CZ211798A3

CZ211798A3 - Lineární 8a-sekoazalidy a způsob jejich výroby

Info

Publication number: CZ211798A3
Application number: CZ982117A
Authority: CZ
Inventors: Nevenka M. Sc. Lopotar; Amalia M. Sc. Narandja; Zoran D. Sc. Mandič
Original assignee: Pliva, Farmaceutska, Kemijska, Prehrambena I Kozmetička Industrije, Dioničko Društvo
Priority date: 1997-07-16
Filing date: 1998-07-03
Publication date: 1999-02-17
Also published as: CN1218811A; BG102631A; SK94998A3; CA2240976A1; US5962661A; NO983267D0; JPH1192491A; HU9801594D0; PL327389A1; HUP9801594A2; NO983267L; EP0891981A1; HUP9801594A3

Description

₍ (57) Anotace:

Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R zna•i méná atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R^{* 1} znamená atom vodíku, skupinu CH3, acyl ’ s 1 až 3 atomy uhlíku nebo arylsulfonyl, R² í znamená atom vodíku a R³ znamená skupinu

NH2 nebo OH nebo R² a R³ společně znamenají atom kyslíku nebo skupinu NOH, R⁴ zna00 mená atom vodíku nebo acyl s 1 až 3 atomy uhlíku a čára.....znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu. Způsob výroby sloučenin

I, podle kterého se 4 -demicarosyl-8a-aza-8ahomorelomycin obecného vzorce II podrobí oximační reakci, produkt se popřípadě reduktivně N-alkyluje nebo se katalyticky hydrogenuje nebo se podroví konverzi hydroxy-iminoyé skupiny na ketoskupinu a pak se

N- nebo N,O- acyluje, katalyticky se hydrogenujě dvojná vazba nebo se redukuje keton nebo se redukuje hydroxyimlnová skupina na aminovou skupinu.

21X7-98 * *·· « VV.v v v w * «·· · · · · • ♦ · « * · · · · ·· · » * • · ·«· ·» '« • ·« · · · ·· *« ·· ·«

Lineární 8a-sekoazalidy a způsob jejich výroby

Oblast techniky

Tento vynález se týká lineárních 8a-sekoazalidů ze skupiny tylošinú, potenciálních meziproduktů pro výrobu nových azalidoj vých antibiotik, a způsobu jejich výroby.

\\

Specificky se tento vynález týká lineárních 8a-sekoazalidů obecného vzorce I

v němž

R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R¹ znamená atom vodíku, skupinu CHp acyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo arylsulfonyl,

R² znamená atom vodíku a R³ znamená skupinu NH₂ nebo GH nebo R²a R³ společně znamenají atom kyslíku nebo skupinu NOH, ’ R⁴ znamená atom vodíku nebo acyl s 1 až 3 atomy uhlíku a

Ϊ 1 čára —--- znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že C-9 oximy tylosinu a jeho deriváty byly již připraveny [Narándja A. a spol.: evropský patent o 287 082 BIJ. Je také dobře známo, že Beckmanovým přesmykem oximů tylosinu a jeho derivátů byly získány 8a-aza- a .9a-aza-regi0isomerní laktamy [Lopotar Ň. a spol.: evropský patent 0 410 433 BIJ. Je * ··· • 4 » · ··

I « · β

I · · «

99 také známo, že alkalickou hydrolýzou tylosinových derivátů dochází k rozpadu laktonů a k tvorbě odpovídajících esterů sekokyselin [Fishman A.G. a spol.: J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 799 až 805 (1989).].

Nyní bylo zjištěno, že oximací 8a-aza-derivátů tylosinu dochází k otevření laktamů, při čemž se štěpí karbottyly a vznikají nové, dosud nepopsané 8a-sekoazalidy.

Podstata vynálezu

Podle předloženého vynálezu se nové lineární 8a-sekoazalidy obecného vzorce I

R R’ \/

N

CHj v němž

R znamená atom Vodíku nebo methylovou skupinu,

R¹ znamená atom vodíku, skupinu CH₃, acyl s 1 až 3 atomy uhlíku

I nebo arylsulfonyl, _; R² znamená atom vodíku á R³ znamená skupinu NH₂ nebo OH nebo R² a R³ společně znamenají atom kyslíku nebo skupinu NOH,

R⁴ znamená atom vodíku nebo acyl s 1 až 3 atomy uhlíku a čára------ znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu, mohou vyrábět tak, že se 4'-demicarósyl-8a-aza-8a-homorelomycin obecného vzorce II • .· . ♦ · · · «··· It ·· ·· ♦ · « · • · * ·· 99

(II),

A) podrobí oximační reakci hydrochloridem hydroxylaminu v pyridinu v přítomnosti organických bází, které mohou současně sloužit jako rozpouštědlo, a potom se popřípadě

Ál) reduktivně N-alkyluje odpovídajícím N-alkylačním činidlem v přítomnosti odpovídajícího redukčního Činila v rozpouštědle inertním vůči reakci nebo se popřípadě

A2) podrobí katalytické hydrogenaci v přítomnosti palladia na aktivním uhlí nebo se popřípadě

B) podrobí konverzi hydroxyiminové skupiny na ketoskupinu působením odpovídajících činidel v přítomnosti organické nebo anorganické kyseliny, a potom se popřípadě

Bl) N- nebo Ν,Ο-acyluje kyselinami nebo jejich ahhydridy nebo chloridy v rozpouštědle inertním vůči reakci, a pak se popřípadě

Bl/1) podrobí.solvolýze nebo se popřípadě

B2) katalyticky hydrogenuje způsobem popsaným v odstavci ád Á2), nebo se popřípadě

C) redukuje komplexními hydridy kovů a potom se popřípadě

Cl) N-acyluje, jak je popsáno v odstavci ad Bl), nebo

C2) se reduktivně N-alkyluje způsobem popsaným v ad Al) nebo

Č3) se katalyticky hydrogenuje způsobem popsaným v ad A2) · 9 9 9 · · · · 9999 9 «9« 9 t 99 * 999 9· 99 9*9 9 9 9 ·· 9>·« 99·.

999 99 9999 «999 a potom se popřípadě

04) reduktivně N-alkyluje způsobem popsaným v ad AI) nebo se popřípadě

D) podrobí katalytické redukci oxidem platičitým v rozpouštědle inertním vůči reakci nebo se popřípadě

E) provede elektrochemická redukce.

Oximační reakce 4'-demicarosyl-8a-aza-8a-homorelomycinu se provádí 3 až 10 ekvivalenty hydrochloridu hydroxylaminu v pyridinu v proudu dusíku při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 až 10 hodin, při čemž se získá lineární 8a-sekoazalid obecného vzorce I, v němž R, R¹ a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R² spolu s R³ znamená skupinu NOH a čára---·— znamená dvojnou vazbu.

