CZ296455B6 - Deriváty 3-deoxy-desmykosinu a zpusob jejich prípravy - Google Patents

Deriváty 3-deoxy-desmykosinu a zpusob jejich prípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ296455B6
CZ296455B6 CZ20013821A CZ20013821A CZ296455B6 CZ 296455 B6 CZ296455 B6 CZ 296455B6 CZ 20013821 A CZ20013821 A CZ 20013821A CZ 20013821 A CZ20013821 A CZ 20013821A CZ 296455 B6 CZ296455 B6 CZ 296455B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
line
dotted line
single bond
och
compound
Prior art date
Application number
CZ20013821A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20013821A3 (cs
Inventor
Narandja@Amalija
Lopotar@Nevenka
Djerek@Marko
Pavlovic@Drazen
Original Assignee
Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O. filed Critical Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O.
Publication of CZ20013821A3 publication Critical patent/CZ20013821A3/cs
Publication of CZ296455B6 publication Critical patent/CZ296455B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Deriváty 3-deoxy-desmykosinu obecného vzorce I, vycházejí z trikrát chráneného desmykosinu, pricemzse pouzívá oxidace na C-3 v prvním kroku, poprípade hydrogenace dvojných vazeb a epoxidace následovaná redukcním otevrením oxiranového kruhu. Vynálezse také týká derivátu 3-deoxy-desmykosinu obecného vzorce II, kdy v prvním kroku se triacetyl desmykosin hydrogenuje a poté, pres meziprodukt mesylát, je konvertován na 2,3-didehydro derivát; nebo je2,3-didehydro-desmykosin podroben epoxidacním reakcím, a poté následuje otevrení oxiranového kruhu.Tyto deriváty vykazují antibakteriální aktivitu ajsou téz vhodné jako meziprodukty pro prípravu nových derivátu.

Description

(57) Anotace:
Deriváty 3-deoxy-desmykosinu obecného vzorce I, vycházejí z třikrát chráněného desmykosinu, přičemž se používá oxidace na C-3 v prvním kroku, popřípadě hydrogenace dvojných vazeb a epoxidace následovaná redukčním otevřením oxiranového kruhu. Vynález se také týká derivátů 3-deoxydesmykosinu obecného vzorce Π, kdy v prvním kroku se triacetyl desmykosin hydrogenuje a poté, přes meziprodukt mesylát, je konvertován na 2,3-didehydro derivát; nebo je 2,3didehydro-desmykosin podroben epoxidačním reakcím, a poté následuje otevření oxiranového kruhu. Tyto deriváty vykazují antibakteriální aktivitu a jsou též vhodné jako meziprodukty pro přípravu nových derivátů.
Deriváty 3-deoxy-desmykosinu a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových sloučenin, a to derivátů 3-deoxy-desmykosinu, a způsobu jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že 13-hydroxy deriváty tylosinu byly připraveny redukčním otevřením oxiranového kruhu (A. Narandja, SI9 700 281). Je rovněž známo, že 10,11,12,13-tetrahydro deriváty tylosinu byly připraveny katalytickou hydrogenací tylosinu (A. Narandja, EP 287 082.B3.). Dále je také známo, že byly připraveny 3-deoxy-2,3-didehydro deriváty tylosinu (S. Kageyama, Bull. Chem. Jpn. 65, 3 405, 1992) i 3-deoxy-3-oxo deriváty 6-0-methyl-erythromycinu (A. Agouridas, J. Med. Chem. 41, 4 080, 1998).
Podle daného stavu techniky však nicméně je známo, že dosud nebyl popsán žádný z 3-deoxy3-oxo derivátů tylosinové skupiny ani 3-deoxy-2,3-didehydro derivátů s vyměněnou levou stranou v molekule v poloze C-10 za polohu C-13 jakož i způsob jejich přípravy.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká nových derivátů tylosinu, nových syntetických produktů makrolidové skupiny, které projevují antimikrobiální aktivitu. Zejména pak se týká derivátů 3-deoxy-3oxo-desmykosinu obecného vzorce I
kde R znamená CHO nebo CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená H nebo acetyl, R3 znamená H nebo
OH, R4 znamená N(CH3)2, nebo N-O(CH3)2, přerušovaná linie---znamená jednoduchou
A vazbu nebo dvojnou vazbu, tečkovaná linie znamená *—nebo dvojnou nebo jednoduchou vazbu, a linie mámená dvojnou nebo jednoduchou vazbu, a
-1 CZ 296455 B6 derivátů 3-deoxy-2,3-didehydro-desmykosinu obecného vzorce Π
kde R znamená CHO nebo CH(OCH3)2, R1 znamená H nebo OH, R2 znamená N(CH3)2 nebo
N-O(CH3)2, přerušovaná linie---znamená dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu, tečkovaná linie ...... znamená nebo jednoduchou vazbu, a linie 'TAA znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu, a způsobu jejich přípravy.
Bylo zjištěno, že deriváty 3-deoxy-3-oxo-desmykosinu obecného vzorce I
kde R znamená CHO nebo CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená H nebo acetyl, R3 znamená H nebo OH, R4 znamená N(CH3)2, nebo N-O(CH3)2, přerušovaná linie---znamená jednoduchou vazbu nebo dvojnou vazbu, tečkovaná linie......znamená nebo dvojnou nebo jednoduchou vazbu, a linie ‘ΤΑ/Λ znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu, a
-2CZ 296455 B6 deriváty 3-deoxy-2,3-didehydro-desmykosinu obecného vzorce Π
kde R znamená CHO nebo CH(OCH3)2, R1 znamená H nebo OH, R2 znamená N(CH3)2 nebo
N-O(CH3)2, přerušovaná linie---znamená dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu, tečkovaná linie ...... znamená nebo jednoduchou vazbu, a linie AAA znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu, mohou být připraveny z výchozí sloučeniny obecného vzorce ΙΠ
kde R znamená H nebo SO2CH3, a přerušovaná linie---znamená dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu.
Podle tohoto vynálezu se sloučenina obecného vzorce III, kde R znamená H a přerušovaná linie ---znamená dvojnou vazbu, podrobí:
A) oxidační reakci v roztoku methylenchloridu za přítomnosti 15 až 28 ekvivalentů DMSO, dále 8 až 14 ekvivalentů hydrochloridu N-(3-dimethylamino-propyl)-N-ethylkarbodiimidu a 8 až 14 ekvivalentů pyridin-trifluoracetátu v průběhu 2 až 6 hodin za teploty 10 až 25 °C, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená acetyl, R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---a tečkovaná linie ...... znamená dvojnou vazbu, a linie AAA znamená jednoduchou vazbu, případně se podrobí
B) methanolýze za teploty varu pod zpětným chladičem po dobu 4 až 6 hodin; získá se sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 znamená acetyl, R4
-3CZ 296455 B6 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---a tečkovaná linie......znamená dvojnou vazbu, a linie
TAA znamená jednoduchou vazbu, popřípadě se podrobí
Bl) alkalické methanolýze ve směsi s methanolem a 25 % NH4OH (2 : 1) za teploty 5 °C po dobu 48 až 60 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1, R2 a R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---a tečkovaná linie ......
znamená dvojnou vazbu, a linie znamená jednoduchou vazbu, popřípadě podrobí
B2) hydrolýze ve směsi s acetonitrilem al % kyselinou trifluoroctovou (2 : 3) po dobu 2 hodin za teploty místnosti, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CHO, dále R1, R2 a R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---a tečkovaná linie......znamená dvojnou vazbu, a linie 'T/VA znamená jednoduchou vazbu, nebo případně, sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená acetyl, R3 znamená H a R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---a tečkovaná linie......znamená dvojnou vazbu, a linie ^\Λ znamená jednoduchou vazbu, se podrobí
C) katalytické hydrogenační reakci za přítomnosti 2 až 5 % Pd/C (hmotnost/hmotnost) za teplo- ty místnosti po dobu 5 až 8 hodin za tlaku vodíku 0,3 MPa až 0,5 MPa, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená acetyl, R3 znamená H a R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---, tečkovaná linie......a linie znamená jednoduchou vazbu, se popřípadě podrobí methanolýze nebo alkalické methanolýze způsobem, který je popsán pod bodem B nebo Bl;
nebo se popřípadě podrobí
D) oxidační reakci v methylenchloridovém roztoku za přítomnosti 3 až 6 ekvivalentů kyseliny m-chlorperoxybenzoové po dobu 6 až 10 hodin za teploty místnosti, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená acetyl, R3 pak znamená H a R4 znamená N-O(CH3)2, dále přerušovaná linie---znamená dvojnou vazbu, tečkovaná linie......
