 x COCH3), 166,1 (9-CONH), 144,1 (C-11), 138,0 (C-13), 134,9 (C-12), 119,6 (C-10), 103,7 (C-20),
102,1 (C-ľ), 100,9 (C-1), 74,5 (C-4), 71,4 (C-41), 70,3 (C-21), 61,3 (3-OCH3), 59,3 (2-OCH3), 53,7 (20-OCH3), 50,6 (20-OCH3), 46,5 (C-2), 44,2 (C-4), 42,0 (C-8), 41,0 (3'-N(CH3)2), 34,5 (C-19), 21,9 (C-21), 21,1, 21,0, 20,7 (3 x COCH3), 17,6 (C-18),
12,7 (C-22). Hmotnostné spektrum (FAB, MH+) 597.
Príklad 8
4,-Demykarozyl-2',4,,4-tri-O-acetyl-3-deoxy-3-oxo-20-deoxo-20-dibenzylamino-8aaza-8a-homotylozínu (8)
Roztok trifluoracetátu pyridínu (2,0 g, 10,36 mmolu) v metylénchloride (10 ml) sa prikvapne pri 15 °C k roztoku zlúčeniny 4 (1,0 g, 1,09 mmolu), hydrochloridu 1 -(3di-metylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (2,04 g, 10,44 mmolu) a dimetylsulfoxidu (1,6 ml, 22,56 mmolu) v metylénchloride (20 ml). Reakčná zmes sa mieša 6 hodín pri teplote miestnosti. Izolácia produktu sa vykoná rovnakým spôsobom, ako je popísané v príklade 5. Získa sa tak surový produkt (0,96 g), ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu, elúcia rozpúšťacím systémom B. Získa sa tak produkt (8, 0,62 g), ktorý je homogénny podľa TLC. TLC: Rf (B) 0,60. IČ spektrum (KBr, cm'1 ) : 1748, 1633, 1538, 1454, 1373, 1231 a 1052. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm):
7.22 až 7,40 (fenyl), 6,89 (H-11), 5,66 (H-10), 5,49 (H-13), 4,96 (8a-NH), vymeniteľný s D2O, 4,81 (H-21), 4,74 (H-4'), 4,66 (Η-Γ), 4,42 (H-4), 4,15 (H-ľ), 4,12 (H-8), 3,78, 3,38 (H-2), 3,51 (2 x 20-N-CH2fenyl, 3-OCH3), 3,48 (2,,-OCH3), 2,32 (3'-N(CH3)2),
2.22 (H-4), 2,09 (COCH3), 2,06 (COCH3), 2,00 (COCH3), 1,72 (H-22), 1,10 (H-21), 1,08 (H-18). 13C NMR spektrum (CDCI3l δ, ppm): 206,7 (C-3), 172,7 (C-1), 170,1,
169,9, 169,5 (3xCOCH3), 166,1 (9-CONH), 144,0 (C-11), 136.5 (C-12), 135,0 (C-13),
119,9 (C-10), 102,7 (C-ľ), 100,9 (C-1 J, 74,6 (C-4), 71,3 (C-41), 70,3 (C-21), 61,3 (3-OCH3), 59,3 (2-OCH3), 51,7 (C-20), 47,7 (C-2), 44,5 (C-4), 42,0 (C-8), 41,0 (S'-NíCHah), 28,6 (C-19), 22,0 (C-21), 21,0, 20,7 (3 x COCH3), 17,8 (C-18), 13,1 (C-22), 20-N(CH2C6H2), 140,1, 128,9, 128,0, 126,4, 57,9. Hmotnostné spektrum (FAB, MH*)1092.
Príklad 9
20-Dimethylacetál 4,-demykarozyl-4-deoxy-4-oxo-8a-aza-8a-homotylozínu (9)
Zlúčenina 5 (0,65 g, 0,71 mmolu) sa rozpustí v metanole (20 ml) a nechá sa stáť 48 hodín pri teplote miestnosti. K reakčnému roztoku sa pridá nasýtený roztok NaHC03 a roztok sa dvakrát extrahuje chloroformom. Spojené organické extrakty sa premyjú vysušia (K2C03) a za zníženého tlaku sa odparia na suchý odparok. Získa sa tak surový produkt (0,45 g), ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu, elúcia rozpúšťacím systémom A. Získa sa tak produkt (9, 0,20 g), ktorý je homogénny podľa TLC. TLC: Rf (A) 0,27. IČ spektrum (KBr, cm'1): 1749, 1657, 1620, r *· r··· p»
- e c r r · * r ' e r r
1542, 1455, 1375, 1230, 1172 a 1060. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 7,16 (H-11), 5,72 (H-10), 5,67 (H-13), 4,99 (8a-NH), vymeniteľný s D20, 4,60 (H-20), 4,63 (H-1), 4,33 (H-ľ), 4,17 (H-8), 3,98 (H-5), 3,78 (H-3), 3,58 (3-OCH3), 3,52 (2-OCH3), 3,46 (H-2), 3,36, 3,35 (2 x 20-OCH3), 3,30 (H-2), 3,06 (H-41), 2,33 (3'-N(CH3)2), 1,76 (H-22), 1,34 (H-6), 1,17 (H-21). 13C NMR spektrum (CDCI3. δ, ppm): 202,4 (C-4), 173,1 (C-1), 166,1 (9-CONH), 144,6 (C-11), 137,6 (C-13), 135,3 (C-12), 119,5 (C-10), 103,6 (C-20), 103,0 (C-1), 102,1 (C-ľ), 85,3 (C-3), 84,2 (C-2), 73,3 (C-5), 65,6 (C-3), 60,2 (3-OCH3), 59,1 (2-OCH3), 53,7 (20-OCH3), 50,5 (20-OCHa), 42,7 (C-8), 42,6 (C-4), 41,0 (3'-N(CH3)2), 40,7 (C-2), 34,4 (C-19), 21,9 (C-21), 14,0 (C-6), 12,7 (C-22), 8,3 (C-18). Hmotnostné spektrum (FAB, MH+) 831.
