NO320141B1 - 3-deoksy-desmykosinderivater og fremgangsmate for deres fremstilling - Google Patents
3-deoksy-desmykosinderivater og fremgangsmate for deres fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- NO320141B1 NO320141B1 NO20015347A NO20015347A NO320141B1 NO 320141 B1 NO320141 B1 NO 320141B1 NO 20015347 A NO20015347 A NO 20015347A NO 20015347 A NO20015347 A NO 20015347A NO 320141 B1 NO320141 B1 NO 320141B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- line
- formula
- och3
- represent
- single bond
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 claims description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N methane;sulfurochloridic acid Chemical compound C.OS(Cl)(=O)=O LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 8
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 2
- QRPHLEPFYLNRDA-NLGRAQRVSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,11e,13e,15r,16r)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-4-(dimethylamino)-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-16-ethyl-4-hydroxy-15-[[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methyloxan-2-yl]oxymethyl]-5,9,13-trimethyl-2,10-dioxo-1-oxacyclohexadeca-11,1 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N(C)C)[C@H]1O QRPHLEPFYLNRDA-NLGRAQRVSA-N 0.000 abstract 3
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 abstract 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 14
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 description 2
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 description 2
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Natural products O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye tylosinderivater, nye syntetiske produkter av makrolid-klassen som har antimikrobiell aktivitet. Den angår spesielt 3-deoksy-3-okso-desmykosinderivater med formel (I)
hvor
R representerer CHO eller CH(OCH3)2l R<1> og R<2> representerer H eller acetyl,
R<3> representerer H eller OH, R<4> representerer N(CH3)2 eller N-0(CH3)2, linjen — representerer en enkelt- eller en dobbeltbinding, linjen
representerer f ^ eller en dobbelt- eller en enkeltbinding og linjen rvu^ representerer en dobbelt- eller en enkeltbinding og
derivater av 3-deoksy-2,3-didehydro-desmykosin med formel II
hvor
R representerer CHO eller CH(OCH3)2, R<1> representerer H eller OH, R<2>
representerer N(CH3)2 eller N-0(CH3)2, linjen — representerer en dobbelt-
eller en enkeltbinding, linjen representerer
eller en enkeltbinding og linjen
representerer en dobbelt- eller en enkeltbinding,
og en fremgangsmåte for fremstilling derav.
Kjent teknikk
Det er kjent at 13-hydroksyderivater av tylosin har vært fremstilt ved en reduktiv åpning av oksiranringen (A. Narandja, Sl 9700281). Det er også kjent at 10,11,12,13-tetrahydroderivater av tylosin har vært fremstilt ved katalytisk hydrogenering av tylosin (A. Narandja, EP 287082 B3). Det er også kjent at 3-deoksy-2,3-didehydroderivater av tylosin (S.Kageyama, Bull. Chem. Jpn. 65, 3405,1992) så vel som 3-deoksy-3-oksoderivater av 6-O-metyl-erytromycin (A. Agouridas, J. Med. Chem. 41, 4080,1998) har vært fremstilt.
I henhold til kjent tidligere teknikk er imidlertid hverken 3-deoksy-3-okso-derivater av tylosin-klassen eller 3-deoksy-2,3-didehydroderivater med ombyttet venstre side av molekylet i C-10 til C-13-stillinger og prosesser for fremstillingen derav hittil beskrevet.
Teknisk løsning
Det er funnet at derivater av 3-deoksy-3-okso-desmykosin med formel I
hvor
R representerer CHO eller CH(OCH3)2) R<1> og R<2> representerer H eller acetyl, R3 representerer H eller OH, R<4> representerer N(CH3)2 eller N-0(CH3)2( linjen — representerer en enkelt- eller en dobbeltbinding, linjen
representerer
eller en dobbelt- eller en enkeltbinding og linjen <rvu>^ representerer en dobbelt- eller en enkeltbinding og 3-deoksy-2,3-didehydro-derivater med formel II
hvor
R representerer CHO eller CH(OCH3)2, R<1> representerer H eller OH, R<2>
representerer N(CH3)2 eller N-0(CH3)2f linjen — representerer en dobbelt-
elier en enkeltbinding, linjen representerer
eller en enkeltbinding og linjen representerer en dobbelt- eller en enkeltbinding, kan fremstilles ved å starte fra en forbindelse med formel III hvor R representerer H eller S02CH3 og linjen — representerer en dobbelt-eller en enkeltbinding. Ifølge foreliggende oppfinnelse blir forbindelsen med formel III, hvor R representerer H og linjen — representerer en dobbeitbinding, underkastet fij en oksydasjonsreaksjon i en løsning av metylenklorid i nærvær av 15-28 ekvivalenter av DMSO, 8-14 ekvivalenter av N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydrokiorid og 8-14 ekvivalenter av pyridintrifluoracetat i 2-6 timer ved en temperatur på 10-25°C, hvoretter den oppnådde forbindelsen med formel I, hvor R representerer CH(OCH3)2, R<1> og R<2> representerer acetyl, R<3> representerer H, R<4> representerer N(CH3)2, linjene — og ....... representerer dobbeltbindinger og linjen
representerer en enkeltbinding,
blir eventuelt underkastet
B/ metanolyse ved tilbakeløpstemperatur i 4-6 timer og den oppnådde forbindelse med formel I, hvor R representerer CH(OCH3)2, R<1> og R<3 >representerer H, R2 representerer acetyl, R<4> representerer N(CH3)2l
linjene - - - og ........ representerer dobbeltbindinger og linjen
representerer en enkeltbinding,
blir eventuelt underkastet
B1/ alkalisk metanolyse i en blanding av metanol og 25% NH4OH (2:1) ved 5°C i en periode på 48-60 timer, hvoretter den oppnådde forbindelsen med formel I, hvor R representerer CH(OCH3)2, R<1>, R2 og R<3> representerer H, R<4 >representerer N(CH3)2, linjene— og ....... representerer dobbeltbindinger og
linjen
representerer en enkeltbinding.