Reduktivní N-alkylace shora uvedené sloučeniny a lineárních 8a-sekoazalidů obecného vzorce I, v němž R, R¹, R² a R⁴znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R³ znamená skupinu OH a čára — znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu, se provádí 1 až 4 ekvivalenty formaldehydu (36% (hmotn.)) v přítomnosti 1 až 5-násobku kyseliny mravenčí (98 až 100% (hmótn.)) v halogenovaných uhlovodících, s výhodou v chloroformu nebo methylenchloridu, za teploty od 10 °C do teploty varu pod zpětným chladičem po dobu 2 až 30 hodin, při čemž se získá lineární 8a-sekoazalid obecného vzorce I, v němž R a R¹ znamenají stejnou skupinu a to skupinu CH₃, R² spolu s Ř³ znamená skupinu NOH,

R⁴ znamená atom vodíku a čára <— znamená dvojnou vazbu nebo

R a R¹ znamenají stejnou skupinu a to skupinu CH₃, R² a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R³ znamená skupinu OH a čára -----znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu.

Konverze hydroxyiminové skupiny lineárního 8a-sékoazalidu obecného Vzorce I, v němž R, R¹ a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R² spolu s Ř³ znamená skupinu NOH a čára----znamená dvojnou vazbu, se provádí působením NaHSO₃ v přítomnosti kyseliny, s výhodou kyseliny mravenčí (98 až 100% (hmotn.)) • 000 0 0 00 · 0 00 0 0 000 00 0* 0000 ·

00 0000 000 0·0 00 00 00 00 00 v 50% ethanolu za teploty varu pod zpětným chladičem po dobu 2 až 8 hodin, při čemž se získá lineární 8a-sekoazalid obecného vzorce I, v němž R, R¹ a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R² spolu s R³ znamená atom kyslíku a Čára-----znamená dvojnou vazbu.

N- nebo Ν,Ο-acylace lineárního 8a-sekoazalidu obecného vzorce I, v němž R, R¹ a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku a R² spolu s R³ znamená atom kyslíku nebo R, R¹, R² a R⁴znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R³ Znamená skupinu

OH a čára-----znamená dvojnou vazbu, se provádí karboxylovými kyselinami s 1 až 3 atomy uhlíku, s výhodou kyselinou mravenčí {98 až 100% (hmotn.)) a anhydridy kyselin, s výhodou anhydridem kyseliny octové, v halogenovaných uhlovodících, s výhodou v chloroformu nebo methylenchloridu, nebo v chloridech kyselin, s výhodou tosylchloridem v pyridinu, za teploty místosti nebo teploty varu pod zpětným chladičem během 1 až 20 hodin, při čemž se získají lineární 8a-sekoazalidy obecného vzorce I, v němž R a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R¹ znamená formylovou skupinu a R² spolu s R³ znamená atom kyslíku nebo R znamená atom vodíku, Ř¹ a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to acetylovou skupinu, R² spolu s R³ znamená atom kyslíku nebo R, R² a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R¹ znamená tosylovou skupina,. R³ znamená skupinu OH a čára ----znamená dvojnou vazbu.

Solvolýza lineárních 8a-sekoazalidH obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, R¹ a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to acetylovou skupinu a R² spolu s R³ znamená atom kyslíku, se provádí v methanolu za teploty místnosti po dóbu 3 dnů, čímž se získá lineární 8a-sekoazalid obecného vzorce I, v němž R a R⁴ znamenají atom vodíku, R² spolu s R³ znamená atom kyslíku, R¹znamená acetylovou skupinu a čára — znamená dvojnou vazbu.

Katalytická hydrogenace lineárních 8a-sekoazalidiň obecného vzorce Ϊ, v němž R, R¹ a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R² spolu s R³ znamenají skupinu NOH nebo atom kyslíku • ♦ · φ » Φ » « · v v • ··· · r »« «·»· • · ♦ · Φ 9 9 9 9 999 9 · ·*····♦ ··· ···· ·· «Φφφ φφ φφ nebo R, R¹, R² a R⁴ znamenají stejnou skupinu ato atom vodíku,

R³ znamená skupinu OH a čára ----- znamená dvojnou vazbu, se provádí v alifatickém alkoholu s 1 až 3 atomy uhlíku v přítomnosti ušlechtilého kovu na inertním nosiči, s výhodou paladia na aktivním uhlí (2 až 5% (hmotn.) ) za tlaku vodíku 0,2 MPa až 0,5 MPa a za teploty místnosti po dobu 2 až 10 hodin, při čemž se získají lineární 8a-sekoazalidy obecného vzorce I, v němž R, R¹ a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R² spolu s R³ znamená skupinu NOH nebo atom kyslíku nebo R, R¹, R^z a R⁴znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R³ znamená Skupinu OH nebo a čára ----- znamená jednoduchou vazbu.

Redukce lineárních 8a-sekoazalide obecného vzorce I, v němž R, R¹ a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R² spolu s R³ znamená atom kyslíku a čára-----znamená dvojnou vazbu, še provádí komplexními hydridy kove, s výhoodu NáBH₄, v alifatickém alkoholu s 1 až 3 atomy uhlíku za teploty místnosti po dobu 30 minut až 2 hodin, při čemž se získá lineární 8a-sekoazalid obecného vzorce I, v němž R, R¹, R² a R⁴ znamenají stejnou skúpinu a to atom vodíku, R³ znamená skupinu OH a čára —-— znamená dvojnou vazbu.

Katalytická redukce lineárních 8a-sekoazalide obecného vzorce I, v němž R, R¹ a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R² spolu s R³ znamená skupinu NOH a čára-----znamená dvojnou vazbu, se provádí v ledové kyselině octové v'přítomnosti ušlechtilých kovů a jejich oxide jako katalyzátore, s výhodou oxidu platičitého, za tlaku vodíku 0,507 MPa až 7,093 MPa a za teploty místnosti po dobu 10 tiodiri až 3 dne, při čemž se získá lineární 8a-sekoazalid obecného vzorce I, v němž R, R³, R² a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R³znamená skupinu NH₂ a čára ------ znamená jednoduchou vazbu.

Elektrochemická redukce lineárního 8a-sekoazalidu obecného vzorce I, v němž R, R¹ a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R² spolu s R³ znamená skupinu NOH a čára-----znamená dvojnou vazbu, še provádí v elektrolytické H-buňce s anodovou • 999 * 9 99 • 9 > 9 9 9 9 • 999 ·· 99 «9 ·9

999 9 «

9 9 ·· 9« a katodovou oblastí oddělenou membránou. Jako pracovní elektroda se používá rtuťový bazén a jako protielektroda grafit. Reakce se provádí ve fosforečnanovém pufru o pH 4,0 až 7,0 při konstantním potenciálu mezi 1,2 a 1,6 V proti nasycené kalomelové elektrodě po dobu 1 až 5 hodin za teploty místnosti v proudu dusíku, při čemž se získá lineární 8a-sekoazalid obecného vzorce I, v němž R, R¹, R² a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R³ znamená skupinu NH₂ a čára ----- znamená dvojnou vazbu.

Struktura nových sloučenin byla stanovena spektroskopickými způsoby a hmotnostní analýzou. Nově připravené 8a-sekoazalidy obsahují různé reaktivní koncové funkční skupiny. V praxí jsou důležité jako meziprodukty pro syntézu nových azalidových antibiotik s modifikovaným makrocyklickým kruhem.