Príklad 10
4'-Demykarozyl-4-deoxy-4-oxo-20-deoxo-20-dibenzylamino-8a-aza-8a-homotylozín (10)
Zlúčenina 6 (0,30 g, 0,73 mmolu) sa rozpustí v metanole (20 ml) a nechá sa stáť 30 hodín pri teplote miestnosti. Po pridaní vody (50 ml) sa produkt izoluje extrakciou chloroformom pri pH 4,5 a 7,5. Spojené chloroformové extrakty sa pri pH
7,5 vysušia (K2CO3) a za zníženého tlaku sa odparia. Získa sa produkt (0,17 g), ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu, elúcia rozpúšťacím systémom A. Získa sa tak produkt (10, 0,08 g), ktorý je homogénny podľa TLC. TLC: Rf (A) 0,49. IČ spektrum (KBr, cm'1): 1715, 1655, 1619, 1542, 1454, 1377, 1168 a 1082.1H NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 7,25 až 7,41 (fenyl), 7,12 (H-11), 5,70 (H-13), 5,65 (H-10), 4,94 (8a-NH), vymeniteľný s D2O, 4,84 (H-2'), 4,74 (H-4'), 4,60 (H-1), 4,15 (H-ľ), 3,98 (H-6), 3,78 (H-3), 3,62 (3-OCH3), 3,61 (20-N-CH2-fenyl),
3,58 (20-CH2-fenyl), 3,51 (2-OCH3), 3,46 (H-2'), 3,01 (H-41), 2,32 (3'-N(CH3)2), 1,72 (H-22), 1,12 (H-21). 13C NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 202,4 (C-4), 173,4 (C-1),
166,1 (9-CONH), 144,7 (C-11), 137,1 (C-13), 135,6 (C-12), 119,7 (C-10), 104,2 (C-ľ), 103,0 (C-1), 85,4 (C-3), 84,9 (C-2), 73,3 (C-5), 66,4 (C-3), 59,8 (3-OCH3),
58,6 (2-OCH3), 52,2 (C-20), 43,3 (C-8), 42,3 (C-4), 41,5 (3'-N(CH3)2). 38,7 (C-2),
29,4 (C-19), 22,0 (C-21), 14,0 (C-6), 12,8 (C-22), 9,1 (C-18), 20-N(CH2C6H5)2 139,8, 129,1, 128,0, 126,6 a 58,0. Hmotnostné spektrum (FAB, MH+) 967.
~ r • » r »
Príklad 11
20-Dimetylacetál 4'-demykarozyl-4-0-acetyl-3-deoxy-3-oxo-8a-aza-8a-homotylozínu (11)
Zlúčenina 7 (0,70 g, 0,73 mmólu) sa rozpustí v metanole (50 ml) a nechá sa stáť 24 hodín pri teplote miestnosti. Produkt sa izoluje spôsobom popísaným v príkladu 9. Získa sa tak surový produkt (0,62 g), ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu, elúcia rozpúšťacím systémom A. Získa sa produkt (11, 0,40 g), ktorý je homogénny podľa TLC. TLC: Rf (A) 0,44. IČ spektrum (KBr, cm’1): 1749, 1657, 1620, 1544, 1455, 1375, 1229, 1170 a 1063. Ή NMR spektrum (CDCb, δ, ppm): 6,87 (H-11), 5,77 (H-10), 5,44 (H-13), 5,18 (8a-NH), vymeniteľný s D2O, 4,88 (H-2’), 4,64 (H-1), 4,44 (H-4), 4,30 (H-1'), 4,17 (H-8), 3,93 (H-5), 3,89 (H-3), 3,53 (3-OCH3), 3,50, 3,26 (H-2), 3,48 (2-OCH3), 3,30 (20-OCH3), 3,29 (20-OCH3), 2,53 (3·-Ν(0Η3)2), 2,12 (COCH3), 1,75 (H-22), 1,25 (H-18). 13C NMR spektrum (CDCb, δ, ppm): 205,4 (C-3), 172,9 (C-1), 170,1 (COCH3), 167,4 (9-CONH), 143,4 (C-11), 136,2 (C-12), 134,6 (C-13), 120,7 (C-10),
104,2 (C-ľ), 103,9 (C-20), 100,8 (C-1), 74,5 (C-4), 70,9 (C-21), 70,5 (C-2’), 61,3 (3-OCH3), 59,0 (2-OCH3), 52,6 (20-OCH3), 52,1 (20-OCH3), 45,9 (C-2), 44,4 (C-4),
42,5 (C-8), 41,4 (3·-Ν(ΟΗ3)2), 33,8 (C-19), 22,0 (C-21), 20,7 (COCH3), 17,5 (C-18),
12,9 (C-22). Hmotnostné spektrum (FAB, MH+) 873.
Príklad 12
4’-Demykarozyl-4-O-acetyl-3-deoxy-3-oxo-20-deoxy-20-dibenzylamino-8a-aza-8ahomotylozín (12)
Zlúčenina 8 (1,20 g, 10,99 mmólu) sa rozpustí v metanole (100 ml) a nechá sa stáť 24 hodín pri teplote miestnosti. Po pridaní vody (100 ml) k reakčnému roztoku sa produkt izoluje extrakciou metylénchloridu pri pH 6,5. Spojené organické extrakty sa vysušia (K2C03) a za zníženého tlaku sa odparia. Získa sa tak surový produkt (1,0 g), ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu, elúcia rozpúšťacím systémom A. Získa sa tak produkt (12, 0,52 g), ktorý je homogénny podľa TLC. TLC:
Rf (A) 0,65. IČ spektrum (KBr, cm’1): 1745, 1650, 1622, 1537, 1454, 1373, 1233, 1166 a 1058. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 7,25 až 7,41 (fenyl), 6,90 (H-11), 5,67 (H-10), 5,52 (H-13), 4,98 (8a-NH), vymeniteľný s D20, 4,67 (H-ľj, 4,45 (H-41 j, 4,17 (H-1 j, 4,02 (H-8), 3,61 (20-CH2-fenyl), 3,53 (3-OCH3), 3,52 (20-CH2-fenyl), 3,50 (2-OCH3), 3,76, 3,32 (H-2), 2,52 (3’-N(CH3)2). 2,12 (COCH3), 1,73 (H-22), 1,21 (H-18), 1,08 (H-21). 13C NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 205,3 (C-3), 172,5 (C-1), 170,1 (COCH3), 167,2 (9-CONH), 143,9 (C-11), 135,9 (C-12), 135,4 (C-13), 120,0 (C-10), 103,9 (C-ľ), 100,9 (C-ľ), 74,6 (C-4'j, 70,7 (C-4'), 70,4 (C-2), 61,3 (3-OCH3),
59,3 (2-OCH3), 51,6 (C-20), 46,1 (C-2), 44,5 (C-4), 43,3 (C-8), 41,0 (3'-N(CH3)2),
28,8 (C-19), 22,0 (C-21), 20,7 (COCH3), 17,8 (C-18), 12,9 (C-22), 20-N(CH2C6H2)
139,9, 128,8, 128,0, 126,5, 58,0. Hmotnostné spektrum (FAB, MH+) 1008.