blir eventuelt underkastet
B2/ hydrolyse i en blanding av acetonitril og 1% trifluoreddiksyre (2:3) i 2 timer ved romtemperatur, hvilket gir en forbindelse med formel I, hvor R representerer CHO, R<1>, R2 og R<3> representerer H, R<4> representerer N(CH3)2f
linjene — og ....... representerer dobbeltbindinger og linjen
representerer en enkeltbinding,
eller eventuelt,
en forbindelse med formel I, hvor R representerer CH(OCH3)2, R<1> og R<2>
representerer acetyl, R<3> representerer H og R<4> representerer N(CH3)2, linjene
— og ....... representerer dobbeltbindinger og linjen
representerer en
enkeltbinding,
blir underkastet
Cl en katalytisk hydrogeneringsreaksjon i nærvær av 2-5% Pd/C (vekt/vekt) ved romtemperatur i 5-8 timer ved et hydrogentrykk på 0,3-0,5 MPa, hvoretter den oppnådde forbindelsen med formel I, hvor R representerer CH(OCH3)2, R<1> og R2 representerer acetyl, R<3> representerer H, R<4> representerer N(CH3)2 og
linjene - - - og
representerer enkeltbindinger,
kan eventuelt underkastes
metanolyse- eller alkaliske metanolysereaksjoner på samme måte som beskrevet under B eller B1;
eller det blir eventuelt underkastet
Dl en oksydasjonsreaksjon i en metylenklorid-løsning i nærvær av 3-6 ekvivalenter av m-klorperbenzosyre i 6-10 timer ved romtemperatur, hvilket gir en forbindelse med formel I, hvor R representerer CH(OCH3)2, R1 og R<2 >representerer acetyl, R<3> representerer H, R<4> representerer N-0(CH3)2,
linjen — representerer en dobbeltbinding, linjen representerer
og linjen
representerer en enkeltbinding,
eller eventuelt,
en forbindelse med formel I, hvor R representerer CH(OCH3)2, R<1> og R<3 >representerer H, R2 representerer acetyl, R<4> representerer N-(CH3)2l
linjene— og ........ representerer dobbeltbindinger og linjen
representerer en enkeltbinding, blir underkastet oksydasjonsreaksjon på samme måte som beskrevet under D og den oppnådde forbindelse med formel I, hvor R representerer CH(OCH3)2, R<1> og R<3> representerer H, R<2> representerer acetyl, R<4> representerer N-0(CH3)2) linjen — representerer en dobbeltbinding, linjen representerer og linjen
representerer
en enkeltbinding,
blir eventuelt underkastet
katalytisk hydrogeneringsreaksjon på samme måte som beskrevet under C, hvilket gir en forbindelse med formel I, hvor R representerer CH(OCH3)2, R<1> og R<3> representerer H, R<2> representerer acetyl, R4 representerer N(CH3)2,
linjen — representerer en enkeltbinding, linjen ....... representerer
og linjen
representerer en enkeltbinding,
blir eventuelt underkastet
El en reduksjonsreaksjon med Zn-pulver i en løsning av EtOH og en 10% vandig NH4OH-løsning (1:2) under opprettholdelse av pH-verdi på 5,0-5,5, hvilket gir en forbindelse med formel I, hvor R representerer CH(OCH3)2, R<1 >representerer H, R<2> representerer acetyl, R3 representerer OH, R<4>
representerer N(CH3)2, linjene — og ........ representerer enkeltbindinger og
linjen
representerer en dobbeltbinding,
eller eventuelt,
en forbindelse med formel I, hvor R representerer CH(OCH3)2, R<1>, R2 og R<3>
representerer H, R4 representerer N(CH3)2, linjene — og ........ representerer
dobbeltbindinger og linjen
representerer en enkeltbinding, blir underkastet oksydasjonsreaksjonen på samme måte som beskrevet under D og den oppnådde forbindelsen med formel I, hvor R representerer CH(OCH3)2, R<1>, R2 og R<3> representerer H, R4 representerer N-0(CH3)2, linjen — representerer en dobbeltbinding, linjen representerer og linjen
representerer en enkeltbinding,
blir eventuelt underkastet
den katalytiske hydrogeneringsreaksjon på samme måte som beskrevet under C, hvilket gir en forbindelse med formel I, hvor R representerer CH(OCH3)2, R<1>, R<2> og R<3> representerer H, R<4> representerer N(CH3)2, linjen — representerer
en enkeltbinding, linjen representerer
og linjen
representerer
en enkeltbinding,
eller eventuelt,
reduksjon med Zn-pulver på samme måte som beskrevet under E, hvilket gir en forbindelse med formel I, hvor R representerer CH(OCH3)2, R<1> og R<2 >representerer H, R<3> representerer OH, R<4> representerer N(CH3)2, linjene —
og representerer enkeltbindinger og linjen
representerer en
dobbeltbinding,
eller eventuelt,
en forbindelse med formel III, hvor R representerer H og linjen — representerer en dobbeltbinding, blir underkastet katalytisk hydrogeneringsreaksjon på samme måte som beskrevet under C og den oppnådde forbindelsen med formel III, hvor R representerer H og linjen representerer en enkeltbinding,
blir eventuelt underkastet
F/ en mesyleringsreaksjon i en løsning av pyridin under tilsetning av 3-5 ekvivalenter av metansulfoklorid ved 10°C i 3-5 timer og den oppnådde forbindelsen med formel III, hvor R representerer S02CH3 og linjen — representerer en enkeltbinding,
blir underkastet
G/ en reaksjon med eliminering av mesylat i en blanding av metanol og 25% NH4OH (2:1) ved romtemperatur i 5 timer og, deretter, for metanolyse på samme måte som beskrevet under B1 og den oppnådde forbindelsen med formel II, hvor R representerer CH(OCH3)2, R<1> representerer H, R<2>
representerer N(CH3)2, linjene —, og
representerer
enkeltbindinger, blir underkastet reaksjonen hydrolyse av acetal på samme måte som beskrevet under B2,
eller eventuelt,
en forbindelse méd formel II, hvor R representerer CH(OCH3)2, R<1>
representerer H, R<2> representerer N(CH3)2, linjene — og ....... representerer
dobbeltbindinger og linjen
representerer en enkeltbinding, blir underkastet oksydasjonsreaksjon på samme måte som beskrevet under D og den oppnådde forbindelsen med formel II, hvor R representerer CH(OCH3)2) R<1 >representerer H, R2 representerer N-0(CH3)2, linjen — representerer en dobbeltbinding, linjen representerer og linjen
representerer
en enkeltbinding,
blir eventuelt underkastet
reduksjonsreaksjon på samme måte som beskrevet under E, hvilket gir en forbindelse med formel II, hvor R representerer CH(OCH3)2, R1 representerer OH, R2 representerer N(CH3)2, linjene — og representerer
enkeltbindinger og linjen
representerer en dobbeltbinding.
Ifølge foreliggende oppfinnelse blir isoleringen av produktene utført ved hjelp av konvensjonelle ekstraksjonsprosesser fra alkaliske, vandige løsninger ved anvendelse av halogenene hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform eller tetraklormetan, fulgt av inndampning til et tørt residuum.
Reaksjonsforløpet blir fulgt ved kromatografi på tynnskikt silikagel (Merck 60 F254) i løsningsmiddelsystemer metylenklorid-metanol-ammoniumhydroksyd 25% (90:9:1,5, system A), (90:9:0,5, system A1) eller metylenklorid-aceton (8:2, system B) (7:3, system C). Hvis aktuelt blir separering av reaksjonsproduktene og rensingen av produktene for spektral-analyser utført på en silikagel-kolonné (Merck 60, 230-400 mesh/ASTM eller 60-230 mesh/ASTM i
løsningsmiddelsystemer A, B eller C). Identifikasjon av de nye forbindelsene blir utført ved UV- og NMR-spektroskopier og ved masse-analyse.
De nye forbindelsene viser antibakteriell aktivitet, men de kan også anvendes som mellomprodukter for fremstilling av nye derivater.
Foreliggende oppfinnelse blir illustrert, men på ingen måte begrenset av de følgende Eksempler.
Fremstilling av 2,,4'-diacetyl-desmykosin-20-dimetylacetal
Desmykosin-20-dimetylacetal (20 g, 24,4 mmol) ble oppløst i metylenklorid (100 ml), acetanhydrid (7,2 ml, 76,2 mmol) ble tilsatt dertil og blandingen bie omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i 400 ml vann, alkalisert til en pH-verdi på 8,5 og deretter, etter fjerning av det organiske laget, ekstrahert én gang til med metylenklorid. De samlede ekstrakter ble vasket med en mettet NaHC03-løsning, tørket og inndampet til et tørt residuum.
Oppnådd: 19,6 g, 89,0%; Rf (A) 0,68; Rf (B) 0,45; MH<+>902.
Fremstilling av 2',4',4"-triacetyl-desmykosin-20-dimetylacetal
2',4'-diacetyl-desmykosin-20-dimetylacetal (19,6 g, 21,7 mmol) ble oppløst i metylenklorid (700 ml) og 4-(dimetylamino)pyridin (0,54 g, 3,7 mmol), trietylamin (27 ml) og acetanhydrid (2,7 ml, 28,5 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, hellet i 1000 ml vann og, etter fjerning av det organiske laget, ekstrahert én gang til med metylenklorid. De samlede ekstrakter ble tørket og inndampet til et tørt residuum.
Oppnådd: 19,5 g, 95,1 %; Rf (A) 0,90; Rf (B) 0,60; MH<+> 944.