znamena linie znamená jednoduchou vazbu, nebo popřípadě, sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 znamená acetyl, R4 znamená N-(CH3)2, přerušovaná linie---a tečkovaná linie......znamená dvojnou vazbu, a linie znamená jednoduchou vazbu, se podrobí oxidační reakci popsané pod bodem D, a získaná sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 pak znamená acetyl a R4 znamená N-O(CH3)2, přerušovaná linie---znamená dvojnou vazbu, tečkovaná linie......znamená^—a linie 'ΤΛΛ znamená jednoduchou vazbu,
je popřípadě podrobena katalytické hydrogenační reakci způsobem, který je popsaný pod bodem C, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 znamená acetyl, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---znamená jednoduchou vazbu, dále tečkovaná linie......znamená a iime /Wi znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu, je popřípadě podrobena
E) redukční reakci se Zn ve formě prášku v roztoku EtOH a 10 % vodném NH4OH roztoku (1: 2) a při udržování pH na hodnotě 5,0 až 5,5, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, dále R1 znamená H, R2 znamená acetyl, R3 znamená OH, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---a tečkovaná linie......znamená jednoduchou vazbu, a linie znamená dvojnou vazbu, nebo popřípadě, sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1, R2 a R3 znamená H, R4 znamená
N(CH3)2, přerušovaná linie---a tečkovaná linie......znamená dvojnou vazbu, a linie znamená jednoduchou vazbu, se podrobí oxidační reakci způsobem, který je popsán pod bodem D, a získaná sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1, R2 a R3 znamená H, R4 znamená N-O(CH3)2, přerušovaná linie---znamená dvojnou vazbu, tečkovaná linie......
znamenáa linie znamená jednoduchou vazbu, je popřípadě podrobena katalytické hydrogenační reakci způsobem, který je popsaný pod bodem C, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1, R2 a R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---znamená jednoduchou vazbu, dále tečkovaná linie znamená a linie znamená jednoduchou vazbu, nebo popřípadě, redukci se Zn ve formě prášku a to způsobem, který je popsán pod bodem E, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, dále R1 a R2 znamená H, R3 znamená OH, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---a tečkovaná linie......znamená jednoduchou vazbu, a linie 'TAA znamená dvojnou vazbu, nebo popřípadě, sloučenina obecného vzorce ΙΠ, kde R znamená H a přerušovaná linie---znamená dvojnou vazbu, se podrobí katalytické hydrogenační reakci způsobem, který je popsaný pod bodem C, a získá se sloučenina obecného vzorce ΙΠ, kde R znamená H a přerušovaná linie---znamená jednoduchou vazbu, se popřípadě podrobí
F) methansulfonylační reakci v roztoku pyridinu za přidání 3 až 5 ekvivalentů methansulfonylchloridu za teploty 10 °C po dobu 3 až 5 hodin, a takto získaná sloučenina obecného vzorce III, kde R znamená SO2CH3 a přerušovaná linie---znamená jednoduchou vazbu, se podrobí
G) reakci eliminace methansulfonátu ve směsi methanolu a 25 % NH4OH (v poměru 2 : 1) za teploty místnosti v průběhu 5 hodin a následně pak methanolýze způsobem, který je popsán pod bodem Bl, a získaná sloučenina obecného vzorce Π, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená H, R2 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---, tečkovaná linie......a linie A/VX znamená jedno- duchou vazbu, se podrobí reakci hydrolýzy acetalu způsobem, který je popsán pod bodemB2, nebo popřípadě, sloučenina obecného vzorce II, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená H, R2 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---a tečkovaná linie......znamená dvojnou vazbu a linie ^A/X znamená jednoduchou vazbu, se podrobí oxidační reakci způsobem, který je popsán pod bodem D a získaná sloučenina obecného vzorce II, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená H, R2 znamená N-O(CH3)2, přerušovaná linie---znamená dvojnou vazbu, tečkovaná linie ......
znamená-4^^ a dále linie A/VX znamená jednoduchou vazbu, se popřípadě podrobí redukční reakci způsobem, kteiý je popsán pod bodem E, za získání sloučeniny obecného vzorce Π, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená OH, R2 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie--a tečkovaná linie znamená jednoduchou vazbu a linie AAA znamená dvojnou vazbu.
V souladu s tímto vynálezem se provádí izolování produktů za použití obvyklých extrakčních způsobů zvedných zásaditých roztoků za použití halogenovaných uhlovodíků jako je methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, a potom následuje odpařování až do získám zbytku po odpařování, tzv. odparku.
Průběh reakce se sleduje za pomoci chromatografu na tenké vrstvě ze silikagelu (Měrek 60 F254) v těchto systémech rozpouštědel: methylenchlorid - methanol - hydroxid amonný 25 % (90 : 9 : 1,5, systém A), (90 : 9 : 0,5, systém AI) nebo methylenchlorid - aceton (8 : 2, systém B) (7 : 3, systém C). Pokud je to vhodné, pak se separace reakčních produktů a purifikace produktů pro účely spektrální analýzy provádí na silikagelové koloně (Měrek 60, 230 až 400 mesh/ASTM, nebo 60 až 230 mesh/ASTM v systémech rozpouštědel A, B nebo C). Identifikace nových sloučenin se provádí za pomoci UV spektroskopie a NMR spektroskopie a za pomoci hmotnostní analýzy.
Tyto zde uvedené nové sloučeniny prokazují antibakteriální aktivitu, nicméně však jsou také často používány jako meziprodukty pro přípravu nových derivátů.
Nyní budou následovat příklady, které ilustrují tento vynález, přičemž však žádným způsobem neznamenají jakékoliv odchýlení od obsahu ani rozsahu předloženého vynálezu aniž by jakkoliv neomezovaly obsah či rozsah tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech budou popsána provedení tohoto vynálezu, odpovídající jeho uvedenému obsahu. Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro účely ilustrace a nejsou míněny jako omezení předloženého vynálezu.
Příprava 2',4'-diacetyl-desmykosinu 20-dimethylacetalu
Desmykosin 20-dimethylacetal (20 g, 24,4 mmol) se rozpustí v methylen-chloridu (100 ml), dále se k tomuto přidá acetanhydrid (7,2 ml, 76,2 mmol) a poté se míchá za teploty místnosti po dobu
-6CZ 296455 B6 jedné hodiny. Reakční směs se potom nalije do 400 ml vody, alkalizuje se na hodnotu pH 8,5 a následně, po odstranění organické vrstvy, se pak ještě jednou extrahuje methylenchloridem. Získané extrakty se spojí a promyjí se nasyceným roztokem NaHCO3, dále se suší a pak odpařují až ke zbytku po odpaření - odparku.
Získaný výsledek:
19,6 g; 89,0 %; Rf(A) 0,68; Rf(B) 0,45; MH* 902.
Příprava 2',4',4-triacetyl-desmykosinu 20-dimethylacetalu
2',4'-diacetyl-desmykosin 20-dimethylacetal (19,6 g, 21,7 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (700 ml), dále se k tomuto přidá 4-(dimethylamino)pyridin (0,54 g, 3,7 mmol), triethylamin (27 ml) a acetanhydrid (2,7 ml, 28,5 mmol). Tato reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin, poté se nalije do 1000 ml vody, a po odstranění organické vrstvy se ještě jednou extrahuje methylenchloridem. Získané extrakty se spojí, suší a pak se odpařují až k odparku.
Získaný výsledek:
19,5 g; 95,1 %; Rf(A) 0,90; Rf(B) 0,60; ΜΗ* 944.
Příprava 3-methansulfonyl-2',4',4-triacetyl-desmykosinu20-dimethylacetalu
2',4',4-triacetyl-desmykosin 20-dimethylacetal (3 g, 3,18 mmol) se rozpustí v pyridinu (9,5 ml) a potom se ochladí na teplotu 10 °C, pročež se postupné přidává methansulfochlorid (1,57 ml, 12,4 mmol). Tento reakční roztok se poté míchá po dobu 3 hodiny za teploty 10°C, poté se nalije do 250 ml vody, alkalizuje se na hodnotu pH 9,2 a udržuje za stálého míchání po dobu dalších 30 minut. Vzniklá tlustá bílá vrstva sraženiny se oddělí filtrací a ještě vlhká se rozpustí v chloroformu (60 ml) a promyje se nasyceným roztokem NaCl (120 ml). Tento extrakt se potom suší a poté se odpařuje až k odparku.