Tento vynález je ilustrován následujícími příklady, které však žádným způsobem neomezují rozsah tohoto vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 '-Ďemiearosyl-10-hydro-ϊl-dehydro-ll-hydroxyimino-9-karbonyl-9-nor-8a,9-séko-8a-aza-8a-hσmQrelomycin (sloučenina 1)

4'-Demycárosyl-8a-aza-8a-homorelomycin (4,0 g, 5,08 mmolu) se rozpustí v suchém pyridinu (40 ml), přidá se NH₂OH.HC1 (3,2 g, 46,04 mmolu). Směs se míchá v proudu dusíku za teploty varu pod zpětným chladičem 6 hodin. Reakční roztok se zředí vodou (150 ml), zalkalizuje se 10% (hmotn. k obj. dílům) NaOH na pH 9,0, za sníženého tlaku se odpaří na třetinu objemu a extrahuje se gradientovou extrakcí chloroformem při pH 7,0 a 9,5. Spojené chloroformové extrakty při pH 9,5 se vysuší (K^G0₃) a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se tak 2,5 g surového produktu. Chromatografie na koloně silikagelu rozpouštědlovým systémem CH₂C1₂-ČH₃0H~konc. NH₄OH (90:9:1,5) poskytla 1,5 g produktu 1, který byl podle TLC homogenní, t.t. 83 až 87 °C. TLC (CH₂C1₂-CH₃OH-konc. NH₄OH (90:20:2), systém A) : Rf 0,214. IČ spektrum (CHCl₃, cm'¹): 1725, 1590, 1450, 1375, 1165, 1065, 9.60. ’h NMR spektrum (CDC13, 5, ppm): 5,70 (H-13) , 4,56 (H-l), 4,41 (H-l'), 3,90 (Ha=20), 3,58 (Hb-20), 3,61 (3-OCH3), 3,48 (2-OCH3), 3,09 (H-8), 2,49 [3^ř-N(CH3)₂b 1,99 (H-10) , 1,82 (H-22) , 1,17 (H-21). ¹³C NMR spektrum (CDC1₃, 6, ppm): 173,3 (C-l) , 157,5 (C-11),

135,9 (C-12), 129,3 (C-13) , 106,6 (C-l'), 101,0 (.C-l), 61,7 (3-OCH₃), 60,3 (C-20), 59,5 (2-OCH₃), 44,9 (C-8), 41,7 [3'-N(CH₃)₂] , 41,7 (C-7), 35,6 (C-6), 24,1 (C-21), 13,6 (C-22), 10,5 (C-lO). Hmotnostní spektrum (FAB): 794 (MH⁺) . Analýza:

vypočteno: 5,29 % N, nalezeno: 5,4.0 % N.

Příklad 2

4''-Demicarosyi-8a-dimethylamino-10-hydro-ll-dehydro-ll-hydroxyimino-9-karbonyl-9-nor-8a,9-seko-8a-aza-8a-homorelomycin (sloučenina 2)

Sloučenina 1 (0,5 g, 0,63 mmolu) se rozpustí v chloroformu (30 ml). Přidá se kyselina mravenčí (98 až 100% (hmótn.)) (0,12 ml, 3,2 mmolu) a formaldehyd (36% (hmotn.)) (0,12 ml, 1,48 mmolu) a směs se za míchání vaří 2 h pod zpětným chladičem. Po přidání vody (30 ml) se produkt isoluje gradientovou extrakcí chloroformem při pH 5,5 a 9,5. Spojené chloroformové extrakty při pH 9,5 se vysuší (K₂CO₃) a odpaří se za sníženého tlaku. Získaný produk se chromatografuje na koloně silikagelu rozpouštědlovým systémém CH₂Cl₂-CH₃OH-konc. NH₄OH (90:9:1,5). Získá se tak 0,4 g produktu 2, který byl podle TLC homogenní. TLC (systém A): Rf 0,364. NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 5,67 (H-13), 4>56 (H-l'·'), 4,39 (H-l'), 3,90 (Ha-20) , 3,58 (Hb-20), 3,61 (3-OCH₃), 3,48 (2-OCH₃), 2,84 (H-8), 2,49 [ 3' -N (CH₃) ₂] , 2,26 [8-N(CH₃)₂], 1,97 (H-10), 1,81 (Ή-22) , 1,00 (H-21). ¹³C NMR spektrum (CDCl₃, δ, ppm): 173,3 (C-l), 157,5 (C-11), 136,0 (C-12.)., 129,3 (C-13), 106,6 (C-l'), 101,0 (C-l), 61,8 (3-OCH₃), 60,8 (C-20), 59,6 (2-OCH₃), 57,2 (C-8), 41,8 [3'-N(CH₃)₂] , 39,6 [8-N(CH₃)₂], 36,7 (C-7), 36,2 (C-6), 13,6 • « ·· • ·· • »· *··· ·* * * ·· ·· (C—22), 11,5 (C-21), 10,7 (C-10). Hmotnostní spektrum (FÁB): 822 (MH⁴) ·

Příklad 3

4'-Demicarosyl-10, 12,13-trihydro-ll-dehydro-ll-hydroxyimino-9-karbonyl-9-nor-8a,9-seko-8a^aza-8a-homorelomycin (sloučenina 3)

Sloučenina 1 (0,50 g, 0,63 mmolů) se rozpustí v ethanolu (50 ml). Přidá se 10% (hmotn.) paiadium na uhlí (0,3 g) a smiěs se hydrogértuje 8 h za teploty místnosti a tlaku vodíku 0,5 MPa. Reakční směs se zflitruje, filtrát se odpaří na suchý zbytek a potom se chromatografuje na koloně silikagelu rozpouětědlovým systémem CHCl₃-CH₃OH-konc. NH₄OH (90:15:1,5). Získá se tak 0,34 g produktu 3, který byl podle TLC homogenní. T.t. 78 až 83 °C. IC spektrum (KBr, cm'¹): 1725, 1630, 1458, 1379, 1169, 1083, 960. -H NMR spektrum (DMSO, 6, ppm): 10,34 (11-NOH) vyměnitelný S D20, 4,41 (H-l), 4,19 (H-l'), 3,45 (3-OCH3), 3,41 (2-OCH3), 3,11 (B-12) ·, 2,75 (H-8) , 2,41 [3'-N(CH3)2] , 1,66 (Η-1Ό) , 0,99 (H-22). ¹³C NMR spektrum (DMSO, Ó, ppm): 171,7 (C-l), 158,5 (C-ll), 104,6 (C-l'), 100,3 (C-l), 61,2 (3-ÓCH3), 59,8 (C-20), 58,1 (2-OCH₃), 44,5 (C-8), 41,7 [ 3 '-N (CH₃) ₂] , 38,9 (C-12), 30,8 (C—13), 24,2 (C-21), 18,9 (C-22), 10,7 (C-10). Hmotnostní spektrum (FAB): 796 (MH⁺) .