Fremstilling av 3-metansulfonyl-2\4',4"-triacetyl-desmykosin-20-dimetylacetal
2',4',4"-tiracetyl-desmykosin-20-dimetylacetal (3 g, 3,18 mmol) ble oppløst i pyridin (9,5 ml) og blandingen ble avkjølt til 10°C, hvoretter metansulfoklorid (1,57 ml, 12,4 mmol) ble gradvis tilsatt. Reaksjonsløsningen
ble omrørt i 3 timer ved 10°C, hvoretter den ble hellet i 250 ml vann, alkalisert til en pH-verdi på 9,2 og holdt under omrøring i 30 minutter. Et tykt, hvitt presipitat ble separert ved filtrering og det fortsatt fuktige presipitat ble oppløst i kloroform (60 ml) og vasket med en mettet NaCI-løsning (120 ml). Ekstrakten ble tørket
og inndampet til et tørt residuum.
Oppnådd: 3,05 g, 94,1%; Rf (A) 0,95; Rf (B) 0,70; MH<+>1022.
Fremstilling av 2,3-anhydro-desmykosin-20-dimetylacetal
3-metansulfonyl-2,,4',4"-triacetyl-desmykosin-20-dimetylacetal (3 g, 2,9 mmol) ble oppløst i metanol (60 ml), 25% NH4OH (30 ml) ble tilsatt og
blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til 1/3 av dens volum under redusert trykk, ekstrahert med kloroform, tørket og inndampet til et tørt residuum. Råproduktet ble oppløst i metanol (160 ml) og oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 6 timer, hvoretter metanolen ble avdampet og produktet ble oppløst i kloroform (150 ml), vasket med en mettet NaHC03-løsning og inndampet til et tørt residuum.
Oppnådd: 2,22 g, 94,4%; Rf (A) 0,50; MH<+>800.
Eksempel 1
3-deoksy-3-okso-2,,4<l>,4"-triacetyl-desmykosin-20-dimetylacetal (1)
2,,4,,4"-triacetyl-desmykosin-20-dimetylacetal (10 g, 0,01 mmol) ble oppløst i metylenklorid (230 ml), dimetylsulfoksyd (16 mi, 0,22 mol) og deretter N-tS-dimetylaminopropyO-N-etyl-karbodiimid-hydroklorid (20g, 0,1 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble avkjølt til 10°C. En løsning av pyridintrifluoracetat (20,2 g, 0,1 mol) i metylenklorid (115 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter. Etter 4 timers omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsløsningen hellet i 850 ml vann og det organiske laget ble separert og ekstrahert én gang til med metylenklorid. De samlede ekstrakter ble vasket med en mettet NaCI-løsning og inndampet til et tørt residuum.
Oppnådd: 9,73 g, 97,6%; Rf (A) 0,95, Rf (C) 0,65; MH<+> 942;
UV A-maks. 282nm, e 18900.
Ved kromatografi på en silikagel-kolonne i løsningsmiddel-systemet C, ble et produkt med de følgende karakteristika som viser et produkt med et forhold av dets enolform (i forholdet 1:1; bestemt i henhold til intensiteten av de karakteristiske signaler) oppnådd: <1>H-NMR (CDCI3) 5 ppm: 12,04 (1H, s, 3-0H, enol, interutskiftbar med D20), 7,14, 7,06 (1H, d, H-11), 6,25, 6,02 (1H, d, H-10), 5,82, 5,75 (1H, d, H-13), 4,89 (1H, dd, H-2'), 4,74 (1H, dd, H-4'), 4,72 (1H, s, H-2, enol), 4,65 (1H, d, H-1"), 4,44 (1H, dd, H-4"), 4,38 (1H, d, H-1'), 3,53 (3H, s, 3" -OMe), 3,47 (3H, s, 2" - OMe), 3,34 (3H, s, 20-OMe), 3,29 (3H, s, 20-OMe), 2,34 (6H, s, NMe2), 2,12 (3H, s, COMe), 2,06 (6H, s, 2x COMe), 1,88 (3H, s, H-22).
<13>C-NMR (CDCI3) 5 ppm: 205,5 (s, C-3, keto), 205,2, 203,9 (s, C-9), 180,2 (s, C-3, enol), 172,9, 166,6 (s, C-1), 170,4,170,1,169,6 (s, 3 x COMe, 147,6,
146,5 (d, C-11), 140,5,139,0 (d, C-13), 137,6,136,8 (s, C-12), 124,2,119,6 (d, C-10), 88,9 (d, C-2, enol), 46,5 (t, C-2, keto), 20,9, 20,8, 20,6 (q, 3 x COMe).
Eksempel 2
3-deoksy-3-okso-4"-acetyl-desmykosin-20-dimetylacetal (2)
Forbindelse 1 (9 g, 9,6 mmol) ble oppløst i metanol (180 ml) og oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 4 timer, hvoretter reaksjonsløsningen ble inndampet til tørrhet og produktet ble oppløst i kloroform (90 ml) og vasket med en mettet NaHC03-løsning. Ekstrakten ble tørket og inndampet til et tørt residuum.
Oppnådd: 8,1 g, 98%; Rf (A) 0,45; MH<+> 858.
Ved kromatografi på en silikagel-kolonne i det alkaliske løsningsmiddelsystem A, ble keto-enol-delen utskiftet til fordel for ketoformen (3:1).
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5 ppm: 12,00 (1H, s, 3-OH, interutskiftbar med D20), 6,99, 6,94 (1H, d, H-11), 6,47 (1H, d, H-10), 5,80, 5,68 (1H, d, H-13), 4,75 (1H, s, H-2, enol), 4,64 (1H, d, H-1"), 4,41 (1H, dd, H-4"), 4,38 (1H, d, H-1'), 3,39 (3H, s, 3"-OMe), 3,34 (3H, s, 2"-OMe), 3,25 (3H, s, 20 - OMe), 3,22 (3H, s, 20-OMe), 2,40 (6H, s, NMe2), 2,08 (3H, s, COMe), 1,81, 1,79 (3H, s, H-22). <13>C-NMR (CDCI3) 8 ppm: 205,6 (s, C-3, keto), 205,4, 203,9 (s, C-9), 180,1 (s, C-3, enol), 172,5, 166,8 (s, C-1), 170,4 (s, COMe), 147,6.146,8 (D, C-11), 140,5,139,01 (d, C-13), 136,8,134,3 (s, C-12), 124,3, 119,8 (d, C-10), 46,3 (t, C-2), 20,5 (q, COMe).
Eksempel 3
3-deoksy-3-okso-desmykosin-20-dimetylacetal (3)
Forbindelse 2 (3,2 g, 3,72 mmol) ble oppløst i metanol (64 ml), 25% NH4OH (32 ml) ble tilsatt og det fikk stå ved 5°C i en periode på 60 timer. Reaksjonsløsningen ble inndampet til et oljeaktig produkt, som ble oppløst i kloroform (60 mi), vasket med en mettet NaHC03-løsning og inndampet til et tørt residuum.
Oppnådd: 2,25 g, 74,0%; Rf (A) 0,38; MH<+>816.
Ved kromatografi på en silikagel-kolonne i løsningsmiddel-systemet A, ble et produkt med de følgende karakteristika oppnådd: 1 H-N MR (CDCI3) 8 ppm: 7,16, 7,08 (1H, d, H-11), 6,25, 6,02 (1H, d, H-10), 5,81, 5,74 (1H, d, H-13), 4,74 (1H, s, H-2, enol), 4,64 (1H, d, H-1"), 4,38 (1H, d, H-1'), 3,53 (3H, s, 3"-OMe), 3,47 (3H, s, 2" - OMe), 3,29 (3H, s, 20-OMe), 3,22, (3H, s, 20-OMe), 2,34 (6H, s, NMe2), 1,78 (3H, s, H-22).