Získaný výsledek:
3,05 g; 94,1 %; Rf(A) 0,95; Rf(B) 0,70; MlT 1022.
Příprava 2,3-anhydro-desmykosinu 20-dimethylacetalu
3-methansulfonyl-2',4',4-triacetyl-desmykosin 20-dimethylacetal (3 g, 2,9 mmol) se rozpustí v methanolu (60 ml) a potom se přidá 25 % NH4OH (30 ml) a míchá se za teploty místnosti po dobu 3 hodiny. Tato reakční směs se potom odpařuje do 1/3 svého objemu za sníženého tlaku, extrahuje se chloroformem, suší se a odpařuje k odparku. Získaný surový produkt se rozpustí v methanolu (160 ml) a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, načež se odpaří methanol a produkt se rozpustí v chloroformu (150 ml), dále se promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a odpaří až k odparku.
Získaný výsledek:
2,22 g; 94,4 %; Rf(A) 0,50; MH+ 800.
-7CZ 296455 B6
Příklad 1
3-deoxy-3-oxo-2',4',4''-triacetyl-desmykosin 20-dimethylacetal (1)
2',4’,4-triacetyl-desmykosin 20-dimethylacetal (10 g, 0,01 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (230 ml), poté se přidá dimethylsulfoxid (16 ml, 0,22 mol) a následně se dále přidá hydrochlorid jV-(3-dimethylaminopropyl)-?/'-ethylkarbodiiinidu (20 g, 0,1 mol) a reakční směs se potom se ochladí na teplotu 10 °C. Poté se po kapkách v průběhu 30 minut přidává roztok pyridin-trifluoracetátu (20,2 g, 0,1 mol) v methylenchloridu (115 ml). Po 4 hodinách míchání za teploty místností se reakční roztok nalije do 850 ml vody a organická vrstva se oddělí a extrahuje se ještě jednou methylenchloridem. Kombinované extrakty se promyjí nasyceným roztokem NaCl a odpaří k odparku.
Získaný výsledek:
9,73 g; 97,6 %; Rf(A) 0,95; Rf(C) 0,65; MH+ 942;
UV;^ 282 nm, ε 18 900
Za pomoci chromatografíe na silikagelové koloně za přítomnosti rozpouštědla C, se získá produkt s následujícími charakteristikami, které demonstrují proporcionaci s enolovou formou (v poměru 1:1; určeno podle intenzity charakteristických signálů):
'H-NMR (CDCIj) δ ppm: 12,04 (1H, s, 3-OH, enol, zaměnitelný s D2O), 7,14, 7,06 (1H, d, H11), 6,25, 6,02 (1H, d, H-10), 5,82, 5,75 (1H, d, H-13), 4,89 (1H, dd, H-2), 4,74 (1H, dd, H-4’), 4,72 (1H, s, H-2, enol), 4,65 (1H, d, H-l), 4,44 (1H, dd, H-4), 4,38 (1H, d, Η-Γ), 3,53 (3H, s, 3-OMe), 3,47 (3H, s, 2-OMe), 3,34 (3H, s, 20-OMe), 3,29 (3H, s, 20-OMe), 2,34 (6H, s, NMe2), 2,12 (3H, s, COMe), 2,06 (6H, s,2x COMe), 1,88 (3H, s, H-22).
13C-NMR (CDCIj) δ ppm: 205,5 (s, C-3, keto), 205,2, 203,9 (s, C-9), 180,2 (s, C-3, enol), 172,9, 166,6 (s, C-l), 170,4, 170,1, 169,6 (s, 3x COMe, 147,6, 146,5 (d, C-ll), 140,5, 139,0 (d, C—13), 137,6, 136,8 (s, C-12), 124,2, 119,6 (d, C-10), 88,9 (d, C-2, enol), 46,5 (t, C-2, keto), 20,9, 20,8, 20,6 (q, 3x COMe).
Příklad 2
3-deoxy-3-oxo-4''-acetyl-desmykosin 20-dimethylacetal (2)
Sloučenina 1 (9 g, 9,6 mmol) se rozpustí v methanolu (180 ml) a zahřívá se na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodiny. Potom se výsledný reakční roztok odpaří do sucha a získaný produkt se poté rozpustí v chloroformu (90 ml) a dále se promyje nasyceným roztokem NaHCO3. Extrakt se suší a odpařuje se až k odparku.
Získaný výsledek:
8,1 g; 98 %; Rf(A) 0,45; MH+ 858.
Za pomoci chromatografíe na silikagelové koloně za přítomnosti zásaditého rozpouštědlového systému A, dochází u poměru mezi keto- a enol-formou k posunu ve prospěch keto-formy (3 : 1).
'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12,00 (1H, s, 3-OH, zaměnitelný s ϋ,Ο), 6,99, 6,94 (1H, d, H-l 1), 6,47 (1 H, d, H-10), 5,80, 5,68 (1H, d, H-13), 4,75 (1H, s, H-2, enol), 4,64 (1H, d, H
-8CZ 296455 B6
1), 4,41 (1H, dd, H-4), 4,38 (1H, d, Η-Γ), 3,39 (3H, s, 3-OMe), 3,34 (3H, s, 2OMe), 3,25 (3H, s, 20-OMe), 3,22 (3H, s, 20-OMe), 2,40 (6H, s, NMe2), 2,08 (3H, s, COMe), 1,81,1,79 (3H, s, H-22).
13C-NMR (CDCI3) δ ppm: 205,6 (s, C-3, keto), 205,4, 203,9 (s, C-9), 180,1 (s, C-3, enol), 172,5, 166,8 (s, C-l), 170,4 (s, COMe), 147,6, 146,8 (D,C-11), 140,5, 139,01 (d, C13), 136,8,134,3 (s, C-12), 124,3,119,8 (d, C-10), 46,3 (t, C-2), 20,5 (q, COMe).
Příklad 3
3-deoxy-3-oxo-desmykosin 20-dimethylacetal (3)
Sloučenina 2 (3,2 g, 3,72 mmol) se rozpustí v methanolu (64 ml), přidá se 25 % NH4OH (32 ml) a poté se nechá stát za teploty 5 °C po dobu 60 hodin. Reakční roztok se potom odpaří na olejovitý produkt, který se rozpustí v chloroformu (60 ml), promyje se nasyceným roztokem NaHCO3 a odpařuje se až na odparek.
Získaný výsledek:
2,25 g; 74,0 %; Rf(A) 0,38; MH+ 816.
Za pomoci chromatografie na silikagelové koloně za přítomnosti zásaditého rozpouštědlového systému A, se poté získá produkt, který má následující charakteristiky:
Ή-NMR (CDClj) δ ppm: 7,16, 7,08 (1H, d, H-ll), 6,25, 6,02 (1H, d, H-10), 5,81, 5,74 (1H, d, H-13), 4,74 (1H, s, H-2, enol), 4,64 (1H, d, H-l), 4,38 (1H, d, H-l'), 3,53 (3H, s, 3OMe), 3,47 (3H, s, 2 - OMe), 3,29 (3H, s, 20-OMe), 3,22, (3H, s, 20-OMe), 2,34 (6H, s, NMe2), 1,78 (3H, s, H-22).
Příklad 4
3-deoxy-3-oxo-desmykosin (4)
Sloučenina 3 ( 1 g, 1,22 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (10 ml) a 1 % kyselině trifluoroctové (12 ml), míchá se po dobu 2 hodiny za teploty místností, poté se přidá chloroform (7 ml) a vše se zalkalizuje na hodnotu pH 8,5. Potom se oddělí organická vrstva, ještě jednou se extrahuje chloroformem a kombinované extrakty se suší a poté se odpařují až na odparek.
Získaný výsledek:
0,79 g; 84,0 %; Rf(A) 0,32; MH+ 770.
Za pomoci chromatografie na silikagelové koloně za přítomnosti rozpouštědlového systému A, se poté získá produkt s následující charakteristikami izolované keto-formy:
'H-NMR (CDClj) δ ppm: 9,72 (1H, s, H-20), 7,30 (1H, d, H-ll), 6,04 (1H, d, H-10), 5,95 (1H, d, H-13), 4,64 (1H, d, H-l), 4,38 (1H, d, Η-Γ), 3,53 (3H, s, 3-OMe), 3,47 (3H, s, 2OMe), 2,34 (6H, s, NMe2), 1,78 (3H, s, H-22).