Príklad 13
20-Dimetylacetál 4'-demykarozyl-4-O-acetyl-8a-aza-8a-homotylozínu (13)
Zlúčenina 3 (0,5 g, 0,52 mmolu) sa rozpustí v rnetanole (20 ml) a nechá sa stáť 24 hodín pri teplote miestnosti. Izolácia produktu sa vykoná spôsobom popísaným v príklade 9. Získa sa surový produkt (0,43 g), ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu, elúcia rozpúšťacím systémom A. Získa sa tak produkt (13, 0,32 g), ktorý je homogénny podľa TLC. TLC: Rf (A) 0,32. IČ spektrum (KBr, cm’1): 1739, 1656, 1616, 1541, 1455, 1376, 1237, 1170 a 1062. Ή NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 7,15 (H-11), 5,71 (H-10), 5,66 (H-13), 4,97 (8a-NH), vymeniteľný s D20, 4,64 (H-ľj) 4,62 (H-20), 4,44 (H-4), 4,24 (H-1 j, 4,18 (H-8), 3,53 (3-OCH3), 3,47 (2-OCH3), 3,37 (20-OCH3), 3,36 (20-OCH3), 2,50 (3'-N(CH3)2), 2,12 (COCH3), 1,75 (H-22), 1,17 (H-21). Hmotnostné spektrum (FAB, MH*) 875.
Príklad 14
4'-Demykarozyl-4-O-acetyl-20-deoxo-20-dibenzylamino-8a-aza-8a-homotylozín(14)
Zlúčenina 4 (0,75 g, 0,69 mmolu) sa rozpustí v rnetanole (20 ml) a nechá sa stáť 24 hodín pri teplote miestnosti. Produkt sa izoluje spôsobom popísaným v príklade 12. Získaný surový produkt (0.66 g) sa vyčisti bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu, elúcia rozpúšťacím systémom A. Získa sa tak produkt (14, 0,45 g), ktorý je homogénny podľa TLC. TLC: Rf (A) 0,50. IČ spektrum (KBr, cm'1): 1740, 1657, 1621, 1538, 1454, 1373, 1236, 1169 a 1054. 1H NMR spektrum (CDCI3l δ, ppm): 7,25 až 7,41 (fenyl), 7,10 (H-11), 5,69 (H-13), 5,65 (H-10), 4,96 (8a-NH), vymeniteľný s D20, 4,66 (H-1), 4,45 (H-4), 4,14 (H-8), 4,07 (H-ľ), 3,59 (20-N-CH2-fenyl), 3,56 (20-CH2-fenyl), 3,53 (3-OCH3), 3,50 (2-OCH3), 2,49 (3'-N(CH3)2), 2,12 (COCH3), 1,73 (H-22), 1,11 (H-21), 0,94 (H-18). Hmotnostné spektrum (FAB, MH*) 1010.
Príklad 15
20-Dimetylacetál 4'-demykarozyl-3-deoxy-3-oxo-8a-aza-8a-homotylozínu (15)
Zlúčenina 11 (0,40 g, 0,46 mmolu) sa rozpustí v zmesi metanolu s koncentrovaným hydroxidom amonným (4:1, 50 ml) a nechá sa stáť 60 hodín pri teplote 5 °C. Reakčný roztok sa odparí na olejovitý zvyšok a produkt sa potom izoluje spôsobom popísaným v príklade 9. Získa sa surový produkt (0,25 g), ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu, elúcia rozpúšťacím systémom A. Získa sa tak produkt (15, 0,15 g), ktorý je homogénny podľa TLC. TLC: Rf (A) 0,39. IČ spektrum (KBr, cm-1): 1739, 1714, 1650, 1620, 1544, 1455, 1375, 1170 a 1063.
1H NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 6,87 (H-11), 5,77 (H-10), 5,44 (H-13), 5,18 (8a-NH), vymeniteľný s D2O, 4,60 (H-20), 4,64 (H-1), 4,33 (H-ľ), 4,17 (H-8), 3,93 (H-5), 3,89 (H-3), 3,53 (3-OCH3), 3,50, 3,26 (H-2), 3,48 (2-OCH3), 3,30 (20-OCH3), 3,29 (20-OCH3), 2,33 (3'-N(CH3)2), 1,75 (H-22), 1,25 (H-18). Hmotnostné spektrum (FAB, MH+) 831.
Príklad 16
4'-Demykarozyl-3-deoxy-3-oxo-20-deoxo-20-dibenzylamino-8a-aza-8a-homotylozín (16)
Zlúčenina 12 (0,78 g, 0,77 mmolu) sa rozpustí v zmesi metanolu s koncentrovaným hydroxidom amonným (4:1, 50 ml) a nechá sa stáť 24 hodín pri teplote » 9 · r r <* r * r miestnosti. K reakčnému roztoku sa pridá voda (80 ml) a extrahuje sa dvakrát metylén-chloridom pri pH 7,5. Spojené organické extrakty sa vysušia (K2CO3) a za zníženého tlaku sa odparia. Získa sa produkt (0,66 g), ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu, elúcia rozpúšťacím systémom A. Získa sa tak produkt (16, 0,32 g), ktorý je homogénny podľa TLC. TLC: Rf (A) 0,55. IČ spektrum (KBr, cm’1): 1739, 1714, 1650, 1622, 1538, 1454, 1376, 1167 a 1082. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 7,25 až 7,41 (fenyl), 6,90 (H-11), 5,66 (H-13), 5,53 (H-10), 5,28 (8a-NH), vymeniteľný s D20, 4,61 (Η-Γ), 4,16 (H-ľ), 4,03 (H-8), 3,62 (20-CH2-fenyl), 3,61 (3-OCH3l 20-CH2-fenyl), 3,51 (2-OCH3), 3,78, 3,38 (H-2), 2,5 (3'-N(CH3)2), 2,38 (H-4), 1,72 (H-22), 1,21 (H-18), 1,08 (H-21). 13C NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 205,3 (C-3), 172,5 (C-1), 167,2 (9-CONH), 143,9 (C-11), 135,9 (C-12), 135,6 (C-13), 120,0 (C-10), 103,9 (C-ľ), 101,1 (C-ľ), 72,5 (C-4), 70,7(0-4'),
70,4 (C-21), 61,5 (3-OCH3), 59,5 (2-OCH3), 51,7 (C-20), 46,1 (C-2), 44,5 (C-4), 43,3 (C-8), 41,5 (3'-N(CH3)2), 28,8 (C-19), 22,0 (C-21), 17,8 (C-18), 12,9 (C-22), 20-N(CH2C6H)2 140,0, 128,8, 128,0, 126,5, 58,0. Hmotnostné spektrum (FAB, MH+) 967.