Eksempel 4
3-deoksy-3-okso-desmykosin (4)
Forbindelse 3 (1 g, 1,22 mmol) ble oppløst i acetonitril (10 ml) og 1% trifluoreddiksyre (12 ml), omrørt i 2 timer ved romtemperatur, kloroform (7 ml) ble tilsatt og blandingen ble alkalisert til en pH-verdi på 8,5. Det organiske laget ble separert, ekstrahert én gang til med kloroform og de samlede ekstrakter ble tørket og inndampet til et tørt residuum.
Oppnådd: 0,79 g, 84,0%; Rf (A) 0,32; MH<+>770.
Ved kromatografi på en silikagelkolonne i løsningsmiddelsystemet A, ble et produkt med karakteristikaene til en ketoform isolert.
<1>H-NMR (CDCI3) 8 ppm: 9,72 (1H, s, H-20), 7,30 (1H, d, H-11), 6,04 (1H, d, H-10), 5,95 (1H, d, H-13), 4,64 (1H, d, H-1"), 4,38 (1H, d, H-1'), 3,53 (3H, s, 3"-OMe), 3,47 (3H, s, 2"-OMe), 2,34 (6H, s, NMe2), 1,78 (3H, s, H-22).
Eksempel 5
2,,4',4"-triacetyl-10,11,12,13-tetrahydro-desmykosin-20-dimetylacetal (5)
2',4',4"-triacetyl-desmykosin-20-dimetylacetal (6 g, 6,3 mmol) ble oppløst i etanol (250 ml), 3 g 10% Pd/C (vekt/vekt) ble tilsatt og blandingen ble hydrogenert i 7 timer ved romtemperatur og ved et hydrogentrykk på 0,5 MPa. Etter fullførelse av reaksjonen ble katalysatoren separert ved filtrering og etanol ble inndampet under redusert trykk til et tørt residuum.
Oppnådd: 5,8 g, 96,3%; Rf (A) 0,88; Rf (B) 0,45; MH<+>948;
(adsorberes ikke i UV-spektrum).
Ved kromatografi på en silikagel-kolonne i løsningsmiddelsystemet B, ble et produkt med de følgende karakteristika oppnådd: <1>H-NMR (CDCI3) 8 ppm: 4,89 (1H, dd, H-2'), 4,74 (1H, dd, H-4'). 4,58 (1H, d, H-1"), 4,44 (1H, dd, H-4"), 4,38 (1H, d, H-1'), 3,53 (3H, s, 3"-0Me), 3,47 (3H, s, 2"-0Me), 3,29 (3H, s, 20-OMe), 3,22 , (3H, s, 20-OMe), 2,34 (6H, s, NMe2), 2,12 (3H, s, COMe), 2,06 (6H, s 2 x COMe), 0,94 (3H, d, H-22).
<13>C-NMR (CDCI3) 8 ppm: 214,8, (s, C-9), 172,0, (s, C-1), 170,0,169,7, 169,1 (s, 3 x COMe). 39,2 (t, C-13), 34,8 (t, C-10), 29,7 (d, C-12), 29,4 (t, C-11), 20,8, 20,7, 20,06 (q, 3 x COMe).
Eksempel 6
3-deoksy-3-okso-2',4',4"-triacetyl-10,11,12,13-tetrahydro-desmykosin-20-dimetylacetal (6)
Prosess A
Forbindelse 5 (5 g, 5,3 mmol) ble oppløst i metylenklorid (120 ml), dimetylsulfoksyd (8 ml, 0,11 mol) og deretter N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydrokiorid (10 g, 50 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble avkjølt til 10°C. En løsning av pyridintrifluoracetat (10,2 g, 50 mmol) i metylenklorid (60 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter. Etter 4 timers omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsløsningen hellet i 430 ml vann og det organiske laget ble separert og ekstrahert én gang til méd metylenklorid. De samlede ekstrakter ble vasket med en mettet NaCI-løsning og inndampet til et tørt residuum.
Oppnådd: 4,75 g, 95,2%; Rf (A) 0,93, Rf (B) 0,60; MH<+> 946;
(adsorberes ikke i UV-spektrum).
Ved kromatografi på en silikagel-kolonne i løsningsmiddelsystemet B, ble keto-énol-produkt (forhold 3:1 i favør av ketoformen) med de følgende karakteristika oppnådd: <13>C-NMR (CDCI3) 8 ppm: 216,4, 215,1 (s, C-9), 205,9 (s, C-3, keto), 178,2 (s, C-3, enol), 172,4,166,7 (s, C-1), 170,0,169,7,169,1 (s, 3 x COMe), 48,0 (t, C-2, keto), 39,6 (t, C-13), 33,8 (t, C-10), 29,9 (d, C-12), 29,4 (t, C-11), 20,8, 20,7, 20,6 (q, 3x COMe).
Eksempel 7
3-deoksy-3-okso-4"-acetyl-10,11,12,13-tetrahydro-desmykosin-20-dimetylacetal (7)
Prosess A
Forbindelse 6 (9 g, 9,5 mmol) ble oppløst i metanol (180 ml) og oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 4 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og produktet ble oppløst i kloroform (90 ml) og vasket med en mettet NaHC03-løsning. Ekstrakten ble tørket og inndampet til et tørt residuum.
Oppnådd: 7,7 g, 93,9%; Rf (A) 0,42; MH<+> 862;
(adsorberes ikke i UV-spektrum).
Ved kromatografi på en silikagelkolonne i løsningsmiddelsystemet A, ble et keto-enol-produkt (forhold 3:1 i favør av ketoformen) med de følgende karakteristika oppnådd:
<13>C-NMR (CDCI3) 5 ppm: 216,6, 215,1 (s, C-9), 205,9 (s, C-3, keto), 178,2 (s, C-3, enol), 172,4 ,166,7 (s, C-1), 169,7, (s, COMe). 48,0 (t, C-2, keto), 39,6 (t, C-13), 33,8 (t, C-10), 29,9 (d, C-12), 29,4 (t, C-11), 20,8, 20,7, 20,6 (q, 3 x CO Me).
Prosess B
Forbindelse 2 (6 g, 6,97 mmol) ble oppløst i etanol (250 ml), 3 g 10% Pd/C (vekt/vekt) ble tilsatt og blandingen bie hydrogenert i 6 timer ved romtemperatur og ved et hydrogentrykk på 0,5 MPa. Etter fullførelse av reaksjonen ble katalysatoren separert ved filtrering og etanolen ble avdampet ved redusert trykk til et tørt residuum.
Oppnådd: 5,7 g, 95,0%.
Ved kromatografi på en silikagelkolonne i løsningsmiddelsystemet A, ble et produkt med samme karakteristika som produktet oppnådd ved prosess A, oppnådd.
Eksempel 8
3-deoksy-3-okso-10,11,12,13-tetrahydro-desmykosin-20-dimetylacetal (8) Prosess A
Forbindelse 7 (3,0 g, 3,48 mmol) ble oppløst i metanol (60 ml), 25% NH4OH (30 ml) ble tilsatt og blandingen fikk stå ved 5°C i en periode på 60 timer. Reaksjonsløsningen ble inndampet og prosessert på samme måte som beskrevet i Eksempel 3.
Oppnådd: 2,08 g, 73,0%; Rf (A) 0,35; MH<+> 820.
Ved kromatografi på en silikagelkolonne i løsningsmiddelsystemet A ble et produkt med de følgende karakteristika oppnådd: <1>H-NMR (CDCI3) 8 ppm 4,58 (1H, d, H-1"), 4,38 (1H, d, H-1'), 3,53 (3H, s, 3"-OMe), 3,47 (3H, s, 2" -OMe), 3,29 (3H, s, 20-OMe), 3,22, (3H, s, 20-OMe), 2,34 (6H, s, NMe2), 0,95 (3H, d, H-22).
<13>C-NMR (CDCI3) 8 ppm: 215,8 (s, C-9), 206,7 (s, C-3), 166,7 (s, C-1), 45,8 (t, C-2), 39,4 (t, C-13), 34,8 (t, C-10), 29,7 (d, C-12), 29,4 (t, C-11).