Příklad 4 ^f-Demicarosyl-10-hydro-ll-dehýdro-li-oxo-9-karbonyl-9-nor-8a>9-seko-8a-áža-8a-homorelomycin (sloučenina 4)

Sloučenina 1 (1,0 g, 1,26 mmolů) se rozpustí v 50% methanolu (25 ml) . Přidá se NaHSO₃ (0,625 g) a kyselina mravenčí (98 až 100% (hmotn.)) (0,125 ml) a směs se vaří za míchání pod zpětným chladičem 6 hodin. Po přidání vody (50 ml) se produkt isoluje gradientovou extrakcí chloroformem při pH 5,8 a 9,0. Spojené chloroformové extrakty při pH 9,0 se vysuší (K₂CO₃) a » v w r ~ •··· · * ·· · ··· • · * · · · * ·· ··« · * • t« 9 9·· ·«· • ·· · ·· ·· ·· ·* ·· odpaří se za sníženého tlaku. Získá se tak 0,75 g (76,5 % hmotn.) produktu 4, který byl podle TLC homogenní. T.t. 67 až 72 °C. TLC (systém A): Rf 0,254. IČ spektrum (CHC1₃, cm'¹): 1730, 1660, 1455, 1380, 1170, 1070, 960. ¹H NMR spektrum (CDC1₃, S, ppm): 6,57 (H-13), 4,55 (H-l), 4,36 (H-l'), 3,82 (Ha-20) , 3,58 (Hb-20), 3,61 (3-OCH₃), 3,44 (2-OCH₃), 3,00 (H-8) , 2,50 (3'-N(CH₃)₂] , 2,34 (H-10) , 1,81 (H-22) , 1,15 (H-21) . ¹³C NMR spektrum (CDC1₃, 6, ppm): 200,0 (C-ll), 172,2 (C-l·), 140,2 (C-13), 140,1 (C-12), 105,4 (C-l'), 100,6 (C-l), 61,4 (3-OČH₃), 60,0 (C-20), 59,0 (2-OCH₃), 44,0 (C-8) , 41,4. [3'-N(CH₅)₂], 40,4 (C-7), 33,7 (C-6), 25,4 (C-10) , 24,9 (C-21),

11,4 (C-22). Hmotnostní spektrum (FAB): 779 (MH⁺) . Analýza:

vypočteno: 3,60 % N, nalezeno: 3,16 % N.

Příklad 5

4'-Demicarosyl-8a-N-formyl-8a-amino-10-hydro-ll-dehydro-ll-oxo-9-karbonyl-9-nor-8a,9-seko-8a-aza-8a-homorelomycin (sloučenina 5)

Sloučenina 4 (0,22 g, 0,28 mmolu) se rozpustí v CHC1₃ (100 ml).. Přidá se kyselina mravenčí (89 až 100% (hmotn.)j (0,125 ml, 3,3 mmolu) a směs se vaří za míchání pod zpětným chladičem 16 hodin. Po přidání vódy (20 ml) Se produkt isoluje gradientovou extrakcí chloroformem při pH 5,0 a 8,5. spojené chloroformové extrakty při pH 8,5 se vysuší (K₂CO₃) a odpaří se za sníženého tlaku. Získaný produkt se cbromatografuje na koloně silikagelu rozpouštědlovým systémem CH₂Cl₂-CH₃OH-kortC. NH₄OH (90:20:2). Získá se tak 0,12 g produkt 5, který byl podle TLC homogenní. T.t. 80 až 85 °C. TLC (systém A): Rf 0,538;, [CH₂G1₂-CHjOH (85:15), systém B]: Rf 0.,071. IČ spektrum (CHC1₃, cm'¹) : 1715, 1660, 1530, 1445, 1375, 1160, 1060, 955. ’H NMR spektrum (CDClj, S, ppm): 8,13 (HCONH), 6,38 (CONH), vyměnitelný s D20, 6,64 (H-13), 4,56 (H-l), 4,33 (H-l'), 4,15 (H-8), 3,70 (Ha-20), 3,66 (Hb-20), 3,61 (3-OCH3), 3,45 (2-OCH3), 2,55 [3'-N(CH3)2], 2,34 (H-10) , 1,80 (H-22), 1,19 (H-21). ¹³C NMR spektrum (CDC13, «5, ppm): 200,4 (C-ll), 172,7 (C-l), 161,7 ·*· • . · ·· • ♦ · • φ φ · φ ♦ φ ·»· • ·· · φφ «· φ· φ* ·· (HCONH), 141,2 (C-13), 140,0 (C-12), 104,9 (C-l'), 100,7 (C-l¹¹), 61,5 (3''-OCHj), 59,8 (C-20) , 59,1 (2-OCH₃), 41,9 (C-8) , 41,5 [3'-N(CH₅)₂]., 37,0 (C-7) , 32,2 (C-6) , 25,6 (C-10) ,

21,7 (G-21), 11,4 (C-22). Hmotnostní spektrum (FAB): 807 (MH⁺) .

Příklad 6

4' -Demicarosyl-10-hydro-ll-hydroxy-9-karbonyl-9-nor-8a, 9-seko-8a-aza-8a-homorelomycin (sloučenina 6)

Sloučenina 4 (0,60 g, 0,77 mmolu) se rozpustí v absolutním methanolu (20 ml). Za míchání se během 5 minut přidá NaBH₄(0,06 g) a reakční směs se udržuje 1 hodinu za míchání na teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla na polovinu jeho objemu se k reakční směsi přidá voda (20 ml) a chloroform (40 ml). Přidáním 1N HCI se pH upraví na hodnotu 9,0. Vrstvy se oddělí a vodná část se dvakrát extrahuje chloroformem. Spojené chloroformové extrakty se promyjí nasyceným NaHC0₃, vysuší (IGjCOj) a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se tak 0,59 g (98,08 %) produktu 6, který byl podle TLC homogenní. T.t. 64 až 68 °C. TLC (systém A): Rf 0,159. Ič spektrum (CHC1₃, cm'¹): 1730, 1600, 1455, 1380, 1170, 1070, 960. ’η NMR spektrum (CDCl3, £, ppm): 5,34 (H-13) , 4,49 (H-l), 4,28 (H-l'), 4,08 (H-ll), 3,74 (Ha-20), 3,60 (Hb-20), 3,53 (3-OCH3), 3,41 (2-OCH3), 2,90 (H-8), 2,78 (H-14), 2,42 [3'-N(CH3)2], 1,56 (H-22), 1,14 (H-10), 1,06 (H-21). ¹³C NMR spektrum (CDC13, Š, ppm): 171,9 (C-l), 142,9 (C-12), 119,8 (C-13) , 105,3 (C-l⁷), 100,3 (C-l), 72/4 (¢-11).,.-61,4 (3-OCH3), 59,8 (C-20), 59,2 (2-ÓCH3) , 43,9 •(.C-8), 41/5 [ 3⁷-N (CH3) ₂] , 41;3 (C-14) , 39,9 (C-7), 33,2 (C-6).,

32,2 (H-19), 25,5 (C-21), 21,4 (C-10), 13,1 (C-22). Hmotnostní spektrum (FAB) : 781 (MH⁺) .