Príklad 17
4'-Demykarozyl-3-deoxy-3-oxo-8a-aza-8a-homotylozínu (17)
Zlúčenina 15 (0,5 g, 0,60 mmolu) sa rozpustí v zmesi acetonitril/0,1N HCI (1:1, 35 ml) a mieša sa 2 hodiny pri teplote miestnosti. K reakčnému roztoku sa pridá nasýtený roztok NaHCO3 a produkt sa dvakrát extrahuje metylénchloridom. Spojené organické extrakty sa vysušia (K2CO3) a za zníženého tlaku sa odparia. Získa sa produkt (0,42 g), ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu, elúcia rozpúšťacím systémom A. Získa sa tak produkt (17, 0,25 g), ktorý je homogénny podľa TLC. TLC: Rf (A) 0,35. IČ spektrum (KBr, cm'1): 1739, 1719, 1657, 1620, 1545, 1455, 1376, 1169 a 1082.1H NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 9,78 (H-20), 7,19 (H-11), 5,72 (H-10), 5,70 (H-13), 5,06 (8a-NH), vymeniteľný s D20, 4,58 (H-1), 4,18 (H-ľ), 4,23 (H-8), 3,68, 3,32 (H-2), 3,62 (3-OCH3), 3,49 (2-OCH3), 2,49 (3'-N(CH3)2), 1,75 (H-22), 1,25 (H-18), 1,18 (H-21). 13C NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 205,3 (C-3), 203,8 (C-20), 173,5 (C-1), 166,9 (9-CONH), 145,1 (C-11). 138,2 (C-13), 135,1 (C-12), 129,3 (C-10), 103,7 (C-ľ), 101,1 (C-ľ), 72,8 (C-4), 71,0 (C-41), 70,4 (C-2), 61,5 (3-OCH3), 59,5 (2-OCH3), 46,6 (C-19), 46,1 (C-2), 44,5 (C-4), 43,3 (C-8), 41,5 (3'-N(CH3)2), 22,4 (C-21), 17,8 (C-18), 12,9 (C-22). Hmotnostné spektrum (FAB, MH+) 785.
Príklad 18
4'-Demykarozyl-2',4'-di-O-acetyl-8a-aza-8a-homotylozín (18)
Zlúčenina 1 (0,5 g, 0,55 mmólu) sa rozpustí v zmesi acetonitrilu s 0,1 N HCI (1:1, 35 ml). Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Produkt sa izoluje spôsobom popísaným v príklade 17. Získa sa tak produkt (18, 0,34 g), ktorý je homogénny podľa TLC. TLC: Rf (B) 0,35. IČ spektrum (KBr, cm’1): 1749, 1657, 1620, 1548, 1455, 1375, 1231, 1170 a 1059.1H NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 9,75 (H-20), 7,21 (H-11), 5,72 (H-Í0), 5,71 (H-13), 5,08 (8a-NH), vymeniteľný š D20, 4,89 (H-21), 4,74 (H-41), 4,58 (H-1), 4,26 (H-ľ), 3,61 (3-OCH3), 3,49 (2-OCH3), 2,33 (3'-N(CH3)2), 2,05 (COCH3), 2,03 (COCH3), 1,74 (H-22), 1,18 (H-21). 13C NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 203,6 (C-20), 173,3 (C-1), 169,9, 169,5 (2 x COCH3),
166.5 (9-CONH), 145,2 (C-11), 138,3 (C-13), 135,0 (C-12), 119,0 (C-10), 101,6 (C-1‘), 100,9 (C-1), 72,5 (C-4), 70,6 (C-4'), 70,3 (C-21), 65,6 (C-3), 61,5 (3-OCH3),
59.5 (2-OCH3), 46,3 (C-19), 42,5 (C-8), 41,0 (3'-N(CH3)2), 38,5 (C-2), 21,6 (C-21), 21,1, 21,0 (2 x COCH3), 12,7 (C-22), 8,1 (C-18). Hmotnostné spektrum (FAB, MH+) 871.
Príklad 19
4,-Demykarozyl-2,,4',4-tri-0-acetyl-8a-aza-8a-homotylozín (19)
Zlúčenina 3 (0,5 g, 0,52 mmólu) sa rozpustí v zmesi acetonitrilu s 0,1 N HCI (1:1, 35 ml). Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Produkt sa izoluje spôsobom popísaným v príklade 17. Získa sa tak produkt (19, 0,47 g), ktorý je homogénny podľa TLC. TLC: Rf (B): 0,60, Rf (C): 0,50. IČ spektrum (KBr, cm'1): 1748,1659, 1621, 1538, 1455, 1373, 1232, 1171 a 1052. 1H NMR spektrum
P * (CDCla, δ, ppm): 9,74 (H-20), 7,16 (H-11), 5,69 (H-10), 5,65 (H-13), 4,89 (8a-NH), vymeniteľný s D2O, 4,88 (H-2'), 4,76 (H-41), 4,64 (H-1), 4,44 (H-4), 4,33 (H-ľ), 4,18 (H-8), 3,52 (3-OCH3), 3,46 (2-OCH3), 2,33 (3'-N(CH3)2), 2,12 (COCH3), 2,05 (COCH3), 2,03 (COCH3), 1,74 (H-22), 1,16 (H-21). 13C NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 203,6 (C-20), 173,1 (C-1), 170,1, 169,8, 169,4 (3 x COCH3), 166,1 (9-CONH), 144,7 (C-11), 138,0 (C-13), 134,9 (C-12), 119,2 (C-10), 103,7 (C-20), 102,1 (C-ľ),
100,9 (C-1), 74,5 (C-4), 71,4 (C-41), 70,3 (C-21), 65,6 (C-3), 61,3 (3-OCH3), 59,3 (2-OCH3), 46,3 (C-19), 42,7 (C-8), 42,6 (C-4), 41,0 (3'-N(CH3)2), 40,5 (C-2), 34,5 (C-19), 21,9 (C-21), 21,1, 21,0, 20,7 (3 x COCH3), 12,7 (C-22), 8,3 (C-18). Hmotnostné spektrum (FAB, MH+) 913.