Prosess B
Forbindelse 3 (6 g, 7,35 mmol) ble oppløst i etanol (250 ml), 3 g 10% Pd/C (vekt/vekt) ble tilsatt og blandingen ble hydrogenert i 7 timer ved romtemperatur ved et hydrogentrykk på 0,5 MPa. Etter fullførelse av reaksjonen ble katalysatoren separert ved filtrering og etanolen ble avdampet ved redusert trykk til et tørt residuum.
Oppnådd: 5,8 g, 96,2%.
Ved kromatografi på en silikagelkolonne i løsningsmiddelsystemet A1, ble et produkt med samme karakteristika som produktet oppnådd ved prosess A, oppnådd.
Eksempel 9
12,13-epoksy-3-deoksy-3-okso-2',4'4"-triacetyl-desmykosin-(3,N-oksyd)-20-dimetylacetal (9)
Forbindelse 1 (2 g, 2,12 mmol) ble oppløst i metylenklorid (40 ml), 71% m-klorperbenzosyre (2,05 g, 8,4 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i 80 ml vann, alkalisert til en pH-verdi på 8,6, omrørt i 30 minutter og det organiske laget ble separert. Deretter ble det ekstrahert én gang til med metylenklorid. De samlede ekstrakter ble tørket og inndampet til et tørt residuum.
Oppnådd: 1,91 g, 94,0%; Rf (A) 0,23; MH<+> 974; UV 238 nm, e14597.
Ved kromatografi på en silikagelkolonne i løsningsmiddelsystemet A, ble keto-enol-produkt (forhold 3:1 i favør av ketoformen) med de følgende karakteristika oppnådd: 1H-NMR (CDCIa) 5 ppm: 11,91 (1H, s, 3-OH, interutskiftbar med D20), 6,57, 6,55 (1H, d, H-11), 6,43, 6,41 (1H, d, H-10), 4,91 (1H, dd, H-2'), 4,78 (1H, dd, H-4'), 4,64 (1H, d, H-1"), 4,45 (1H, dd, H-4"), 4,13 (1H, d, H-1'), 3,59 (3H, s, 3" - OMe), 3,46 (6H, s, N-Me, 2" -OMe), 3,31 (3H, s, 20-OMe), 3,29, (3H, s, 20-OMe), 3,25 (3H, s, NMe), 2,12 (9H, s, 3x COMe), 1,44 (3H, s, H-22). <13>C-NMR (CDCI3) 5 ppm: 205,7 (s, C-3, keto), 200,8 (s, C-9), 179,2 (s, C-3, enol), 175,3, 166,2 (s, C-1), 171,6,170,3, 170,1 (s, 3x COMe) 150,4, 147,3 (d, C-11), 124,2, 123,3 (d, C-10), 62,9 (s, C-12), 48,3 (t, C-2).
Eksempel 10
12,13-epoksy-3-deoksy-3-okso-4"-acetyl-desmykosin-(3'N-oksyd)-20-dimetylacetal (10)
Forbindelse 2 (3 g, 3,5 mmol) ble oppløst i metylenklorid (60 ml), 71% m-klorperbenzosyre (3,35 g, 14,0 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Produktet ble isolert fra reaksjonsløsningen som beskrevet i Eksempel 9.
Oppnådd: 2,64 g, 85%; Rf (A) 0,22; MH<+> 890; UV Ws. 238 nm, e 15297.
Ved kromatografi på en silikagelkolonne i løsningsmiddelsystemet A, ble et keto-enol-produkt (forhold 3:1 i favør av keto-formen) med de følgende karakteristika oppnådd: <1>H-NMR (CDCI3) 5 ppm 11,91 (1H, s, 3-OH, interutskiftbar med D20), 6,57, 6,55 (1H, d, H-11), 6,43, 6,41 (1H, d, H-10), 4,64 (1H, d, H-1"), 4,44 (1H, dd, H-4"), 4,42 (1H, d, H-1'), 3,59 (3H, s,3" -OMe), 3,46 (6H, s, N-Me, 2" -OMe), 3,31 (3H, s, 20-OMe), 3,29, (3H, s, 20-OMe), 3,25 (3H, s, NMe), 2,12, (3H, s, COMe), 1,51 (3H, s, H-22).
<13>C-NMR (CDCI3) 5 ppm: 205,7 (s, C-3, keto), 200,8 (s, C-9), 179,2 (s, C-3, enol), 175,3,166,2 (s, C-1), 170,1,(8, COMe), 150,4,147,3 (d, C-11), 124,2, 123,3 (d, C-10), 62,9 (s, C-12), 48,3 (t, C-2).
Eksempel 11
12,1 S-epoksy-S-deoksy-S-okso-desmykosin-^N-oksyd^O-dimetylacetal
(11)
Forbindelse 3 (2 g, 2,45 mmol) ble oppløst i metylenklorid (40 ml), 71% m-klorperbenzosyre (2,37 g, 9,8 mmol) ble tilsatt, hvoretter reaksjon og isolering på samme måte som beskrevet i Eksempel 9 ble utført. Oppnådd: 1,64 g, 79%; Rf (A) 0,22; MH<+> 848.
Ved kromatografi på en silikagelkolonne i løsningsmiddelsystemet A, ble keto-enol-produkt (forhold 3:1 i favør av keto-formen) med de følgende karakteristika oppnådd: <1>H-NMR (CDCI3) 8 ppm 11,91 (1H, s, 3-OH, interutskiftbar med D20), 6,56, 6,53 (1H, d, H-11), 6,41, 6,40 (1H, d, H-10), 4,64 (1H, d, H-1"), 4,42 (1H, d, H-1'), 3,59 (3H, s, 3"-OMe), 3,46 (6H, s, N-Me, 2" -OMe), 3,31 (3 H, s, 20-OMe), 3,29, (3H, s, 20-OMe), 3,25 (3H, s, NMe), 1,51 (3H, s, H-22).
Eksempel 12
10,11 -dihydro-12,13-epoksy-3-deoksy-3-okso-desmykosin-20-dimetylacetal (12)
Forbindelse 11 (1 g, 1,18 mmol) bie oppløst i etanol (50 ml), 0,33 g 10% Pd/C (vekt/vekt) ble tilsatt, hvoretter hydrogenering på samme måte som beskrevet i Eksempel 5 ble utført.
Oppnådd: 0,95 g, 96,9%; Rf (A) 0,50; MH<+> 834;
(adsorberes ikke i UV-spektrum).
Ved kromatografi på en silikagelkolonne i løsningsmiddelsystemet A, ble et produkt med de følgende karakteristika oppnådd: <1>H-NMR (CDCI3) 8 ppm 4,64 (1H, d, H-1"), 4,38 (1H, d, H-1'), 3,59 (3H, s, 3" - OMe), 3,46 (3H, s, 2"-OMe), 3,31 (3H, s, 20-OMe), 3,29, (3H, s, 20-OMe), 2,50 (6H, s, NMe2), 1,34 (3H, s, H-22).
Eksempel 13
10,13-dihydro-13-hydroksy-3-deoksy-3-okso-4"-acetyl-desmykosin-20-dimetylacetal (13)
Forbindelse 10 (1 g, 1,12 mmol) ble oppløst i etanol (20 ml), en 10% vandig NH4CI-løsning (40 ml) og gradvis Zn-pulver (2 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer, hvoretter Zn ble fjernet ved filtrering og reaksjonsløsningen ble inndampet til 1/2 av dens volum, kloroform (20 ml) ble tilsatt og den ble alkalisert til en pH-verdi på 8,5. Det organiske laget ble separert og en andre ekstraksjon med kloroform ble utført. De samlede ekstrakter ble tørket og inndampet til et tørt residuum.