···· «9

Příklad 7 '-Demicarosyl-8a-N-tosyl-10-hydro-ll“hydroxy-9-karbonyl-9-nor-8a,9-sěko-8a-aza-8a-homorelomycin (sloučenina 7)

Sloučenina 4 (0,23 g, 0,03 mmolu) se rozpustí v suchém pyridinu (20 ml) a ochladí se na O až 5 °C. K reakční směsi se během 5 minut za míchání přikape roztok tosylchloridu (0,2 g, 1,05 mmolu) v suchém pyridinu (10 ml) a směs se míchá za teploty místnosti další dvě hodiny. Reakční roztok se zředí vodou (120 ml) , zalkalizuje se na pH 9,5 přidáním 10% (hmotn. k obj.) NaOH, za sníženého tlaku se odpaří na jednu třetinu svého objemu a dvakrát se extrahuje chloroformem. Spojené chloroformové extrakty se odpaří na zbytek podobající se pryskyřici, který se chromatógrafuje na koloně silikagelu rozpouštědlovým systémem CH₂C1₂-CH₃OH (85:15). Získá sě tak 0,14 g produktu 7, který byl podle TLC homogenní. T.t. 78 až 83 °C. TLC (systém A) : Rf 0,671; (systém B) : Rf 0,077. iC spektrum (CHC1₃, cm'¹): 1720, 1600, 1645, 1450, 1380, 1325, 1170, 1070, 960. ’h NMR Spektrum (CDC1₃, 5, ppm) : 7,76 (p-Ph) , 7,32 (SO₂NH) ·, 5,82 (H-13), 5,42 (H-l), 4,56 (H-l'), 4,21 (H-ll) , 3,60 (3-OCH₃), 3,49 (2-OCH₃) , 2,50 [3'-N(CH₃)₂], 2,43 (p-Ph-Cfl₃) , 1,66 (H-22) , 1,02 (H-21). Hmotnostní spektrum (FAB): 935 (MH⁺) .

Příklad 8

4' -Demicarosyl-io,12,13-trihydro-ll-dehydro-ll-oxo-9-karbonyl-9-nor-8a,9-seko-8a-aza-8a-homorelomycin (sloučenina 8)

Sloučenina 4 (0,3 g, 0,39 mmolu) se rozpustí v ethanolu (25 ml). Přidá se 10% (hmotn.) paladium na uhlí (0,15 g) a směs sě hydrógenuje 8 h za teploty místnosti a tlaku vodíku 0,3 MPa. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se odpaří na suchý zbytek a ten se pak chromatografuje na koloně silikagelu řozpouštědlovým systémem CH₂Cl₂-CH₃OH-konc. NH₄OH (90:20:2). Získá se tak 0,2 g produktu 8, který byl podle TLC homogenní. T.t. 69 áŽ 73 °C. TLC (systém A): Rf 0,211. IČ spektrum (CHC1₃, cm'¹): 1715, * »«·

99 »9

9 9 9 9 9 ••9« · «9 99 • 9 99

1700, 1440, 1370, 1155, 1070, 950. ¹H NMR spektrum (CDC1₃, í, ppm): 4,55 (H-1), 4,38 (H-l'), 3,62 (3-OCH₃) , 3,51 (2-OCH₃) , 3,11 (H-12), 2,75 (H-8), 2,49 [3'_N(CH₃) J , 2,17 (H-10) , 1,79 (H—14) , 1,42 (Hb-13) , 1,18 (H-22), 1,12 (Ή-21) . Hmotnostní spektrum (FAB) : 781 (MH⁺) .

Příklad 9

4' -Demicařosyl-10,12 ,.13-tr ihydro-ll-hydroxy-9-karbonyl-9-nor-8a,9-seko-8a-aza-8a-homorelomycin (sloučenina 9)

Sloučenina 6 (0,46 g, 0,59 mmolu) se rozpustí v ethanolu (25 ml). Přidá se 10% (hmotn.) paladium na uhlí (0,15 g) a směs se hydrogenuje 4 h zá teploty místnosti a tlaku vodíku 0,5 MPa; Produkt se isoluje jak shora popsáno v příkladu 8. Získá še 0,34 g produktu 9, který byl podle TLC homogenní. Ť.t. 76 až 83 °C. TLC (systém A): Rf 0,176. IČ spektrum (CHC1₃, cm’¹): 1725, 1600, 1455, 1380, 1265, 1170, 1070. ’H NMR spektrum (CDC13, ď, ppm): 4,55 (H-l), 4,36 (H-l'), 4,08 (H-ll) , 3,80 (Ha-20), 3,78 (H-12), 3,65 (Hb-20), 3,62 (3-OCH3), 3,51 (2·-OCH3) , 3,12 (H-8), 2,79 [3'-N(CH3)2], 2,17 (H-10), 1,79 (H-l4) , 1,54 (Hb-13), 1,21 (Ή-10) , 1,19 (H-21), 1,11 (H-22), ¹³C NMR spektrum (CDC13, A, ppm): 172,7 (C-l), 105,0 (C-l'), 100,5 (C-l), 61,5 (3-OCH₃), 59,9 (C-20), 59,1 (2-OCH₃), 44,4 (Č-8j , 41,5 [3'-N(CH₃)₂] , 39,9 (C-13) , 36,8 (C-12) , 23,8 (C-21) ,

21,5 (C-10). Hmotnostní spektrum (FAB).: 783 (MH*) .

Příklad íů

4'-Demicarosyl-8a-N, 2', 4' -0-triacetyl-10-hydro-ll-dehydro-ll-oxo-9-karbonyl-9-nor-8a,9-seko-8a-aza-8a-homorelomycin (sloučenina 10)

Sloučenina 6 (0,60 g, 0,77 mmolu) se rozpustí v dičhlormethanu (15 ml). Přidá se anhydrid kyseliny octové (0,36 ml) a směs se míchá 1 h za teploty místnosti. Reakční směs se vlije na led (50 ml) á extrahuje se CK₂C1₂ při pH 8,0. Spojené orga* ··· • ··

9« 9 9 9 9 · ·

999· ·· 9« 9· *9 99 nické extrakty se promyjí nasyceným roztokem NaHCO₃ a vodou, vysuší (K₂CO₃) a za sníženého tlaku se odpaří. Získá se 0,65 g (93,3 % hmotn.) produktu 10, který byl podle TLC homogenní. T.t. 74 až 78 °c. TLC (systém A): Rf 0,809; (systém B) : Rf 0,665. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1750, 1660, 1550, 1455, 1375, 1230, 1170, 1060, 960. 'h NMR spektrum (CDC1₃, S, ppm): 6,50 (H-13), 6,12 (CONH), vyměnitelný s D2O, 4,82 (H-2')_ř 4,68 (H-4'), 4,49 (H-l), 4,38 (H-l'), 4,00 (H-8) , 3,54 (3-OCH₃j, 3,36 (2-OCH₃), 2,27 [3 '-N(CH₃)₂] , 1,99, 1,99 a 1,97 (COCtf₃) , 1,86 (H-10), 1,76 (H-22), 1,20 (H-21) . ¹³C NMR spektrum (CDC1₃, 6, ppm): 199,9 (C-ll), 172,4 (C-lj, 170,9, 169,8 a 169,4 (COCH₃), 140,4 (C-13), 139,6 (C-12), 101,8 (C-l'), 100,6 (C-l''j, 61,5 (3-OCH₃), 59,7 (C-20) , 59,0 (2-OCH₃), 42,9 (C-8), 4.1,0 [3'-N(CH₃)₂] , 37,0 (C-7), 25,4 (C-10), 22,8 (C-21) , 21,6, 21,0 a 20,9 (C0Cíí₃), 11,6 (C-22). Hmotnostní spektrum (FAB) : 905 (MH⁺) .