Príklad 20
4'-Demykarozyl-2,,4,-di-0-acetyl-4-deoxy-4-oxo-8a-aza-8a-homotylozín (20)
Zlúčenina 5 (0,7 g, 0,77 mmolu) sa rozpustí v zmesi acetonitrilu s 0,1 N HCI (1:1, 50 ml). Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Produkt sa izoluje spôsobom popísaným v príklade 17. Získa sa tak produkt (20, 0,36 g), ktorý je homogénny podľa TLC. TLC: Rf (B): 0,48. IČ spektrum (KBr, cm1): 1749, 1656, 1619, 1543, 1458, 1375, 1230, 1172 a 1058. 1H NMR spektrum (CDCI3l δ, ppm):
9,75 (H-20), 7,21 (H-11), 5,72 (H-10), 5,70 (H-13), 5,08 (8a-NH), vymeniteľný s D2O,
4,88 (H-2'), 4,74 (H-4), 4,58 (H-1), 4,30 (H-ľ), 4,17 (H-8), 3,98 (H-5), 3,78 (H-3),
3,58 (3-OCH3), 3,48 (2-OCH3), 3,30 (H-2), 2,33 (3'-N(CH3)2), 2,05 (COCH3), 2,03 (COCH3), 1,76 (H-22), 1,34 (H-6), 1,17 (H-21). 13C NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 203,0 (C-20), 202,4 (C-4), 173,1 (C-1), 169,9, 169,5 (2 x COCH3), 166,5 (9-CONH), 145,0 (C-11), 138,1 (C-13), 135,1 (C-12), 119,0 (C-10), 102,1 (C-1), 100,9 (C-ľ),
85,3 (C-3), 84,2 (C-2), 73,3 (C-5), 71,3 (C-4'), 70,3 (C-2'), 65,6 (C-3), 61,5 (3-OCH3), 59,4 (2-OCH3), 46,3 (C-19), 42,5 (C-8), 41,0 (3'-N(CH3)2), 38,5 (C-2),
21,9 (C-21), 21,1, 21,0 (2 x COCH3), 14,0 (C-6), 12,7 (C-22), 8,3 (C-1). Hmotnostné spektrum (FAB, MH+) 869.
Príklad 21
4-Demykarozyl-4-0-acetyl-8a-aza-8a-homotylozín (21)
Zlúčenina 19 (0,30 g, 0,33 mmolu) sa rozpustí v metanole a zmes sa nechá stáť 24 hodín pri teplote miestnosti. Produkt sa izoluje spôsobom popísaným v príklade 9. Získa sa tak surový produkt (0,25 g), ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu, elúcia rozpúštäcím systémom A. Získa sa produkt (21, 0,19 g), ktorý je homogénny podľa TLC. TLC: Rf (A) 0,28. IČ spektrum (KBr, cm’1): 1749, 1657, 1620, 1544, 1455, 1375, 1229, 1170 a 1063. 1H NMR spektrum (CDCI3. δ, ppm): 9,78 (H-20), 7,20 (H-11), 5,72 (H-10), 5,70 (H-13), 5,12 (8a-NH), vymeniteľný s D20, 4,88 (H-2'), 4,64 (Η-Γ), 4,44 (H-4), 4,18 (H-ľ), 4,12 (H-8), 3,93 (H-5), 3,89 (H-3), 3,53 (3-OCH3), 3,48 (2-OCH3), 2,49 (3-N(CH3)2),
2,12 (COCH3), 1,75 (H-22). Hmotnostné spektrum (FAB, MH+) 829.
Príklad 22
4,-Demykarozyl-4-deoxy-4-oxo-8a-aza-8a-homotylozín (22)
Zlúčenina 20 (0,23 g, 0,27 mmolu) sa rozpustí v metanole (20 ml) a nechá sa stáť 24 hodiny pri teplote miestnosti, izolácia produktu sa vykoná spôsobom popísaným v príklade 9. Získa sa surový produkt (0,14 g), ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu, elúcia rozpúšťacím systémom A. Získa sa tak produkt (22, 0,095 g), ktorý je homogénny podľa TLC. TLC: Rf (A) 0,30. IČ spektrum (KBr, cm’1): 1717, 1655, 1625, 1542, 1454, 1378, 1170 a 1062. 1H NMR spektrum (CDCb. δ, ppm): 9,76 (H-20), 7,20 (H-11), 5,72 (H-10), 5,70 (H-13), 5,12 (8a-NH), vymeniteľný s D2O, 4,64 (H-1), 4,33 (H-ľ), 4,18 (H-8), 3,98 (H-5), 3,78 (H-3), 3,58 (3-OCH3), 3,46 (2-OCH3), 3,30 (H-2), 3,06 (H-41), 2,33 (3'-N(CH3)2), 1,74 (H-22),
1,34 (H-6), 1,16 (H-21). 13C NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 203,7 (C-20), 202,5 (C-4), 173,4 (C-1), 166,6 (9-CONH), 144,9 (C-11), 137,6 (C-13), 135,4 (C-12), 119,4 (C-10), 102,1 (C-ľ), 100,9 (C-1), 71,4 (C-4’), 70,3 (C-2'), 66,3 (C-3), 61,5 (3-OCH3),
59.7 (2-OCH3), 46,2 (C-19), 42,7 (C-8), 42,1 (C-4), 41,5 (3'-N(CH3)2), 39,8 (C-2),
21.7 (C-21), 14,0 (C-6), 12,7 (C-22), 8,7 (C-18). Hmotnostné spektrum (FAB, MH*) 785.