Oppnådd: 0,64 g, 65%; Rf (A) 0,45; MH<*> 876. ;Ved kromatografi på en silikagelkolonne i løsningsmiddelsystemet A, ble et keto-enol-produkt (1:1) med de følgende karakteristika oppnådd: <1>H-NMR (CDCI3) 8 ppm: 2,04 (1H, s, 3-OH, enol, interutskiftbar med D20), 5,38, 5,30 (1H, t, H-11), 4,78 (1H, s, H-2, enol), 4,49 (1H, d, H-1"), 4,38 (1H, d, H-1'), 4,30 (1H, dd, H-4"), 3,59 (3H, s, 3"-OMe), 3,46 (3H, s, 2"-OMe), 3,31 (3H, s, 20 ;-OMe), 3,29 (3H, s, 20 -OMe), 2,39 (6H, s, NMe2), 2,12 (3H, s, COMe), 1,49 ;(3H, s, H-22). ;Eksempel 14 ;2,3-anhydro-12,13-epoksy-desmykosin-(3'N-oksyd)-20-dimetylacetal (14) ;2,3-anhydro-desmykosin-20-dimetylacetal (4 g, 5,00 mmol) ble oppløst i metylenklorid (80 ml), 71% m-klorperbenzosyre (4,84 g, 0,02 mol) ble tilsatt og deretter ble oksydasjon på samme måte som beskrevet i Eksempel 9 utført. Oppnådd: 2,83 g, 68%; Rf (A) 0,20; MH<+> 832; UV A^ks. 238 nm, e 12247. ;Ved kromatografi på en silikagelkolonne i løsningsmiddelsystemet A, ble et produkt med de følgende karakteristika oppnådd: <1>H-NMR (CDCI3) 8 ppm 6,66 (1H, m, H-3), 6,53 (1H, d, H-11), 6,36 (1H, d, H-10), 5,75 (1H, d, H-2), 4,58 (1H, d, H-1"), 4,41 (1H, d, H-1 V3,59 (3H, s, 3" - i OMe), 3,46 (6H, s, N-Me2"-OMe), 3,31 (3H, s, 20-OMe), 3,29, (3H, s, 20-OMe), 3,25 (3H, s, N-Me), 1,50 (3H, s, H-22). Eksempel 15 2,3-anhydro-10,13-dihydro-13-hydroksy-desmykosin-20-dimetylacetal (15) Forbindelse 14 (1 g, 1,20 mmol) bie oppløst i etanol (12 ml), en 10% NH4OH-løsning (24 ml) og, gradvis, Zn-pulver (2,5 g) ble tilsatt. Etter omrøring i 8 timer ved romtemperatur ble isolering på samme måte som beskrevet i Eksempel 14 utført. ;Oppnådd: 0,95 g, 96,9%; Rf (A) 0,48; MH<+> 818; ;(adsorberes ikke i UV-spektrum). ;<1>H-NMR (CDCI3) 8 ppm: 6,55 (1H, m, H-3), 5,61 (1H, t, H-11), 5,58 (1H, d, H-2), 4,61 (1H, d, H-1"), 4,32 (1H, d, H-1'), 3,59 (3H, s, 3"-OMe), 3,46 (3H, s, 2"-OMe), 3,31 (3H, s, 20-OMe), 3,29, (3H, s, 20-OMe), 2,51 (6H, s, NMe2), 1,68 (3H, s, H-22). ;Eksempel 16 ;3-metansulf onyl-2',4,,4"-triacetyl-10,11,12,13-tetrahydro-desmykosin-20-dimetylacetal (16) ;Forbindelse 5 (3 g, 3,16 mmol) ble oppløst i pyridin (9,15 ml) og avkjølt til 10°C, hvoretter metansulfoklorid (1,57 ml, 12,4 mmol) ble gradvis tilsatt. Reaksjonsløsningen ble omrørt i 3 timer ved 10°C, hellet i 250 ml vann, ;alkalisert til en pH-verdi på 9,2 og fikk deretter omrøres i 30 minutter. Et tykt hvitt presipitat ble separert ved filtrering og det fortsatt fuktige presipitat ble oppløst i kloroform (60 ml) og vasket med en mettet NaCI-løsning (120 ml). Ekstrakten ble tørket og inndampet til et tørt residuum. ;Oppnådd: 2,95 g, 86,5%; Rf (C) 0,70; MH* 1026;
(adsorberes ikke i UV-spektrum).
Ved kromatografi på en silikagelkolonne i løsningsmiddelsystemet C, ble et produkt med de følgende karakteristika oppnådd: <1>H-NMR (CDCI3) 8 ppm: 4,89 (1H, dd, H-2'), 4,76 (1H, dd, H-4'), 4,61 (1H, d, H-1"), 4,43 (1H, dd, H-4"), 4,40 (1H, d, H-1'), 3,53 (3H, s, 3"-OMe), 3,47 (3H, s, 2"-OMe), 3,29 (3H, s, 20-OMe), 3,22, (3H, s, 20-OMe), 3,10 (3H, s, S02Me), 2,34 (6H, s, NMe2), 2,12, (3H, s, COMe), 2,06 (6H, s 2x COMe), 0,96 (3H, d, H-22).
Eksempel 17
2,3-anhydro-10,11,12,13-tetrahydro-desmykosin-20-dimetylacetal (17)
Forbindelse 16 (2 g, 1,95 mmol) ble oppløst i metanol (40 ml), en 25% NH4OH-løsning (20 ml) ble tilsatt og den ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsløsningen ble inndampet ved redusert trykk til 1/3 av dens volum, ekstrahert med kloroform, tørket og inndampet til et tørt residuum. Råproduktet ble oppløst i metanol (80 ml) og det ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 6 timer. Deretter ble metanolen avdampet og produktet ble oppløst i kloroform (40 ml), vasket med en mettet NaHCCVIøsning og inndampet til et tørt residuum.
Oppnådd: 1,39 g, 89,0%; Rf (A) 0,45; MH<+>804.
<1>H-NMR (CDCI3) 5 ppm: 6,82 (1H, m, H-3), 5,88 (1H, d, H-2), 4,61 (1H, d, H-1"), 4,41 (1H, d, H-1'), 3,59 (3H, s, 3"-OMe), 3,46 (3H, s, 2"-OMe), 3,31 (3H, s, 20 OMe), 3,29 (3H, s, 20-OMe), 2,51, (6H, s, NMe2), 0,76 (3H, s, H-22). <13>C-NMR (CDCI3) 8 ppm: 215,0 (s, C-9), 167,0 (s, C-1), 148,8 (d, C-3), 122,7 (d, C-2), 40,9 (t, C-13), 31,5 (t, C-10), 30,1 (d, C-12), 28,3 (t, C-11), 20,4 (q, C-22).
Eksempel 18 2,3-anhydro-10,11,12,13-tetrahydro-desmykosin (18)
Forbindelse 17 (1 g, 1,2 mmol) ble oppløst i acetonitril (10 ml) og i 1% trifluoreddiksyre (13 ml). Reaksjonsløsningen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter ble isolering på samme måte som beskrevet i Eksempel 4 utført.
Oppnådd: 0,80 g, 85,0%; Rf(A)0,35, MH<+>758.
<1>H-NMR (CDCI3) 8 ppm: 9,74 (1H, s, H-20), 6,82 (1H, m, H-3), 5,88 (1H, d, H-2), 4,61 (1H, d, H-1"), 4,41 (1H, d, H-1'), 3,59 (3H, s, 3"-OMe), 3,46 (3H, s, 2"-OMe), 2,51 (6H, s, NMe2), 0,76 (3H, s, H-22).
<13>C-NMR (CDCI3) 8 ppm: 215,2 (s, C-9), 202,0 (d, C-20), 167,2 (s, C-1), 148,8 (d, C-3), 122,7 (d, C-2), 40,8 (t, C-13), 31,6 (t, C-10), 30,1 (d, C-12), 28,4 (t, C-11), 20,3 (q, C-22).