Příklad 11

4'-Demicarosy l-8a-N-acety l-10-hydro-ll-dehydro-ll-oxo-9-karbonyl-9-nor-8a,9-seko-8a-aza~8a-homorelomyqin (sloučenina 11)

Sloučenina 10 (0,3 g, 0,33 mmolu) se rozpustí v methanolu (15 ml) a směs se míchá 3 dny za teploty místnosti. Odpařením za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Získaný produkt se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu rozpouŠtědlovým systémem CH₂Cl₂-CH₃OH-konc. NH^OH (90:20:2) . Získá se 0,18 g produktu 11, který byl podle TLC homogenní. T.t. 70 až 74 °C. TLC (systém A): Rf 0,540; (systém B) : Rf 0,077. ¹H NMR spektrum (CĎCl₃, 5, ppm): 6,59 (H-13), 6,17 (CONH), vyměnitelný s D20, 4,56 (H-1), 4,32 (R-1'j, 4,08 (H-8), 3,61 (3-OCH₃), 3,56 (H-2'j, 3,45 (2-OCH₃), 3,02 (H-4'), 2,53 [3 '-N(CH₃)₂] , 2,34 (H-10), 1,96 (COCH₃) , 1,81 (H-22), 1,16 (H-21) . Hmotnostní spektrum (FAB) : 821 (MH⁺) .

00· » ·0

0 00

00 · 0 · 0 · 00 0000 tt 00 00 00 00

Příklad 12

4' -Demicarosyl-8a-dimethy lamino-10,12,13-trihydro-ll-hydroxy-9-karbonyl-9-nor-8a,9-seko-8a-aza-8a-homorelomycin (sloučenina 12)

K roztoku sloučeniny 9 (0,20 g, 0,256 molu) v chloroformu (40 ml) ochlazeném ňa 15 °C se přidá kyselina mravenčí (98 až 100% (hmotn.)) (0,02 ml, 0,52 mmolu) a formaldehyd (36%, 0,04 ml, 0,54 mmolu) . Reakční směs sé míchá 4 hodiny za stejné teploty. Po přidání vody (80 ml) se produkt isoluje gradientovou extrakcí chloroformem při pH 5,5 a 9,0. Spojené chloroformové extrakty se při pH 9,0 vysusí (K₂CO₃) a za sníženého tlaku se odpaří. Získá se 0,195 g (93,2 % hmotn.) produktů 12, který byl podle TLC homogenní. T.t. 56 až 61 °C. TLC (systém A): Rf 0,250. IC spektrum (KBr, cm¹): 1730, 1640, 1460, 1380, 1260,

1170, 1080, 960. ¹H NMR spektrum (CDC1₃, Ó, ppm)	: 4,48 (H-l),
4,28 (Η-Ϊ'), 4,13	(H-ll), 3,78	(H-12),	3,70	(Ha-20),	3,62
(Hb-20), 3,55 (3	-OCH₃) , 3,45	(2-OGH₃)	, 2,	68 (H-8) ,	2,42
[3'-N(CH₃).₂], 2,12	(H-10), 1,84	(H-14),	1,46	(Ha-13) ,	1,-14

(Hb-13), 1,09 (H-10) , 1,06 (H-22) , 0,85 (H-2T) . ¹³C NMR spektrum (CDC1₃, 6, ppm): 172,9 (C-l), 105,7 (C-1'j, 100,5 (C-l), 61,5 (3-OCH₃), 60,3 (C-20) , 59,3 (2-OCH₃j, 55,8 (C-8) , 41,5 [3^Z-N(CH₃)₂], 39,4 [8-N(CH₃)₂], 36,4 (C-7), 19,6 (C-22), 11,3 (C-21). Hmotnostní spektrům (FÁB): 811 (MH⁺) .

Příklad 13

4'-Demicarosy1-8a-dimethylamino-10-hydró-il-hydroxy-9-karbony1-9-nor-8a,9_seko-8a-aza-8a-homorelomycin (sloučenina 13)

K roztoku sloučeniny 6 (0,20 g, 0,256 mmolu) v chloroformu (40 ml) ochlazeném ha 15 °C se přidá kyselina mravenčí (98 až 100% (hmotn.)) (0,02 ml, 0,52 mmolu) a formaldehyd (36%, 0,04 ml, 0,54 mmolu) . Reakční směs se míchá 4 hodiny za stejné teploty a potom 20 hodin za teploty místnosti. Produkt se isoluje jak shora popsáno v příkladu 12. získá se 0,192 g (92,6 % l · ι »♦· ·· • · · » ·· hmotn.) produktu 13, který byl podle TLC homogenní. TLC (systém A): Rf 0,295. iC spektrum (KBr, cm'¹): 1730, 1640, 1455, 1380, 1260, 1170, 1090, ’h NMR spektrum (CDC1₃, S, ppm): 5,37 (H-13) ,

4,49 (H-l^z/), 4,28 (H-l^ř) , 4,11 (H-1.1), 3,72 (Ha-20) , 3,60 (Hb-20), 3,53 (3-OCH₃), 3,41 (2-OCH₃), 2,75 (H-14) , 2,42 [3'-N(CH₃)_z3, 2,11 [8-N(CH₃)₂], 1,56 (H-22) , 1,14 (H-lOj , 0,82 (H-21). Hmotnostní spektrum (FAB): 810 (MH⁺).

Příklad 14

4'-Demičarosyl-10,12,13-trihydro-ll-déhydro-lÍ-amino-9-karbonyl-9-nor-8a,9-seko-8a-aza-8a-homorelomycin (sloučenina 14)

Sloučenina 1 (0,40 g, 0,5 mmolu) se rozpustí v ledové kyselině octové (30 ml) . Přidá se oxid platičitý (83 % hmotn. Pt) (0,20 g) a směs se hydrogenuje 30 h za teploty místnosti za míchání a za tlaku vodíku 4,053 MPa. Reakční suspenze se zfiltruje, filtrát se za sníženého tlaku odpaří na hustý olejovitý zbytek, přidá se voda (60 ml) a CHCl₃ (30 ml) a směs se extrahuje gradientovou extrakcí při pH 5,5, 7,5 a 9,5. Spojené organické extrakty při pH 9,5 se vysuší (K₂CO₃) a za sníženého tlaku se odpaří. Získá se 0,32 g (80,5 % hmotn.) produktu 14, který byl podle TLC homogenní. T.t. 85 až 89 °C. Ič spektrum (KBr, cm'¹): 1724, 1597, 1459, 1379, 1263, 1168, 1084. NMR spektrum (CDC1₃, ó, ppm): 4,52 (H-l^,r), 4,34 (Η-Ϊ'), 3,62 (3-OCH₃), 3,51 (2'-OCff₃) , 3,35 (H-8), 3,11 (H-ll>, 2,49 t3^z-Ň(ČH₃')₂3;, 1,72 (H-12), 1,48 (Hb-13), 1,19 (H-21), 1,12 (H-10) , 0,94 (H-22). ¹³C NMR spektrum (CDC1₃, í, ppm): 173,7 (C-l), 1.05,0 (C-l'), 100,5' (C-l) , 61,5 (3-OCH₃), 59,9 (C-20) , 59,1 (2-OCH₃), 50,3 (C-ll), 45,0 (C-8) , 41,5 [3'-N(CH₃)₂] , 36,9 (C-13), 35,9 (C~12), 17,5 (C-10), 14,9 (C-22). Hmotnostní spektrum (FAB): 782 (MH⁺) .