Claims (24)
1. 4'-Demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozíny všeobecného vzorca (D.
v ktorom
R znamená skupinu CHO, CH(OCH3)2 alebo CH2N[CH2(C6H5)]2,
R1 znamená atóm vodíka alebo acyl s 1 až 3 atómmi uhlíka,
R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atóm vodíka alebo acyl s 1 až 3 atómmi uhlíka,
R3 znamená atóm vodíka alebo R2 a R3 spoločne znamenajú skupinu =0,
R4 znamená hydroxyl a
R5 znamená atóm vodíka alebo R4 a R5 spoločne znamenajú skupinu =0.
2. 4'-Demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozíny podľa nároku 1, v ktorom R znamená skupinu CH(OCH3)2. R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atóm vodíka, R3 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka a R4 znamená hydroxyl.
3. 4'-Demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozíny podľa nároku 1, v ktorom R znamená skupinu CH2N[CH2(C6H5)]2, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atóm vodíka, R3 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka a R4 znamená hydroxyl.
r p
4. 4'-Demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozíny podľa nároku 1, v ktorom R znamená skupinu CH(OCH3)2. R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6 kde R6 znamená skupinu COCH3, R3 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka a R4 znamená hydroxyl.
5. 4'-Demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozíny podľa nároku 1, v ktorom R znamená skupinu CH2N[CH2(C6H5)]2, R1 znamená skupinu COCH3l R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu COCH3l R3 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka a R4 znamená hydroxyl.
6. 4'-Demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozíny podľa nároku 1, v ktorom R znamená skupinu ΟΗ(ΟΟΗ3)2, R1 znamená skupinu COCH3, R2 a R3 spoločne znamenajú skupinu =0, R4 znamená hydroxyl á R5 znamená atóm vodíka.
7. 4'-Demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozíny podľa nároku 1, v ktorom R znamená skupinu ΟΗ2Ν[ΟΗ2(Ο6Η5)]2, R1 znamená skupinu COCH3l R2 a R3 spoločne znamenajú skupinu =0, R4 znamená hydroxyl a R5 znamená atóm vodíka.
8. 4'-Demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozíny podľa nároku 1, v ktorom R znamená skupinu CH(OCH3)2, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu COCH3l R3 znamená atóm vodíka a R4 a R5 spoločne znamenajú skupinu =0.
9. 4'-Demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozíny podľa nároku 1, v ktorom R znamená skupinu CH2N[CH2(C6H5)]2l R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6 kde R6 znamená skupinu C0CH3l R3 znamená atóm vodíka a R4 a R5 spoločne znamenajú skupinu =0.
10.4'-Demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozíny podľa nároku 1, v ktorom R znamená skupinu CH(OCH3)2, R1 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka, R2 a R3 spoločne znamenajú skupinu =0 a R4 znamená hydroxyl.
11.4'-Demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozíny podľa nároku 1, v ktorom R znamená skupinu CH2N[CH2(C6H5)]2l R1 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka, R2 a R3 spoločne znamenajú skupinu =0 a R4 znamená hydroxyl.
12.4'-Demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozíny podľa nároku 1, v ktorom R znamená skupinu CH(OCH3)2, R1 a R3 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu COCH3, a R4 a R5 spoločne znamenajú skupinu =0.
13.4'-Demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozíny podľa nároku 1, v ktorom R znamená skupinu CH2N[CH2(C6H5)]2, R1 a R3 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu C0CH3, a R4 a R5 spoločne znamenajú skupinu =0.
14.4'-Demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozíny podľa nároku 1, v ktorom R znamená skupinu CH(OCH3)2, R1, R3 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu C0CH3, a R4 znamená hydroxyl.
15.4'-Demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozíny podľa nároku 1, v ktorom R znamená skupinu CH2N[CH2(C6H5)]2. R1, R3 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu C0CH3, a R4 znamená hydroxyl.
16.4'-Demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozíny podľa nároku 1, v ktorom R znamená skupinu CH(0CH3)2, R1 a R3 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atóm vodíka, a R4 a R5 spoločne znamenajú skupinu =0.
17.4'-Demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozíny podľa nároku 1, v ktorom R znamená skupinu CH2N[CH2(C6H5)]2, R1 a R3 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atóm vodíka, a R4 a R5 spoločne znamenajú skupinu =0.
18.4'-Demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozíny podľa nároku 1, v ktorom R znamená skupinu CHO, R1 a R3 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atóm vodíka, a R4 a R5 spoločne znamenajú skupinu =0.
19.4'-Demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozíny podľa nároku 1, v ktorom R znamená skupinu CHO, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atóm vodíka, R3 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka a R4 znamená hydroxyl.
20.4'-Demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozíny podľa nároku 1, v ktorom R znamená skupinu CHO, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R8 znamená skupinu COCH3, R3 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka a R4 znamená hydroxyl.
21.4'-Demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozíny podľa nároku 1, v ktorom R znamená skupinu CHO, R1 znamená skupinu COCH3, R2 a R3 spoločne znamenajú skupinu -O, R4 znamená hydroxyl a R5 znamená atóm vodíka.
22.4'-Demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozíny podľa nároku 1, v ktorom R znamená skupinu CHO, R1, R3 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu COCH3, a R4 znamená hydroxyl.
23.4'-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylozíny podľa nároku 1, v ktorom R znamená skupinu CHO, R1 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka, R2 a R3 spoločne znamenajú skupinu =0 a R4 znamená hydroxyl.