Claims (20)
1. Derivater av 3-deoksy-3-okso-desmykosin med formel I
karakterisert ved at,
R representerer CHO eller CH(OCH3)2. R1 og R2 representerer H eller acetyl, R<3> representerer H eller OH, R<4> representerer N(CH3)2 eller N-0(CH3)2, linjen — representerer en enkelt- eller en dobbeltbinding, linjen representerer eller en dobbelt- eller en enkeltbinding og linjen <rvu>^ representerer en dobbelt- eller en enkeltbinding og
derivater av 3-deoksy-2,3-didehydro-desmykosin med formel II
hvor
R representerer CHO eller CH(OCH3)2, R<1> representerer H eller OH, R<2 >representerer N(CH3)2 eller N-0(CH3)2, linjen - - - representerer en dobbelt-eller en enkeltbinding, linjen ....... representerer
eller en enkeltbinding og
linjen
representerer en dobbelt- eller en enkeltbinding.
2. Forbindelse ifølge krav 1 med formel I, karakterisert ved at R representerer CH(OCH3)2, R<1> og R<2> representerer acetyl, R<3> representerer H, R<4> representerer N(CH3)2, linjene - - - og ....... representerer dobbeltbindinger
og linjen
representerer en enkeltbinding.
3. Forbindelse ifølge krav 1 med formel I, karakterisert ved at R representerer CH(OCH3)2, R<1> og R3 representerer H, R<2> representerer acetyl, R<4> representerer N(CH3)2, linjene — og ....... representerer dobbeltbindinger
og linjen
representerer en enkeltbinding.
4. Forbindelse ifølge krav 1 med formel I, karakterisert ved at R representerer CH(OCH3)2, R<1>, R2 og R<3> representerer H, R4 representerer N(CH3)2, linjene — og ....... representerer dobbeltbindinger og linjen representerer en enkeltbinding.
5. Forbindelse ifølge krav 1 med formel I,karakterisert ved at R representerer CHO, R<1>, R2 og R<3> representerer H, R<4> representerer N(CH3)2, linjene — og ....... representerer en dobbeltbinding og linjen representerer en enkeltbinding.
6. Forbindelse ifølge krav 1 med formel I, karakterisert ved at R representerer CH(OCH3)2, R<1> og R<2> representerer acetyl, R<3> representerer H,
R4 representerer N(CH3)2 og linjene — og
representerer enkeltbindinger.
7. Forbindelse ifølge krav 1 med formel I, karakterisert ved at R representerer CH(OCH3)2, R<1> og R<3> representerer H, R<2> representerer acetyl, R<4> representerer N(CH3)2 og linjene — og
representerer enkeltbindinger.
8. Forbindelse ifølge krav 1 med formel I, karakterisert ved at R representerer CH(OCH3)2, R<1>, R<2> og R<3> representerer H, R<4> representerer
N(CH3)2 og linjene — og
representerer enkeltbindinger.
9. Forbindelse ifølge krav 1 med formel I, karakterisert ved at R representerer CH(OCH3)2, R<1> og R<2> representerer acetyl, R<3> representerer H, R4 representerer N-0(CH3)2, linjen — representerer en dobbeltbinding, linjen ....... representerer og linjen representerer en enkeltbinding.
10. Forbindelse ifølge krav 1 med formel I, karakterisert ved at R representerer CH(OCH3)2, R<1> og R<3> representerer H, R<2> representerer acetyl, R<4> representerer N-0(CH3)2, linjen — representerer en dobbeltbinding, linjen
representerer
og linjen
representerer en enkeltbinding.
11. Forbindelse ifølge krav 1 med formel I, karakterisert ved at R representerer CH(OCH3)2, R<1>, R2 og R<3> representerer H, R<4> representerer N-0(CH3)2, linjen — representerer en dobbeltbinding, linjen ....... representerer
og linjen
representerer en enkeltbinding.
12. Forbindelse ifølge krav 1 med formel I,karakterisert ved at R representerer CH(OCH3)2, R1, R<2> og R3 representerer H, R4 representerer N(CH3)2, linjen — representerer en enkeltbinding, linjen ....... representerer
og linjen
representerer en enkeltbinding.
13. Forbindelse ifølge krav 1 med formel I,karakterisert ved at R representerer CH(OCH3)2, R<1> og R<3> representerer H, R2 representerer acetyl, R<4> representerer N(CH3)2, linjen - - - representerer en enkeltbinding, linjen
representerer
og linjen
representerer en enkeltbinding.
14. Forbindelse ifølge krav 1 med formel I, karakterisert ved at R representerer CH(OCH3)2> R<1> og R2 representerer H, R<3> representerer OH, R<4 >representerer N(CH3)2, linjene — og ........ representerer enkeltbindinger og linjen <rv*A> representerer en dobbeltbinding.
15. Forbindelse ifølge krav 1 med formel II, karakterisert ved at R representerer CH(OCH3)2, R<1> representerer H, R<2> representerer N-0(CH3)2,
linjen — representerer en dobbeltbinding, linjen ....... representerer
og
linjen
representerer en enkeltbinding.
16. Forbindelse ifølge krav 1 med formel II, karakterisert ved at R representerer CH(OCH3)2, R<1> representerer OH, R<2> representerer N(CH3)2, linjene — og ....... representerer enkeltbindinger og linjen
representerer en dobbeltbinding.
17. Forbindelse ifølge krav 1 med formel II, karakterisert ved at R representerer CH(OCH3)2, R<1> representerer H, R2 representerer N(CH3)2 og
linjene — og
representerer enkeltbindinger.
18. Forbindelse ifølge krav 1 med formel II,karakterisert ved at R representerer CHO, R<1> representerer H, R2 representerer N(CH3)2 og
linjene —, og
representerer enkeltbindinger.
19. Fremgangsmåte for fremstilling av derivater av 3-deoksy-3-okso-desmykosin med formel I
hvor
R representerer CHO eller CH(OCH3)2, R<1> og R<2> representerer H eller acetyl, R3 representerer H eller OH, R<4> representerer N(CH3)2 eller N-0(CH3)2, linjen — representerer en dobbelt- eller en enkeltbinding, linjen .......