-9CZ 296455 B6
Příklad 5
2',4',4-triacetyl-10,l 1,12,13-tetrahydro-desmykosin 20-dimethylacetal (5)
2',4',4”-triacetyl-desmykosin 20-dimethylacetal (6 g, 6,3 mmol) se rozpustí v ethanolu (250 ml), poté se přidají 3 g 10 % Pd/C (hmotnost/hmotnost) a probíhá hydrogenace po dobu 7 hodin za teploty místnosti a za tlaku vodíku 0,5 MPa. Po ukončení reakce se oddělí katalyzátor pomocí filtrace a odpaří se ethanol za sníženého tlaku a to až na odparek.
Získaný výsledek:
5,8 g; 96,3 %; Rf(A) 0,88; Rf(B) 0,45; MH* 948;
(nedochází k adsorbování v oblasti ultrafialového spektra).
Za pomoci chromatografie na silikagelové koloně za přítomnosti rozpouštědla B, se získá produkt s následujícími charakteristikami:
’Η-NMR (CDC13) δ ppm: 4,89 (1H, dd, H-2'), 4,74 (1H, dd, H-4'), 4,58 (1H, d, Η- 1), 4,44 (1H, dd, H-4), 4,38 (1H, d, Η-Γ), 3,53 (3H, s, 3-OMe), 3,47 (3H, s, 2-OMe), 3,29 (3H, s, 20-OMe), 3,22 , (3H, s, 20-OMe), 2,34 (6H, s, NMe2), 2,12 (3H, s, COMe), 2,06 (6H, s 2x COMe), 0,94 (3H, d, H-22).
13C-NMR(CDC13) δ ppm: 214,8, (s, C-9), 172,0, (s, C-l), 170,0, 169,7, 169,1 (s, 3x COMe), 39,2 (t, C-l3), 34,8 (t, C-10), 29,7 (d, C-l 2), 29,4 (t, C-l l), 20,8, 20,7, 20,06 (q, 3x COMe).
Příklad 6
3-deoxy-3-oxo-2',4',4-triacetyl-1011,12,13-tetrahydro-desmykosin 20-dimethylacetal (6)
Způsob A
Sloučenina 5 (5 g, 5,3 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (120 ml), poté se přidá dimethylsulfoxid (8 ml, 0,11 mol) a následně se pak dále přidá hydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu (10 g, 50 mmol) a potom se reakční směs ochladí na teplotu 10 °C. Poté se po kapkách v průběhu 30 minut přidává roztok pyridin-trifluoracetátu (10,2 g, 50 mmol) v methylenchloridu (60 ml). Po 4 hodinách míchání za teploty místností se reakční roztok nalije do 430 ml vody a organická vrstva se oddělí a extrahuje se ještě jednou methylenchloridem. Kombinované extrakty se potom promyjí nasyceným roztokem NaCl a odpaří se až na odparek.
Získaný výsledek:
4,75 g; 95,2 %; Rf(A) 0,93; Rf(B) 0,60; MlT 946;
(nedochází k adsorbování v oblastí ultrafialového spektra).
Za pomoci chromatografie na silikagelové koloně za přítomnosti rozpouštědla B, se získá ketoenol produkt (poměr mezi keto- a enol-formou je 3 : 1 ve prospěch keto-formy) s následujícími charakteristikami:
13C-NMR (CDC13) δ ppm: 216,4,215,1 (s, C-9), 205,9 (s, C-3, keto), 178,2(s,C-3, enol), 172,4,
166,7 (s, C-l), 170,0, 169,7, 169,1 (s, 3x COMe), 48,0 (t, C-2, keto), 39,6 (t, C-13),
33,8 (t, C-10), 29,9 (d, C-12), 29,4 (t, C-l 1), 20,8, 20,7, 20,6 (q, 3x COMe).
-10CZ 296455 B6
Příklad 7
3-deoxy-3-oxo-4-acetyl-10,l 1,12,13-tetrahydro-desmykosin 20-dimethylacetal (7)
Způsob A
Sloučenina 6 (9 g, 9,5 mmol) se rozpustí v methanolu (180 ml) a zahřívá se na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodiny, poté se reakční směs odpaří do sucha a takto získaný produkt se rozpustí v chloroformu (90 ml) a promyje se nasyceným roztokem NaHCO3. Extrakt se potom suší a poté se odpařuje až na odparek.
Získaný výsledek:
7.7 g; 93,9 %; Rf(A) 0,42; MH+ 862.
(nedochází k adsorbování v oblasti ultrafialového spektra).
Za pomoci chromatografíe na silikagelové koloně za přítomnosti rozpouštědlového systémuA, se získá keto-enol produkt (poměr mezí keto- a enol-formou je 3 : 1 ve prospěch keto-formy) s následujícími charakteristikami:
13C-NMR (CDC13) δ ppm: 216,6, 215,1 (s, C-9), 205.9 (s, C-3, keto), 178,2 (s, C-3, enol), 172,4, 166,7 (s, C-l), 169,7, (s, COMe), 48,0 (t, C-2, keto), 39,6 (t, C-13), 33,8 (t, C10), 29,9 (d, C-12), 29,4 (t, C-l 1), 20,8, 20,7, 20,6 (q, 3x COMe).
Způsob B
Sloučenina 2 (6 g, 6,97 mmol) se rozpustí v ethanolu (250 ml), poté se přidají 3 g 10 % Pd/C (hmotnost/hmotnost) a probíhá hydrogenace po dobu 6 hodin za teploty místnosti a za tlaku vodíku 0,5 MPa. Po ukončení reakce se oddělí katalyzátor pomocí filtrace a za sníženého tlaku se ethanol odpaří až na odparek.
Získaný výsledek:
5.7 g; 95,0 %.
Za pomoci chromatografíe na silikagelové koloně za přítomnosti rozpouštědlového systémuA, se získá produkt se stejnými charakteristikami jako má produkt, získaný způsobem A.
Příklad 8
3-deoxy-3-oxo-10,l 1,12,13-tetrahydro-desmykosin 20-dimethylacetal (8)
Způsob A
Sloučenina 7 (3,0 g, 3,48 mmol) se rozpustí v methanolu (60 ml), přidá se 25 % NH4OH (30 ml) a poté se nechá stát za teploty 5 °C po dobu 60 hodin. Reakční roztok se potom odpaří a dále se pak zpracovává způsobem, který je popsán v příkladu 3.
Získaný výsledek:
2,08 g; 73,0 %; Rf(A) 0,35; MH+ 820.
-11 CZ 296455 B6
Za pomoci chromatografie na silikagelové koloně za přítomnosti rozpouštědlového systému A, se poté získá produkt, který má následující charakteristiky:
‘H-NMR (CDClj) δ ppm 4,58 (1H, d, H-l), 4,38 (1H, d, H-l*), 3,53 (3H, s, 3- OMe), 3,47 (3H, s, 2 -OMe), 3,29 (3H, s, 20-OMe), 3,22, (3H, s, 20-OMe), 2,34 (6H, s, NMe2), 0,95 (3H, d, H-22).
13C-NMR (CDC13) δ ppm: 215,8 (s, C-9), 206,7 (s, C-3), 166,7 (s, C-l), 45,8 (t, C-2), 39,4 (t, C-13), 34,8 (t, C-10), 29,7 (d, C-12), 29,4 (t, C-l 1).
Způsob B
Sloučenina 3 (6 g, 7,35 mmol) se rozpustí v ethanolu (250 ml), poté se přidají 3 g 10 % Pd/C (hmotnost/hmotnost) a probíhá hydrogenace po dobu 7 hodin za teploty místnosti a za tlaku vodíku 0,5 MPa. Po ukončení reakce se oddělí katalyzátor filtrací a za sníženého tlaku se odpaří ethanol až na odparek.
Získaný výsledek:
5,8 g; 96,2 %.
Za pomoci chromatografie na silikagelové koloně za přítomnosti rozpouštědlového systému AI, se získá produkt se stejnými charakteristikami jako má produkt, získaný způsobem A.
Příklad 9
12,13-epoxy-3-deoxy-3-oxo-2 ',4',4-triacetyl-desmykosin(3 N-oxid) 20-dimethylacetal (9)
Sloučenina 1 (2 g, 2,12 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (40 ml), poté se přidá 71 % kyselina w-chlorperoxybenzoová (2,05 g, 8,4 mmol) a míchá se za teploty místnosti po dobu 8 hodin. Potom se reakční směs nalije do 80 ml vody, zalkalizuje se na hodnotu pH 8,6 poté se dále míchá po dobu 30 minut a pak se oddělí organická vrstva. Následně se poté ještě jednou extrahuje methylenchloridem. Kombinované extrakty se poté suší a odpařují se do získání odparku.