* *·φ » · φφ • · ·· φ φ · φ · · · * · ··* · · φ · φ φ φ φ φ φ φ · • ·φ« ·« φφ φφ φφ φφ

Příklad 15

4·-Demicarosyl-10-hydro-ll-dehydřo-ll-amiho-9-karbonyl-9-nor-8a,9-seko-8a-aza-8a-homorelomycin (sloučenina 15)

Sloučenina 1 (0,30 g, 0,38 mmolu) se rozpustí ve fósforečnanovém pufru o pH 5,8 (50 ml) a elektrolyticky se redukuje ve lOOml buňce, kam se zavádí katolytový dusík, za konstantního napětí 1,2 V za teploty místnosti. Reakce se provádí 2 h na rtuťové katodě umístěné na dně buňky vedle grafitové elektrody, při čemž se použijí 3,4 Farádaye.

K reakční směsi se přidá CHC1₃ a produkt se isoluje pH-gradientovou extrakcí při pH 6,5 a 10,0. Spojené chloroformové extrakty při pH 10,0 se vysuší (K₂CO₃) a za sníženého tlaku se odpaří. Získá se 0,22 g (73,3 % hmotn.) produktu 15, který byl podle TLC homogenní. T.t. 64 až 68 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹) : 1722, 1638, 1458, 1379, 1169, 1084. ¹H NMR spektrum (CDC1₃, 5, ppm): 5,28 (H-13) , 4,55 (H-l), 4,36 (H-l')z 3,62 (3-OCH₃), 3,51 (2-OCH₃), 3,01 (H-8), 2,49 [3'-N(CH₃)₂] , 2,88 (H-ll),

1,64 (H-22), 1,12 (H-21), 1,01 (H-Í0). ¹³C NMR spektrum (CDC1₃, 6, ppm): 172,5 (C-l), 143,4 (C-12), 120,6 (C-13), 105,0 (C-l'),

100,5 (C-l), 61,4 (3-OCH₃), 60,0 (C-2Ó) , 59,1 (2-OCH₃), 53,9 (C-ll), 44,4 (C-8) , 41,3 [ 3 · -N (CH₃) ₂] , 21,8 (C-21) , 12,1 (C-22). Hmotnostní spektrum (FÁB): 780 (MH*) .

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Lineární Sa-sekoazalidy obecného vzorce I v němž

R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R¹ znamená atom vodíku, skupinu CH₃, acyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo arylsulfonyl,

R² znamená atom vodíku a R³ znamená skupinu NH₂ nebo OH nebo R² a R³ společně znamenají atom kyslíku nebo skupinu NOH,

R⁴ znamená atom vodíku nebo acyl s 1 až 3 atomy uhlíku a čára ----- znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu.
2. Lineární 8a-sekoazalidy podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž R, R¹ a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R^z spolu s R³ znamená skupinu NOH a čára ——znamená dvojnou vazbu.
3. Lineární 8a-sekoazalidy podle nároku i obecného vzorce I, v němž R a R¹ znamenají stejnou skupinu á to skupinu CH₃, R² spolu s R³ znamená skupinu NOH, R⁴ znamená atom vodíku a čára ----- znamená dvojnou vazbu.
4. Lineární 8a-sekoazalidy podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž R a R¹ znamenají stejnou skupinu a to skupinu CH₃, R² spolu s R³ znamená skupinu NOH, R⁴ znamená atom vodíku a čára ----- znamená jednoduchou vazbu.

• ·♦· • ♦· ·· · « · · · · · · · • t · · ♦ » · * · · ···♦ »« »· ·· *· ··
5. Lineární 8a-sekoazalidy podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž R, R¹ a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R² spolu s R³ znamená atom kyslíku a čára-----znamená dvojnou vazbu.
6. Lineární 8a-sekoazalidy podle nároku l obecného vzorce I, v němž R a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R¹ znamená formylovou skupinu, R² spolu s R³ znamená atom kyslíku a čára ----- znamená dvojnou vazbu.
7. Lineární 8a-sékoazalidy podle nároku 1 obecného vzorce 1, v němž R, R¹, R² a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R³ znamená skupinu OH a čára ------- znamená dvojnou vazbu.
8. Lineární Ba-sekoazalidy podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž R, R² a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R¹ znamená tosylovou skupinu, R³ znamená skupinu OH a čára ----- znamená dvojnou vazbu.
9. Lineární 8a-sekoazalidy podle nároku 1 obecného Vzorce I, v němž R, R¹ a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R² spolu s R³ znamená atom kyslíku a čára ---znamená jednoduchou vazbu.
10. Lineární 8a-sekoazalidy podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž R, R¹, R² a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R³ znamená skupinu ÓH a čára ----- znamená jednoduchou vazbu.
11. Lineární 8a-sekoazalidy podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, R¹ a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to acetýlovou skupinu, R² spolu s R³ znamená atom kyslíku a čára---— znamená dvojnou vazbu.
12. Lineární 8a-sekoazaiidy podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž R a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, • ··· • 4· ♦ ·· ♦ • 4 · · · · 4 · 4

44·· ·· «« »· ·· »·

R¹ znamená acetylovou skupinu, R² spolu s R³ znamená atom kyslíku a čára ----- znamená dvojnou vazbu.
13. Lineární 8a-sekoazalidy podle nároku 1 obecného vzorce X, v němž R a R¹ znamenají stejnou skupinu a to skupinu CH₃, R² a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R³ znamená hydroxyíovou skupinu a čára-----znamená jednoduchou vazbu.
14 Lineární 8a-sekoazalidy podlé nároku l obecného vzorce I, v němž R a R¹ znamenají stejnou skupinu a to skupinu CH₃, R² a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R³znamená skupinu OH a čára ----— znamená dvojnou vazbu.
15. Lineární 8a-sekoazalidy podle nároku 1 Obecného vzorce I, v němž R, R¹, R² a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R³ znamená skupinu NH₂ a čára---— znamená dvojnou vazbu.
16. Lineární 8a-sekoazalidy podle nároku 1 Obecného vzorce I, v němž R, R¹, R² a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R³ znamená skupinu NH₂ a čára -----znamená jednoduchou vazbu.
17. Způsob výroby lineárních 8a-sekoazalidú obecného vzorce Ϊ v němž • 999 · 9 99 9 9 99 • · 9 « · 99 99 9·· 9 9 9 9 9 9 99 9· 99 9 • 999 99 9« 99 99 99

R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R¹ znamená atom vodíku, skupinu CH₃, acyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo arylsulfonyl,

R² znamená atom vodíku a R³ znamená skupinu NH₂ nebo OH nebo R² a R³ společně znamenají atom kyslíku nebo skupinu NOH,