24. Spôsob výroby 4'-demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozínov všeobecného vzorca I.
(0.
v ktorom
R znamená skupinu CHO, CH(OCH3)2 alebo CH2N[CH2(C6H5)]2,
R1 znamená atóm vodíka alebo acyl s 1 až 3 atómmi uhlíka,
R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atóm vodíka alebo acyl s 1 až 3 atómmi uhlíka,
R3 znamená atóm vodíka alebo R2 a R3 spoločne znamenajú skupinu =0,
R4 znamená hydroxyl a
R5 znamená atóm vodíka alebo R4 a R5 spoločne znamenajú skupinu =0, vyznačujúci sa tým, že 20-dimetylacetál 4'-demykarozyl-8a-aza-8a homotylozínu všeobecného vzorca lla a 4'-demykarozyl-20-deoxo-20dibenzyl amino-8a-aza-8a-homotylozín všeobecného vzorca llb lla, R = CH(OCH3)2 llb, R = CH2N[CH2(C6H5)]2 sa podrobia
a) O-acylácii anhydridmi karboxylových kyselín s 1 až 3 atómmi uhlíka, s výhodou anhydridom kyseliny octovej, v metylénchloride počas 15 minút až 1 hodiny pri teplote miestnosti a získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CH(OCH3)2 alebo CH2N[CH2(C6H5)]2, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atóm vodíka, R3 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka a R4 znamená hydroxyl, sa poprípade podrobia
A1) O-acylácii anhydridmi karboxylových kyselín s 1 až 3 atómmi uhlíka, s výhodou anhydridom kyseliny octovej, v metylénchloride v prítomnosti organickej bázy, s výhodou trietylamínu a 4-dimetylaminopyridínu ako katalyzátoru počas 30 hodín pri teploté miestnosti a získané zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CH(OCH3)2 alebo CH2N[CH2(C6H5)]2, R1 znamená skupinu COCH3l R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atóm vodíka, R3 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka a R4 znamená hydroxyl, sa poprípade podrobia
B) oxidácii hydrochloridom N-(3-dimetylamino-propyl)-N'-etyl-karbodiimidu v prítomnosti dimetylsulfoxidu a trifluroacetátu pyridínu ako katalyzátora v inertnom rozpúšťadle, s výhodou metylénchloridu, počas 2 až 6 hodín pri teplote od 10 °C do teploty miestnosti a získané zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CH(OCH3)2 alebo CH2N[CH2(C6H5)]2, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu COCH3, R3 znamená atóm vodíka a R4 a R5 spoločne znamenajú skupinu =0, sa poprípade podrobia
C) metanolýze pri teplote miestnosti počas 2 dní a získané zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CH(OCH3)2 alebo CH2N[CH2(C6H5)]2, R1 a R3 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu COCH3, a R4 a R5 spoločne znamenajú skupinu =0, sa poprípade podrobia
C1) alkalické metanolýze v zmesi metanolu a 25% amoniaku (4:1) pri teplote od 5 °C do teploty miestnosti počas 20 až 60 hodín, takže sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CH(OCH3)2 alebo CH2N[CH2(C6H5)]2, R1 a R3 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atóm vodíka, a R4 a R5 spoločne znamenajú skupinu =0, alebo sa zlúčenina získaná podľa spôsob ad C1) všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CH(OCH3)2l R1 a R3 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atóm vodíka, a R4 a R5 spoločne znamenajú skupinu =0, poprípade podrobí
D) hydrolýze acetálu v zmesi acetonitrilu a 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej (1:1) počas 2 hodín pri teplote miestnosti, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CHO, R1 a R3 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atóm vodíka, a R4 a R5 spoločne znamenajú skupinu =0, alebo zlúčeniny získané podľa spôsob ad A) všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CH(OCH3)2 alebo CH2N[CH2(C6H5)j2, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atóm vodíka, R3 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka a R4 znamená hydroxyl, sa poprípade podrobia oxidácii spôsobom popísaným v ad B) a získané zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CH(OCH3)2 alebo CH2N[CH2(C6H5)]2. R1 znamená skupinu COCH3, R2 a R3 spoločne znamenajú skupinu =0, R4 znamená hydroxyl a R5 znamená atóm vodíka, sa poprípade podrobia metanolýze spôsobom popísaným v ad C), takže sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu * f* p - e ‘ * - <* e r i· r r r
P / Γ
CH(OCH3)2 alebo CH2N[CH2(C6H5)]2, R1 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka, R2 a R3 spoločne znamenajú skupinu =0 a R4 znamená hydroxyl, alebo zlúčenina získaná podľa spôsob ad B) všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CH(OCH3)2, R1 znamená skupinu COCH3, R2 a R3 spoločne znamenajú skupinu =0, R4 znamená hydroxyl a R5 znamená atóm vodíka, sa poprípade podrobí hydrolýze acetálu podobným spôsobom, ako je popísané v ad D), a získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CHO, R1 znamená skupinu COCH3, R2 a R3 spoločne znamenajú skupinu =0, R4 znamená hydroxyl a R5 znamená atóm vodíka, sa poprípade podrobí metanolýze spôsobom popísaným v ad C), takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CHO, R1 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka, R2 a R3 spoločne znamenajú skupinu =0 a R4 znamená hydroxyl, alebo sa zlúčenina získaná podľa spôsob ad A) všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CH(OCH3)2, R1 znamená skupinu C0CH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atóm vodíka, R3 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka a R4 znamená hydroxyl, poprípade podrobí hydrolýze acetálu spôsobom popísaným v ad D), takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CHO, R1 znamená skupinu COCH3l R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atóm vodíka, R3 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka a R4 znamená hydroxyl, alebo zlúčeniny získané podľa spôsob ad A1) všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CH(OCH3)2 alebo CH2N[CH2(C6H5)]2, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu COCH3, R3 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka a R4 znamená f r hydroxyl, sa poprípade podrobia metanolýze spôsobom popísaným v ad C), takže sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CH(OCH3)2 alebo CH2N[CH2(C6Hs)]2, R1, R3 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu COCH3, a R4 znamená hydroxyl, alebo zlúčenina získaná podľa spôsob ad A1) všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CH(OCH3)2, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu COCH3, R3 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka a R4 znamená hydroxyl, sa poprípade podrobí hydrolýze acetálu spôsobom popísaným v ad D) a získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CHO, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu COCH3, R3 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka a R4 znamená hydroxyl, sa poprípade podrobí metanolýze spôsobom popísaným v ad C), takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu CHO, R1, R3 a R5 majú rovnaký význam a znamenajú atóm vodíka, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu COCH3, a R4 znamená hydroxyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR990192A HRP990192A2 (en) | 1999-06-11 | 1999-06-11 | 4'-DEMICAROZYL-8a-AZA-8a-HOMOTHILOSINE DERIVATIVES |
| PCT/HR2000/000018 WO2000077016A1 (en) | 1999-06-11 | 2000-06-06 | DERIVATIVES OF 4'-DEMYCAROSYL-8a-AZA-8a-HOMOTYLOSIN |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK17572001A3 true SK17572001A3 (sk) | 2002-04-04 |
Family
ID=10946940
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1757-2001A SK17572001A3 (sk) | 1999-06-11 | 2000-06-06 | 4'-Demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozíny a spôsob ich výroby |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1189914A1 (sk) |
| JP (1) | JP2003502338A (sk) |
| AU (1) | AU767543B2 (sk) |
| CA (1) | CA2375812A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20014362A3 (sk) |
| EA (1) | EA200200026A1 (sk) |
| HR (1) | HRP990192A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0201610A3 (sk) |
| NO (1) | NO322424B1 (sk) |
| SK (1) | SK17572001A3 (sk) |
| UA (1) | UA66930C2 (sk) |
| WO (1) | WO2000077016A1 (sk) |
| YU (1) | YU87401A (sk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7091196B2 (en) | 2002-09-26 | 2006-08-15 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same |
| JP2006523229A (ja) * | 2003-03-05 | 2006-10-12 | リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 二官能性複素環式化合物ならびにその製造および使用方法 |
| WO2005019238A1 (ja) | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | 新規アザライド及びアザラクタム誘導体とその製造法 |
| CN102816194A (zh) | 2004-02-27 | 2012-12-12 | 瑞伯-X医药品有限公司 | 大环化合物以及其制作和使用方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU45033B (en) * | 1987-04-14 | 1991-06-30 | Pliva Zagreb | Process for preparing 10,11,12,13-tetrahydro derivative |
| SI8911498B (sl) * | 1989-07-26 | 1998-10-31 | Pliva | Postopek za pripravo derivatov tilozina |
| CZ211798A3 (cs) * | 1997-07-16 | 1999-02-17 | Pliva, Farmaceutska, Kemijska, Prehrambena I Kozmetička Industrije, Dioničko Društvo | Lineární 8a-sekoazalidy a způsob jejich výroby |
-
1999
- 1999-06-11 HR HR990192A patent/HRP990192A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-06-06 CZ CZ20014362A patent/CZ20014362A3/cs unknown
- 2000-06-06 HU HU0201610A patent/HUP0201610A3/hu unknown
- 2000-06-06 CA CA002375812A patent/CA2375812A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-06 YU YU87401A patent/YU87401A/sh unknown
- 2000-06-06 UA UA2001129085A patent/UA66930C2/uk unknown
- 2000-06-06 WO PCT/HR2000/000018 patent/WO2000077016A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-06-06 AU AU55583/00A patent/AU767543B2/en not_active Ceased
- 2000-06-06 EP EP00940676A patent/EP1189914A1/en not_active Withdrawn
- 2000-06-06 SK SK1757-2001A patent/SK17572001A3/sk unknown
- 2000-06-06 JP JP2001503873A patent/JP2003502338A/ja active Pending
- 2000-06-06 EA EA200200026A patent/EA200200026A1/ru unknown
-
2001
- 2001-12-10 NO NO20016030A patent/NO322424B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ20014362A3 (cs) | 2002-04-17 |
| HUP0201610A2 (en) | 2002-10-28 |
| CA2375812A1 (en) | 2000-12-21 |
| UA66930C2 (uk) | 2004-06-15 |
| AU767543B2 (en) | 2003-11-13 |
| HUP0201610A3 (en) | 2003-03-28 |
| NO20016030D0 (no) | 2001-12-10 |
| HRP990192A2 (en) | 2001-04-30 |
| WO2000077016A1 (en) | 2000-12-21 |
| EP1189914A1 (en) | 2002-03-27 |
| EA200200026A1 (ru) | 2002-06-27 |
| AU5558300A (en) | 2001-01-02 |
| YU87401A (sh) | 2004-07-15 |
| NO322424B1 (no) | 2006-10-02 |
| JP2003502338A (ja) | 2003-01-21 |
| NO20016030L (no) | 2002-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SI9011409A (en) | O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them | |
| EP0287082B1 (en) | Derivatives of tylosin and 10,11,12,13-tetrahydro tylosin, methods of manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and in the manufacture thereof | |
| JP3056035B2 (ja) | ９−デオキソ−９ａ−アザ−１１−デオキシ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ ９ａ，１１−環式カルバメート | |
| SK17572001A3 (sk) | 4'-Demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozíny a spôsob ich výroby | |
| EP0202111B1 (en) | Antibacterial mycaminosyl tylonolide derivatives and their production | |
| EP0234348B1 (de) | Neue N-Glycosylamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US4933439A (en) | Tylosin derivatives and processes for producing the same | |
| KR101263043B1 (ko) | 13-디옥시-안트라사이클린을 조제하기 위한 조성물 및 공정 | |
| EP1399458B1 (en) | An arylation method for the functionalization of o-allyl erythromycin derivatives | |
| RU2234510C2 (ru) | Производные класса олеандомицина и способ их получения | |
| HRP950145A2 (en) | New compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof | |
| RU2158268C2 (ru) | Секомакролиды класса эритромицинов и способ их получения | |
| JPH10130296A (ja) | チロシンの新規ポリヒドロ誘導体及びその製造方法 | |
| EP0490311B1 (en) | Derivatives of 10,11,12,13-tetra-hydrodesmycosin, processes for preparation, and use thereof in obtaining pharmaceuticals | |
| PL182429B1 (pl) | Pochodne 12,13-epoksy-tylozyny i sposób ich wytwarzania | |
| DE3913327A1 (de) | Verfahren zur herstellung von glucosaminyl-epi-podo-phyllotoxin-derivaten | |
| US6504035B1 (en) | 3-deoxy-desmycosin derivatives and process for their preparation | |
| US20090012013A9 (en) | Steroid modified solatrioses | |
| JPH0510357B2 (sk) |