Získaný výsledek:
1,91 g; 94 %; Rf(A) 0,23; MH+ 974;
UVxmax.· 238 nm, ε 14 597.
Za pomoci chromatografie na silikagelové koloně za přítomností rozpouštědlového systémuA, se získá keto-enol produkt (poměr mezi keto- a enol- formou je 3 : 1 ve prospěch keto-formy) s následujícími charakteristikami:
‘H-NMR (CDC13) δ ppm: 11,91 (1H, s, 3-OH, zaměnitelný s D2O), 6,57, 6,55 (1H, d, H-ll), 6,43, 6,41 (1H, d, H-10), 4,91 (1H, dd, H-2'), 4,78 (1H, dd, H-4'), 4,64 (1H, d, H-l), 4,45 (1H, dd, H-4), 4,13 (1H, d, Η-Γ), 3,59 (3H, s, 3 -OMe), 3,46 (6H, s, N-Me, 2 OMe), 3,31 (3H, s, 20-OMe), 3,29, (3H, s, 20-OMe), 3,25 (3H, s, NMe), 2,12 (9H, s, 3x COMe), 1,44 (3H, s, H-22).
13C-NMR (CDC13) δ ppm: 205,7 (s, C-3, keto), 200,8 (s, C-9), 179,2 (s, C-3, enol), 175.3, 166.2 (s, C-l), 171,6, 170,3, 170,1 (s, 3x COMe) 150,4, 147,3 (d, C-l 1), 124,2, 123,3 (d, C10), 62,9 (s, C-12), 48,3 (t, C-2).
-12CZ 296455 B6
Příklad 10
12.13- epoxy-3-deoxy-3-oxo-4-acetyl-desmykosm (37V-oxid) 20-dimethylacetal (10)
Sloučenina 2 (3 g, 3,5 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (60 ml), poté se přidá 71 % kyselina w-chlorperoxybenzoová (3,35 g, 14,0 mmol) a míchá se za teploty místnosti po dobu 8 hodin. Potom se z reakčního roztoku izoluje produkt tak, jak je popsáno v příkladu 9.
Získaný výsledek:
2.64 g; 85 %; Rf(A) 0,22; MH+ 890;
UV7max. 238 nm,e 15 297.
Za pomoci chromatografie na silikagelové koloně za přítomnosti rozpouštědlového systému A, se získá keto-enol produkt (poměr mezi keto- a enol-formouje 3 : 1 ve prospěch keto-formy) s následujícími charakteristikami:
’Η-NMR (CDCls) δ ppm 11,91 (1 H, s, 3-OH, zaměnitelný s D2O), 6,57, 6,55 (1H, d, H-l 1), 6,43, 6,41 (1H, d, H-10), 4,64 (1H, d, H-l), 4,44 (1H, dd, H-4), 4,42 (1H, d, H-l'), 3,59 (3H, s,3 -OMe), 3,46 (6H, s, N-Me, 2-OMe), 3,31 (3H, s, 20-OMe), 3,29, (3H, s, 20-OMe), 3,25 (3H, s, NMe), 2,12. (3H, s, COMe), 1,51 (3H, s, H-22).
’3C-NMR (CDCI3) δ ppm: 205,7 (s, C-3, keto), 200,8 (s, C-9), 179,2 (s, C-3, enol), 175,3,166,2 (s, C-l), 170,1 (s, COMe), 150,4, 147,3 (d, C-U), 124,2, 123,3 (d, C-10), 62,9 (s, C12), 48,3 (t, C-2).
Příklad 11
12.13- epoxy-3-deoxy-3-oxo-desmykosin (37V-oxid) 20-dimethylacetal (11)
Sloučenina 3 (2 g, 2,45 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (40 ml), poté se přidá 71 % kyselina m-chlorperoxybenzoová (2,37 g, 9,8 mmol), pročež se pokračuje v reakci a v izolací výsledného produktu takovým způsobem, jak je popsáno v příkladu 9.
Získaný výsledek:
1.64 g; 79 %; Rf(A) 0,22; MH+ 848.
Za pomoci chromatografie na silikagelové koloně za přítomnosti rozpouštědlového systémuA, se získá keto-enol produkt (poměr mezi keto- a enol-formou je 3 : 1 ve prospěch keto-formy) s následujícími charakteristikami:
’Η-NMR (CDCIj) δ ppm 11,91 (1 H, s, 3-OH, zaměnitelný s D2O), 6,56, 6,53 (1H, d, H-l 1), 6,41, 6,40 (1H, d, H-10), 4,64 (1H, d, H-l), 4,42 (1H, d, Η-Γ), 3,59 (3H, s, 3-OMe), 3,46 (6H, s, N-Me, 2 -OMe), 3,31 (3 H, s, 20-OMe), 3,29, (3H, s, 20-OMe), 3,25 (3H, s, NMe), 1,51 (3H, s, H-22).
-13CZ 296455 B6
Příklad 12
10,11 -dihydro-12,13-epoxy-3-deoxy-3-oxo-desmykosin 20-dimethylacetal (12)
Sloučenina 11 (1 g, 1,18 mmol) se rozpustí vše rozpustí v ethanolu (50 ml), poté se přidá 0,33 g 10 % Pd/C (hmotnost/hmotnost), pročež dále probíhá hydrogenace takovým způsobem, jak je uvedeno v příkladu 5.
Získaný výsledek:
0,95 g; 96,9 %; Rf(A) 0,50; MH* 834;
(nedochází k adsorbování v oblasti ultrafialového spektra).
Za pomoci chromatografie na silikagelové koloně za přítomnosti rozpouštědlového systémuA, se získá produkt s následujícími charakteristikami:
'H-NMR (CDC13) δ ppm 4,64 (1H, d, H-l), 4,38 (1H, d, H-l), 3,59 (3H, s, 3 -OMe), 3,46 (3H, s, 2 -OMe), 3,31 (3H, s, 20-OMe), 3,29, (3H, s, 20-OMe), 2,50 (6H, s, NMe2), 1,34 (3H, s, H-22).
Příklad 13
10,13-dihydro-l 3-hydroxy-3-deoxy-3-oxo-4''-acetyl-desmykosin 20-dimethylacetal (13)
Sloučenina 10( 1 g, 1,12 mmol) se rozpustí v ethanolu (20 ml) a v 10 % vodném NH4ČI (40 ml) a k tomu se postupně přidává Zn ve formě prášku (2 g). Vše se míchá za teploty místností po dobu 6 hodin, pročež se Zn odstraní pomocí filtrace a reakční roztok se odpaří na polovinu svého objemu, dále se přidá chloroform (20 ml) a vše se poté zalkalizuje na hodnotu pH 8,5. Potom se oddělí organická vrstva a provede se další extrakce chloroformem. Kombinované extrakty se poté suší a odpařují do získání odparku.
Získaný výsledek:
0,64 g; 65 %; Rf(A) 0,45; MH+ 876.
Za pomocí chromatografie na silikagelové koloně za přítomnosti rozpouštědlového systémuA, se získá keto-enol produkt (1: 1) s následujícími charakteristikami:
'H-NMR (CDCI3) δ ppm 12,04 (1H, s, 3-OH, enol, zaměnitelný s D2O), 5,38 5,30 (1H, t, H-l 1), 4,78 (1H, s, H-2, enol), 4,49 (1H, d, H-l), 4,38 (1H, d, H-D, 4,30 (1H, dd, H-4), 3,59 (3H, s, 3-OMe), 3,46 (3H, s, 2-OMe), 3,31 (3H, s, 20 -OMe), 3,29 (3H, s, 20OMe), 2,39 (6H, s, NMe2), 2,12 (3H, s, COMe), 1,49 (3H, s, H-22).
Příklad 14
2,3 -anhydro-12,13-epoxy-desmykosin (3 N-oxid) 20-dimethylacetal (14)
2,3-anhydro-desmykosin 20-dimethylacetal (4 g, 5,00 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (80 ml), poté se přidá 71 % kyselina m-chlorperoxybenzoová (4,84 g, 0,02 mol), pročež se dále pokračuje oxidační reakcí takovým způsobem, jak je popsáno v příkladu 9.
-14CZ 296455 B6
Získaný výsledek:
2,83 g; 68 %; Rf(A) 0,20; MH+ 832;
UVymax. 238 nm,s 12 247.