R⁴ znamená atom vodíku nebo acyl s 1 až 3 atomy uhlíku a čára ----- znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu, vyznačující se tím, že 4'-demicarosyl-8a-aza-r8a-homorelomycin obecného vzorce II se podrobí

A) oximační reakci se 3 až 10 ekvivalenty hydrochloridu hydroxylaminu v pyridinu v proudu dusíku při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 až 10 hodin, při čemž se získá lineární 8a-sekoazalid obecného vzorce i, v němž R, R¹ a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R²spolu s R³ znamená skupinu NOH a čára —---znamená dvojnou vazbu, který se pak případně

AI) reduktivně N-alkyluje 1 až 4 ekvivalenty formaldehydu (36% (hmotn.)) v přítomnosti 1 až 5 ekvivalentů kyseliny mravenčí (98 až 100% (hmotn.)) v halogenovaných uhlovodících, jako je chloroform nebo methylenchlorid, za teploty od 10 °C do teploty varu pod zpětným chladičem po dobu 2 až 30 hodin, při čemž se získá lineární 8a-sekoazalid obecného vzorce I, v němž R a R¹ znamenají stejnou skupinu a to skupinu CH₃, R² spolu s R³ znamená skupinu NOH, R⁴znamená atom vodíku a čára ---— znamená dvojnou vazbu, • ••0 · 000 0 000 • 0 0.00 00 00 00 00 0 * 0 0 0 0’ 0 0 0' 0 0 0000' «0 00 00 »· 00 nebo popřípadě

A2) se provede katalytická hydrogenace alifatického alkoholu s 1 až 3 atomy uhlíku v přítomnosti ušlechtilého kovu ná inertním nosiči, s výhodou paladia na uhlí (2 až 5% (hmotn.)) při tlaku vodíku 0,2 až 0,5 MPa za teploty místnosti během 2 až 10 hodin, při čemž se získá lineární 8a-sekoazalid obecného vzorce I, v němž R, R¹ a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R² spolu s R³ znamená skupinu NOH a čára ----- znamená jednoduchou vazbu, nebo se popřípadě podrobí

B) konverzi hydroxyiminové skupiny na ketoškupinu působením NaHS0₃ v přítomnosti kyseliny, s výhodou kyseliny mravenčí (98 až 100% (hmotn.)), v 50% ethanolu za teploty varu pod zpětným chladičem po dobu 2 až 8 hodin, při čemž se získá lineární 8a-sekoazalid obecného vzorce I, v němž R, R¹ a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R²spolu s R³ znamená atom kyslíku a čára-----znamená dvojnou vazbu, který se pak popřípadě podrobí

Bl) N- nebo Ν,Ο-acylaci karboxylovými kyselinami s l až 3 atomy uhlíku, s výhodou kyselinou mravenčí (98 až 100% (hmotn.)) a anhydridy kyselin, s výhodou anhydridem kyseliny octové, v halogenovaných uhlovodících, jako je chloroform nebo methylenchlorid, za teploty místosti nebo . teploty varu pod zpětným chladičem během 1 až 20 hodin, při čemž se získá lineární 8a-sekoazalid obecného vzorce I, v němž R a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R¹ znamená formylovou skupinu, Ř² spolu s R³ znamená atom kyslíku a čára —^:— znamená dvojnou vazbu nebo lineární 8a-sekoazalicl obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, R'¹ a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to acétylovou skupinu, R² spolu s R³ znamená atom kyslíku a čára ----— znamená dvojnou vazbu, který se pak popřípadě podrobí

Bl/1) methanolýze za teploty místnosti po dobu 3 dna, čímž se získá lineární Sa-sekoazalid obecného vzorce I, v němž R¹ a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R¹ znamená acetylovou skupinu, R² spolu s R³ znamená atom • *·· * ·· • · *♦ I . 9 9 9 9 9 ··* 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 99 kyslíku a Čára ----- znamená dvojnou vazbu, nebo se popřípadě

B”, katalyticky hydrogenuje způsobem popsaným v odstavci ad A2) , při čemž se získá lineární 8a-sekoazalid obecného vzorce I, v němž R, R¹ a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R^z spolu s R³ znamená atom kyslíku a čára ----- znamená jednoduchou vazbu, nebo se popřípadě podrobí

C) redukci působením NaBH₄ v alifatickém alkoholů s 1 až 3 atomy uhlíku, která se provádí za teploty místnosti po dobu 0,5 áž 2 hodin, při čemž se získá lineární 8a-šekoazalid obecného vzorce I, v němž R, R¹, R² a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R⁵ znamená skupinu OH a čára ----- znamená dvojnou vazbu, který se popřípadě podrobí

Cl) N-tosyláci p-toluensulfochloridem v pyridinu za teploty místnosti po dobu 1 až 5 hodin, při čemž se získá lineární 8a-sekoažalid obecného vzorce I, v němž R, R² a R⁴znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R¹ znamená tosylovou skupinu, R³ znamená skupinu OH a čára —-— znamená dvojnou vazbu, nebo se popřípadě

C2) reduktivně N-alkyluje způsobem popsaným v ad Al), při čemž se získá lineární 8a-sekoazálid obecného vzorce I, v němž R a R¹ znamenají stejnou skupinu a to skupinu CH₃, R² a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, Ř³ znamená hydroxylovou skupinu a čára -----znamená dvojnou vazbu, nebo se popřípadě

C3) katalyticky hydrogenuje způsobem popsaným v ad A2 ) , při čemž se získá lineární 8a-sekoazalid obecného vzorce I, v němž R, R¹, R² a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R³ znamená skupinu OH a čára ----znamená jednoduchou vazbu, který se popřípadě

C4) N-alkýluje způsobem popsaným v ad Al), při Čemž se získává lineární 8a-sekoazalid obecného vzorce I, v němž R a R¹ znamenají stejnou skupinu a to skupinu CH₃, R² a R⁴ • · A* • »A

A AA

A A AAA.A AA

A A A · AA A A

A A A • A ·· znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R³ znamená hydroxy lovou skupinu a čára-----znamená jednoduchou vazbu, nebo se popřípadě

D) podrobí katalytické redukci v ledové kyselině octové v přítomnosti ušlechtilých kove a jejich oxidfl jako katalyzátore, s výhodou oxidu platičitého, za tlaku vodíku 0,507 MPa až 7,093 MPa a za teploty místnosti po dobu 10 hodin až 3 dne, při čemž se získá lineární 8a-sekoazalid obecného vzorce I, v němž R, R¹, R² a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R³ znamená skupinu NH₂ a čára ----- znamená jednoduchou vazbu, nebo se popřípadě

E) provede elektrochemická redukce v elektrolytické

H-buňce s anodovou a katodovou oblasti oddělenou membránou, jako pracovní elektroda se používá rtuťový bazén a jako protielektroda grafit, ve fosforečnanovém pufru o pH 4,0 až 7,0 při konstantním potenciálu mezi 1,2 a 1,6 V proti nasycené kalomelové elektrodě po dobu l až 5 hodin za teploty místnosti v proudu dusíku, při čemž se získá lineární 8a-sekoazalid obecného vzorce I, v němž R, R¹, R²a R⁴ znamenají stejnou skupinu a to atom vodíku, R³ znamená skupinu NH₂ a čára ----- znamená dvojnou vazbu.