Za pomoci chromatografie na silikagelové koloně za přítomnosti rozpouštědlového systémuA, se získá produkt s následujícími charakteristikami:
‘H-NMR (CDC13) δ ppm 6,66 (1H, m, H-3), 6,53 (1H, d, H-ll), 6,36 (1H, d, H-10), 5,75 (1H, d, H-2), 4,58 (1H, d, H-l), 4,41 (1H, d, H-l'), 3,59 (3H, s, 3 -OMe), 3,46 (6H, s, NMe, 2 -OMe), 3,31 (3H, s, 20-OMe), 3,29, (3H, s, 20-OMe), 3,25 (3H, s, N-Me), 1,50 (3H, s, H-22).
Příklad 15
2,3-anhydro-10,13-dihydro-13-hydroxy-desmykosin 20-dimethylacetal (15)
Sloučenina 14 ( lg, 1,20 mmol) se rozpustí v ethanolu (12 ml) a v 10% NH4OH (24 ml) a k tomu se postupně přidává Zn ve formě prášku (2,5 g). Vše se míchá za teploty místností po dobu 8 hodin a dále se potom pokračuje v izolaci způsobem, který je popsán v příkladu 14.
Získaný výsledek:
0,95 g; 96,9 %; Rf(A) 0,48; MH+818.
(nedochází k adsorbování v oblasti ultrafialového spektra).
‘H-NMR (CDCh) δ ppm: 6,55 (1H, m, H-3), 5,61 (1H, t, H-l 1), 5,58 (1H, d, H-2), 4.61 (1H, d, H-l), 4,32 (1H, d, Η-Γ), 3,59 (3H, s, 3-OMe), 3,46 (3H, s, 2-OMe), 3,31 (3H, s, 20OMe), 3,29, (3H, s, 20-OMe), 2,51 (6H, s, NMe2), 1,68 (3H, s, H-22).
Příklad 16
3-methansulfonyl-2 ',4',4-triacetyl-l 0,11,12,13-tetrahydro-desmykosin 20-dimethylacetal (16)
Sloučenina 5 (3 g, 3,16 mmol) se rozpustí v pyridinu (9,15 ml) a potom se ochladí na teplotu 10 °C, pročež se postupně přidává methansulfochlorid (1,57 ml, 12,4 mmol). Tento reakční roztok se poté míchá po dobu 3 hodiny za teploty 10 °C, poté se nalije do 250 ml vody, alkalizuje se na hodnotu pH 9,2 a udržuje za stálého míchání po dobu dalších 30 minut. Vzniklá tlustá bílá vrstva sraženiny se potom separuje pomocí filtrace a ještě vlhká sraženina se rozpustí v chloroformu (60 ml) a promyje se nasyceným roztokem NaCl (120 ml). Tento extrakt se potom suší a poté se odpařuje až k odparku.
Získaný výsledek:
2,95 g; 86,5 %; Rf(C) 0,70; MH+ 1026.
(nedochází k adsorbování v oblastí ultrafialového spektra).
Za pomoci chromatografie na silikagelové koloně za přítomnosti rozpouštědlového systému C, se získá produkt s následujícími charakteristikami:
- 15CZ 296455 B6 ‘H-NMR (CDC13) δ ppm: 4,89 (1H, dd, H-2’), 4,76 (1H, dd, H-4'), 4,61 (1H, d, H-l), 4,43 (1H, dd, H-4), 4,40 (1H, d, Η-Γ), 3,53 (3H, s, 3-OMe), 3,47 (3H, s, 2-OMe), 3,29 (3H, s, 20-OMe), 3,22, (3H, s, 20-OMe), 3,10 (3H, s, SO2Me), 2,34 (6H, s, NMe2), 2,12 (3H, s, COMe), 2,06 (6H, s 2x COMe), 0,96 (3H, d, H-22).
Příklad 17
2,3-anhydro-10,l 1,12,13-tetrahydro-desmykosin 20-dimethylacetal (17)
Sloučenina 16 (2 g, 1,95 mmol) se rozpustí v methanolu (40 ml) a potom se přidá 25 % NH4OH (20 ml) a míchá se po dobu 3 hodiny. Tato reakČní směs se potom odpařuje do 1/3 svého objemu za sníženého tlaku, extrahuje se chloroformem, suší se a odpařuje k odparku. Získaný surový produkt se rozpustí v methanolu (80 ml) a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Následně se poté odpaří methanol a produkt se rozpustí v chloroformu (40 ml), promyje se nasyceným roztokem NaHCO3 a odpaří až k odparku.
Získaný výsledek:
1,39 g; 89,0 %; Rf(A) 0,45; MH+ 804.
‘H-NMR (CDC13) δ ppm 6,82 (1H, m, H-3), 5,88 (1H, d, H-2), 4,61 (1H, d, H-l), 4,41 (1H, d, H-l'), 3,59 (3H, s, 3-OMe), 3,46 (3H, s, 2-OMe), 3,31 (3H, s, 20 OMe), 3,29 (3H, s, 20-OMe), 2,51 (6H, s, NMe2), 0,76 (3H, s, H-22).
13C-NMR (CDCI3) δ ppm: 215,0(s,C-9), 167.0 (s, C-l), 148,8 (d, C-3), 122,7 (d, C-2), 40,9 (t, C-13), 31,5 (t, C-10), 30,1 (d, C-12), 28,3 (t, C- 11), 20,4 (q, C-22).
Příklad 18
2,3-anhydro-l 0,11,12,13-tetrahydro-desmykosin (18)
Sloučenina 17 (1 g, 1,2 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (10 ml) a 1 % kyselině trifluoroctové (13 ml). Reakční roztok se míchá po dobu 2 hodiny za teploty místnosti a potom seprovádí izolace způsobem, který je popsán v příkladu 4.
Získaný výsledek:
0,80 g; 85,0 %; Rf(A) 0,35; MH+ 758.
‘H-NMR (CDClj) δ ppm 9,74 (1H, s, H-20), 6,82 (1H, m, H-3), 5,88 (1H, d, H-2), 4,61 (1H, d, H-l), 4,41 (1H, d, Η-Γ), 3,59 (3H, s, 3-OMe), 3,46 (3H, s, 2-OMe), 2,51 (6H, s, NMe2), 0,76 (3H, s, H-22).
13C-NMR (CDCIj) δ ppm: 215,2 (s, C-9), 202,0 (d, C-20), 167,2 (s, C-l), 148,8 (d, C-3), 122,7 (d, C-2), 40,8 (t, C-13), 31,6 (t, C-10), 30,1 (d, C-12), 28,4 (t, C-l 1), 20,3 (q,C-22).
Průmyslová využitelnost
Deriváty 3-deoxy-desmykosinu podle tohoto vynálezu prokazují antibakteriální aktivitu, také jsou ale používány jako meziprodukty pro přípravu nových derivátů; jsou tedy významné především pro chemický průmysl a průmyslová odvětví zabývající se výrobou farmaceutických, event. kosmetických, a drogistických produktů.

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty 3-deoxy-3-oxo-desmykosinu obecného vzorce I kde R znamená CHO nebo CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená H nebo acetyl, R3 znamená H nebo
    OH, R4 znamená N(CH3)2, nebo N-O(CH3)2, přerušovaná linie---znamená jednoduchou vazbu nebo dvojnou vazbu, tečkovaná linie......znamená nebo dvojnou nebo jednoduchou vazbu, a linie AAA znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu, a deriváty 3-deoxy-2,3-didehydro-desmykosinu obecného vzorce Π kde R znamená CHO nebo CH(OCH3)2, R1 znamená H nebo OH, R2 znamená N(CH3)2 nebo
    N-O(CH3)2, přerušovaná linie---znamená dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu, tečkovaná linie znamená nebo jednoduchou vazbu, a linie AAA znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená acetyl, R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---a tečkovaná linie
    ......znamená dvojnou vazbu a linie AAA znamená jednoduchou vazbu.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 znamená acetyl, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---a tečkovaná linie
    ......znamená dvojnou vazbu a linie AAA znamená jednoduchou vazbu.
    -17CZ 296455 B6
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1, R2 a R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---a tečkovaná linie......znamená dvojnou vazbu a linie znamená jednoduchou vazbu.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená CHO, R1, R2 a R3 znamená
    H, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---a tečkovaná linie......znamená dvojnou vazbu a linie ΑΛΑ znamená jednoduchou vazbu.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená acetyl, R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---, tečkovaná linie ......
    a linie AAA znamená jednoduchou vazbu.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 znamená acetyl, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---, tečkovaná linie ......
    a linie ΑΛΑ znamená jednoduchou vazbu.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 R2 a R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---, tečkovaná linie......a linie AAA zn2L_ mená jednoduchou vazbu.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená acetyl, dále R3 znamená H, R4 znamená N-O(CH3)2, přerušovaná linie---znamená dvojnou vazbu, dále pak tečkovaná linie......znamená Zs a linie ΑΛΑ znamená jednoduchou vazbu.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 znamená acetyl, R4 znamená N-O(CH3)2, přerušovaná linie---znamená dvojnou vazbu, tečkovaná linie......znamená a linie AAA znamená jednoduchou vazbu.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1, R2 a R3 znamená H, dále R4 znamená N-O(CH3)2, přerušovaná linie---znamená dvojnou vazbu, dále tečkovaná linie......znamená a dále pak linie AAA znamená jednoduchou vazbu.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1, R2 a R3 znamená H, dále R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---znamená jednoduchou vazbu, dále pak tečkovaná linie......znamená a linie ΑΛΑ znamená jednoduchou vazbu.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 znamená acetyl, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---znamená jednoduchou vazbu, tečkovaná linie......znamená a linie AAA znamená jednoduchou vazbu.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená H, R3 znamená OH, R4 znamená N(CH3)2, dále přerušovaná linie---a tečkovaná linie......
    znamená jednoduchou vazbu, a konečně linie ΑΛΑ znamená dvojnou vazbu.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce Π, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená H,
    R2 znamená N-O(CH3)2, přerušovaná linie---znamená dvojnou vazbu, tečkovaná linie......
    znamená a linie AAA znamená jednoduchou vazbu.
    -18CZ 296455 B6
  16. 16. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce Π, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená
    OH, R2 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---a tečkovaná linie......znamená jednoduchou vazbu a linie znamená, dvojnou vazbu.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce Π, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená H,
    R2 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---, tečkovaná linie......a linie znamená, jednoduchou vazbu.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce Π, kde R znamená CHO, R1 znamená H, R2 znamená N(CH3)2 přerušovaná linie---tečkovaná linie......a linie znamená jednodu- chou vazbu.
  19. 19. Způsob přípravy derivátů 3-deoxy-3-oxo-desmykosinu podle nároku 1, obecného vzorce I kde R znamená CHO nebo CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená H nebo acetyl, R3 znamená H nebo OH, R4 znamená N(CH3)2, nebo N-O(CH3)2, přerušovaná linie---znamená jednoduchou vazbu nebo dvojnou vazbu, tečkovaná linie......znamená nebo dvojnou nebo jednoduchou vazbu, a linie /^A/\ znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce ΠΙ kde R znamená H nebo SO2CH3, a přerušovaná linie---znamená dvojnou vazbu, se podrobí
    A) oxidační reakcí v roztoku methylenchloridu za přítomnosti 15 až 28 ekvivalentů DMSO, dále 8 až 14 ekvivalentů hydrochloridu N-(3-dimethylamino-propyl)-N'-ethylkarbodiimidu a 8
    -19CZ 296455 B6 až 14 ekvivalentů pyridin-trifluoracetátu v průběhu 2 až 6 hodin za teploty 10°Caž25°C, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená acetyl, R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---a tečkovaná linie ......
    znamená dvojnou vazbu, a linie AAA znamená jednoduchou vazbu, případně se podrobí
    B) methanolýze za teploty varu pod zpětným chladičem po dobu 4 až 6 hodin; získá se slouče- nina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 znamená acetyl, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---a tečkovaná linie......znamená dvojnou vazbu, a linie
    AAA znamená jednoduchou vazbu, popřípadě se podrobí
    Bl) alkalické methanolýze ve směsi s methanolem a 25 % NH4OH (2 : 1) za teploty 5 °C po dobu 48 až 60 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1, R2 a R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---a tečkovaná linie ......
    znamená dvojnou vazbu, a linie AAA znamená jednoduchou vazbu, popřípadě podrobí
    B2) hydrolýze ve směsi s acetonitrilem al % kyselinou trifluoroctovou (2 : 3) po dobu 2 hodin za teploty místnosti, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CHO, dále R1, R2 a R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---a tečkovaná linie......znamená dvojnou vazbu, a linie AAA znamená jednoduchou vazbu, nebo případně, sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená acetyl, R3 znamená H a R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---a tečkovaná linie......znamená dvojnou vazbu, a linie AAA znamená jednoduchou vazbu, se podrobí
    C) katalytické hydrogenační reakcí za přítomností 2 až 5 % Pd/C (hmotnost/hmotnost) za teplo- ty místnosti po dobu 5 až 8 hodin za tlaku vodíku 0,3 MPa až 0,5 MPa, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená acetyl, R3 znamená H a R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---, tečkovaná linie......a linie AAA znamená jednoduchou vazbu, se popřípadě podrobí methanolýze nebo alkalické methanolýze způsobem, který je popsán pod bodem B nebo Bl;
    nebo se popřípadě podrobí
    D) oxidační reakci v methylenchloridovém roztoku za přítomnosti 3 až 6 ekvivalentů kyseliny m-chlorperoxybenzoové po dobu 6 až 10 hodin za teploty místnosti, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená acetyl, R3 znamená H a R4 znamená N-O(CH3)2, dále přerušovaná linie---znamená dvojnou vazbu, dále pak tečkovaná linie......znamená a linie AAA znamená jednoduchou vazbu, nebo popřípadě,
    -20CZ 296455 B6 sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 znamená acetyl, R4 znamená N-(CH3)2, přerušovaná linie---a tečkovaná linie......znamená dvojnou vazbu, a linie ^~F/X znamená jednoduchou vazbu, se podrobí oxidační reakcí popsané pod bodem D, a získaná sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 pak znamená acetyl a R4 znamenál N-O(CH3)2, přerušovaná linie---znamená dvojnou vazbu, tečkovaná linie......znamená a linie 7^\Λ znamená jednoduchou vazbu, je popřípadě podrobena katalytické hydrogenační reakci způsobem, který je popsaný pod bodem C, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 znamená acetyl, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---znamená jednoduchou vazbu, dále tečkovaná linie......znamená a linie znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu, je popřípadě podrobena
    E) redukční reakci se Zn ve formě prášku v roztoku EtOH a 10 % vodném NH4OH roztoku (1: 2) a při udržování pH na hodnotě 5,0 až 5,5, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, dále R1 znamená H, R2 znamená acetyl, R3 znamená OH, R4 znamená N (CH3)2, přerušovaná linie---a tečkovaná linie ...... znamená jednoduchou vazbu, a linie ^VX/X znamená dvojnou vazbu, nebo popřípadě, sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1, R2 a R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---a tečkovaná linie......znamená dvojnou vazbu, a linie /7AA znamená jednoduchou vazbu, se podrobí oxidační reakci způsobem, který je popsán pod bodem D, a získaná sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1, R2 a R3 znamená H, R4 znamená N-O(CH3)2, přerušovaná linie---znamená dvojnou vazbu, tečkovaná linie......
    znamená a linie znamená jednoduchou vazbu, je popřípadě podrobena katalytické hydrogenační reakci způsobem, který je popsaný pod bodem C, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1, R2 a R3 znamená H, R4 znamená
    N(CH3)2, přerušovaná linie---znamená dvojnou vazbu, tečkovaná linie......znamena z—* a linie ^F/X znamená jednoduchou vazbu, nebo popřípadě, redukci se Zn ve formě prášku a to způsobem, který je popsán pod bodem E, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, dále R1 a R2 znamená H, R3 znamená OH, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---a tečkovaná linie......znamená jednoduchou vazbu, a linie ^F/X znamená dvojnou vazbu.
    -21 CZ 296455 B6
  20. 20. Způsob přípravy derivátů 3-deoxy-2,3-didehydro-desmykosinu podle nároku 1, obecného vzorce II kde R znamená CHO nebo CH(OCH3)2, R1 znamená H nebo OH, R2 znamená N(CH3)2 nebo
    N-O(CH3)2, přerušovaná linie---znamená dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu, tečkovaná linie......znamená nebo jednoduchou vazbu, a linie AAA znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce ΙΠ, jak je definován v nároku 19, kde R znamená H a přerušovaná linie---znamená dvojnou vazbu, se podrobí katalytické hydrogenaci podle způsobu C v nároku 19 a získá se sloučenina obecného vzorce ΙΠ, kde R znamená H a přerušovaná linie---znamená jednoduchou vazbu, se popřípadě podrobí
    F) methansulfonylační reakci v roztoku pyridinu za přidání 3 až 5 ekvivalentů methansulfonyl- chloridu za teploty 10 °C po dobu 3 až 5 hodin, a takto získaná sloučenina obecného vzorce ΙΠ, kde R znamená SO2CH3 a přerušovaná linie---znamená jednoduchou vazbu, se podrobí
    G) reakci eliminace methansulfonátu ve směsí methanolu a 25 % NH4OH (v poměru 2 : 1) za teploty místností v průběhu 5 hodin a následně pak methanolýze způsobem, který je popsán pod bodem B1 v nároku 19, a získaná sloučenina obecného vzorce Π, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená H, R2 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---, tečkovaná linie......a linie ^A znamenají jednoduchou vazbu, se podrobí reakci hydrolýzy acetalu způsobem, který je popsán pod bodem B2 v nároku 19, nebo popřípadě, sloučenina obecného vzorce III, kde R znamená H a přerušovaná linie---znamená dvojnou vazbu, se podrobí methansulfonylační reakci způsobem, který je popsaný pod bodem F, eliminační reakci způsobem, který je popsaný pod bodem G, a následně methanolýze způsobem, který je popsaný pod bodem B v nároku 19, a získá se sloučenina obecného vzorce Π, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená H, R2 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---a tečkovaná linie......
    znamená dvojnou vazbu a linie ^AA znamená jednoduchou vazbu, se podrobí oxidační reakci způsobem, který je popsaný pod bodem D v nároku 19, a získá se sloučenina obecného vzorce Π, kde R znamená CH(OCH3)2, dále R1 znamená H, R2 znamená N-O(CH3)2, přerušovaná linie ---znamená dvojnou vazbu, tečkovaná linie......znamená a dále linie ^AA znamená jednoduchou vazbu,
    -22CZ 296455 B6 se popřípadě podrobí redukční reakci se Zn ve formě prášku způsobem, který je popsán pod bodem E v nároku 19, za
    5 získání sloučeniny obecného vzorce Π, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená OH,
    R2 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---a tečkovaná linie......znamená jednoduchou vazbu a linie AAA znamená dvojnou vazbu.
CZ20013821A 1999-05-03 2000-05-02 Deriváty 3-deoxy-desmykosinu a zpusob jejich prípravy CZ296455B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR990129A HRP990129B1 (en) 1999-05-03 1999-05-03 New compounds of 3-deoxy-desmycosin class and process for the preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20013821A3 CZ20013821A3 (cs) 2002-03-13
CZ296455B6 true CZ296455B6 (cs) 2006-03-15

Family

ID=10946915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013821A CZ296455B6 (cs) 1999-05-03 2000-05-02 Deriváty 3-deoxy-desmykosinu a zpusob jejich prípravy

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6504035B1 (cs)
EP (1) EP1175428B1 (cs)
JP (1) JP2002543212A (cs)
KR (1) KR100679903B1 (cs)
CN (1) CN1191263C (cs)
AT (1) ATE238332T1 (cs)
AU (1) AU767549B2 (cs)
BG (1) BG106172A (cs)
BR (1) BR0010250A (cs)
CA (1) CA2368249A1 (cs)
CZ (1) CZ296455B6 (cs)
DE (1) DE60002314T2 (cs)
DK (1) DK1175428T3 (cs)
EA (1) EA004059B1 (cs)
EE (1) EE04594B1 (cs)
ES (1) ES2198302T3 (cs)
GE (1) GEP20032927B (cs)
HK (1) HK1050010A1 (cs)
HR (1) HRP990129B1 (cs)
HU (1) HUP0201140A3 (cs)
IL (1) IL145989A0 (cs)
IS (1) IS6117A (cs)
MX (1) MXPA01011089A (cs)
NO (1) NO320141B1 (cs)
NZ (1) NZ515280A (cs)
PL (1) PL352027A1 (cs)
SK (1) SK283967B6 (cs)
TR (1) TR200103146T2 (cs)
UA (1) UA66927C2 (cs)
WO (1) WO2000066602A1 (cs)
ZA (1) ZA200108482B (cs)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8405087D0 (en) * 1984-02-27 1984-04-04 Omura S Antibiotic
GB2171991B (en) * 1985-03-06 1988-08-17 Satoshi Omura Novel macrolide derivatives, process for preparing same, and antibacterial compositions thereof
JPS62221695A (ja) * 1986-03-24 1987-09-29 Microbial Chem Res Found タイロシンオキシム誘導体およびその製造法
YU45033B (en) * 1987-04-14 1991-06-30 Pliva Zagreb Process for preparing 10,11,12,13-tetrahydro derivative
JPH05230094A (ja) * 1992-02-26 1993-09-07 Asahi Chem Ind Co Ltd マイシナマイシン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0201140A2 (en) 2002-08-28
HRP990129A2 (en) 2001-12-31
SK15682001A3 (sk) 2002-06-04
EE200100571A (et) 2003-02-17
ES2198302T3 (es) 2004-02-01
US6504035B1 (en) 2003-01-07
ZA200108482B (en) 2002-12-24
CN1191263C (zh) 2005-03-02
UA66927C2 (uk) 2004-06-15
JP2002543212A (ja) 2002-12-17
EP1175428B1 (en) 2003-04-23
EP1175428A1 (en) 2002-01-30
CA2368249A1 (en) 2000-11-09
PL352027A1 (en) 2003-07-28
NZ515280A (en) 2002-12-20
GEP20032927B (en) 2003-03-25
NO20015347D0 (no) 2001-11-01
IL145989A0 (en) 2002-07-25
KR100679903B1 (ko) 2007-02-28
DE60002314D1 (de) 2003-05-28
DE60002314T2 (de) 2004-03-04
MXPA01011089A (es) 2002-07-22
NO320141B1 (no) 2005-10-31
WO2000066602A9 (en) 2001-12-20
NO20015347L (no) 2001-11-01
DK1175428T3 (da) 2003-08-11
HUP0201140A3 (en) 2003-03-28
KR20020007396A (ko) 2002-01-26
CN1362963A (zh) 2002-08-07
BG106172A (bg) 2002-07-31
EA200101169A1 (ru) 2002-04-25
HK1050010A1 (zh) 2003-06-06
CZ20013821A3 (cs) 2002-03-13
WO2000066602A1 (en) 2000-11-09
AU4134900A (en) 2000-11-17
TR200103146T2 (tr) 2002-05-21
EA004059B1 (ru) 2003-12-25
ATE238332T1 (de) 2003-05-15
IS6117A (is) 2001-10-19
SK283967B6 (sk) 2004-06-08
BR0010250A (pt) 2002-02-19
AU767549B2 (en) 2003-11-13
EE04594B1 (et) 2006-02-15
HRP990129B1 (en) 2003-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0283055B1 (en) 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolide-a-compounds, methods and intermediates for the manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and in the manufacture thereof
SI9011409A (en) O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them
CZ285278B6 (cs) Způsob přípravy derivátů tylosinu a 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu
Zhang et al. Efficient synthesis of jusbetonin, an indolo [3, 2-b] quinoline glycoside, and its derivatives
CZ296455B6 (cs) Deriváty 3-deoxy-desmykosinu a zpusob jejich prípravy
US6211348B1 (en) Hydroxy derivatives of tylosin and process for their preparation
RU2234510C2 (ru) Производные класса олеандомицина и способ их получения
KR101625161B1 (ko) 콜히친 및 티오콜히친의 글리코시드화 방법
Corbett et al. Synthesis and antifungal activity of C-16 oximino and vinyl amphotericin B derivatives
CZ20014362A3 (cs) 4´-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny a způsob jejich výroby
CZ338297A3 (cs) Nové polyhydroderiváty tylosinu a způsob jejich přípravy
US6077944A (en) Secomacrolides from class of erythromycins and process for their preparation
SK282511B6 (sk) Deriváty 12,13-epoxy-tylozínu a spôsob ich výroby
AU2010347354B2 (en) Process for producing pyripyropene derivatives
MXPA99006221A (en) Improved process in a single step for the preparation of 7,16-dioxa-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihidroxi-6-etil-3,5,9,11, 13,15-hexametilbiciclo [11.2.1] hexadeca-1 (2) -en-8-ona, from erythromycin
JPH04234896A (ja) オレアンドマイシン　オキシム、その製造方法及びそれを含む抗微生物剤
JPH069462A (ja) アフィディコラン誘導体およびその製造法
MXPA97005190A (en) Synthesis of 11,12-hydrogenoborate of 9-desoxy-9a-aza-11,12-desoxy-9a-methyl-9a-homoeritromycin a. a procedure for the preparation of 9-desoxy-9a-aza-9a-methyl-9a -homoeritromycin a dihydrate (azitromycin dihydra
JPH07309889A (ja) 新規１６員環マクロリド誘導体及びそれらの新規製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090502