representerer
eller en dobbelt- eller en enkeltbinding og linjen representerer en dobbelt- eller en enkeltbinding, karakterisert ved at en forbindelse med formel III
hvor R representerer H eller S02CH3 og linjen — representerer en dobbeltbinding, blir underkastet
N en oksydasjonsreaksjon i en løsning av metylenklorid i nærvær av 15-28 ekvivalenter av DMSO, 8-14 ekvivalenter av N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydroklorid og 8-14 ekvivalenter av pyridintrifluoracetat i 2-6 timer ved en temperatur på 10-25°C, hvoretter den oppnådde forbindelsen med formel I, hvor R representerer CH(OCH3)2, R<1> og R<2> representerer acetyl, R<3> representerer H, R<4> representerer N(CH3)2, linjene — og
representerer dobbeltbindinger og linjen
representerer en enkeltbinding, blir eventuelt underkastet
Bl metanolyse ved tilbakeløpstemperatur i 4-6 timer og den oppnådde forbindelse med formel I, hvor R representerer CH(OCH3)2, R<1> og R<3 >representerer H, R<2> representerer acetyl, R<4> representerer N(CH3)2,
linjene — og ........ representerer dobbeltbindinger og linjen representerer en enkeltbinding,
blir eventuelt underkastet
B1/ alkalisk metanolyse i en blanding av metanol og 25% NH4OH (2:1) ved 5°C i en periode på 48-60 timer, hvoretter den oppnådde forbindelsen med formel I, hvor R representerer CH(OCH3)2, R<1>, R2 og R<3> representerer H, R<4 >representerer N(CH3)2, linjene — og ....... representerer dobbeltbindinger og
linjen
representerer en enkeltbinding, blir eventuelt underkastet
B2I hydrolyse i en blanding av acetonitril og 1 % trifluoreddiksyre (2:3) i 2 timer ved romtemperatur, hvilket gir en forbindelse med formel I, hvor R representerer CHO, R<1>, R2 og R<3> representerer H, R4 representerer N(CH3)2,
linjene — og representerer dobbeltbindinger og linjen representerer en enkeltbinding,
eller eventuelt,
en forbindelse med formel I, hvor R representerer CH(OCH3)2, R<1> og R<2 >representerer acetyl, R<3> representerer H og R<4> representerer N(CH3)2, linjene — og ....... representerer dobbeltbindinger og linjen
representerer en enkeltbinding,
blir underkastet
Ol en katalytisk hydrogeneringsreaksjon i nærvær av 2-5% Pd/C (vekt/vekt) ved romtemperatur i 5-8 timer ved et hydrogentrykk på 0,3-0,5 MPa, hvoretter den oppnådde forbindelsen med formel I, hvor R representerer CH(OCH3)2, R1 og R<2> representerer acetyl, R<3> representerer H, R<4> representerer N(CH3)2 og
linjene - og
representerer enkeltbindinger, kan eventuelt underkastes
metanolyse- eller alkalisk metanolyse-reaksjoner på samme måte som beskrevet under B eller B1;
eller den blir eventuelt underkastet D/ en oksydasjonsreaksjon i en metylenklorid-løsning i nærvær av 3-6 ekvivalenter av m-klorperbenzosyre i 6-10 timer ved romtemperatur, hvilket gir en forbindelse med formel I, hvor R representerer CH(OCH3)2, R<1> og R<2 >representerer acetyl, R<3> representerer H, R4 representerer N-0(CH3)2,
linjen — representerer en dobbeltbinding, linjen ....... representerer
og
linjen
representerer en enkeltbinding, eller eventuelt,
en forbindelse med formel I, hvor R representerer CH(OCH3)2, R<1> og R<3 >representerer H, R<2> representerer acetyl, R4 representerer N-(CH3)2,
linjene — og ........ representerer dobbeltbindinger og linjen representerer en enkeltbinding, blir underkastet oksydasjonsreaksjon på
samme måte som beskrevet under D og den oppnådde forbindelse med formel I, hvor R representerer CH(OCH3)2, R<1> og R<3> representerer H, R2 representerer acetyl, R<4> representerer N-0(CH3)2, linjen — representerer en
dobbeltbinding, linjen ....... representerer
og linjen<1> representerer
en enkeltbinding,
blir eventuelt underkastet
katalytisk hydrogeneringsreaksjon på samme måte som beskrevet under C, hvilket gir en forbindelse med formel I, hvor R representerer CH(OCH3)2, R<1> og R3 representerer H, R<2> representerer acetyl, R<4> representerer N(CH3)2,
linjen — representerer en enkeltbinding, linjen ....... representerer
og
linjen
representerer en enkeltbinding, blir eventuelt underkastet El en reduksjonsreaksjon med Zn-pulver i en løsning av EtOH og en 10% vandig NH4OH-løsning (1:2) under opprettholdelse av pH-verdi på 5,0-5,5, hvilket gir en forbindelse med formel I, hvor R representerer CH(OCH3)2, R<1 >representerer H, R<2> representerer acetyl, R<3> representerer OH, R<4 >representerer N(CH3)2, linjene — og ........ representerer enkeltbindinger og
linjen
representerer en dobbeltbinding, eller eventuelt,
en forbindelse med formel I, hvor R representerer CH(OCH3)2, R<1>, R2 og R<3 >representerer H, R<4> representerer N(CH3)2, linjene — og ........ representerer
dobbeltbindinger og linjen
representerer en enkeltbinding, blir underkastet oksydasjonsreaksjon på samme måte som beskrevet under D og den oppnådde forbindelsen med formel I, hvor R representerer CH(OCH3)2, R<1>, R<2> og R<3> representerer H, R<4> representerer N-0(CH3)2, linjen —
representerer en dobbeltbinding, linjen ....... representerer
og linjen
representerer en enkeltbinding, blir eventuelt underkastet
den katalytiske hydrogeneringsreaksjon på samme måte som beskrevet under C, hvilket gir en forbindelse med former I, hvor R representerer CH(OCH3)2, R<1>, R<2> og R<3> representerer H, R<4> representerer N(CH3)2, linjen — representerer
en enkeltbinding, linjen ....... representerer
og linjén
representerer en enkeltbinding,
eller eventuelt,
reduksjon med Zn-puiver på samme måte som beskrevet under E, hvilket gir en forbindelse med formel I, hvor R representerer CH(OCH3)2, R<1> og R<2 >representerer H, R<3> representerer OH, R<4> representerer N(CH3)2, linjene —
og ........ representerer enkeltbindinger og linjen
representerer en dobbeltbinding.
20. Fremgangsmåte for fremstilling av derivater av 3-deoksy-2,3-didehydro-desmykosin med formel II
hvor
R representerer CHO eller CH(OCH3)2, R<1> representerer H eller OH, R<2 >representerer N(CH3)2 eller N-0(CH3)2, linjen — representerer en dobbelt-
eller en enkeltbinding, linjen ....... representerer
eller en enkeltbinding og
linjen
representerer en dobbelt- eller en enkeltbinding, karakterisert ved at
en forbindelse med formel III, hvor R representerer H og linjen — representerer en dobbeltbinding, blir underkastet den katalytiske hydrogeneringsreaksjon i henhold til fremgangsmåte C i krav 19 og den oppnådde forbindelsen med formel III, hvor R representerer H og linjen — representerer en enkeltbinding,
blir eventuelt underkastet F/ en mesyleringsreaksjon i en løsning av pyridin under tilsetning av 3-5 ekvivalenter av metansulfoklorid ved 10°C i 3-5 timer og den oppnådde forbindelsen med formel III, hvor R representerer S02CH3 og linjen — representerer en enkeltbinding,
blir underkastet
Gl en reaksjon for eliminering av mesylat i en blanding av metanol og 25% NH4OH (2:1) ved romtemperatur i 5 timer og, deretter, for metanolyse på samme måte som beskrevet under B1 i krav 19, og den oppnådde forbindelsen med formel li, hvor R representerer CH(0CH3)2, R<1> representerer H, R<2 >representerer N(CH3)2, linjene —, og
representerer enkeltbindinger, blir underkastet reaksjonen hydrolyse av acetal på samme måte som beskrevet under B2 i krav 19,
eller eventuelt,
en forbindelse med formel III, hvor R representerer H og linjen — representerer en dobbeltbinding, blir underkastet mesyleringsreaksjonen på samme måte som beskrevet under F, for elimineringsreaksjonen på samme måte som beskrevet under G og deretter for metanolyse-reaksjonen i henhold til prosess B ifølge krav 19, og den oppnådde forbindelse med formel II, hvor R representerer CH(OCH3)2, R<1> representerer H, R<2> representerer N(CH3)2,
linjene og representerer dobbeltbindinger og linjen representerer en enkeltbinding, blir underkastet oksydasjonsreaksjon på samme måte som beskrevet under D i krav 19 og den oppnådde forbindelsen med formel II, hvor R representerer CH(OCH3)2, R<1> representerer H, R<2 >representerer N-0(CH3)2, linjen — representerer en dobbeltbinding, linjen
representerer
og linjen
representerer en enkeltbinding, blir eventuelt underkastet
reduksjonsreaksjon med Zn-pulver på samme måte som beskrevet under E i krav 19, hvilket gir en forbindelse med formel II, hvor R representerer CH(OCH3)2, R<1> representerer OH, R<2> representerer N(CH3)2, linjene — og
representerer enkeltbindinger og linjen
representerer en dobbeltbinding.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR990129A HRP990129B1 (en) | 1999-05-03 | 1999-05-03 | New compounds of 3-deoxy-desmycosin class and process for the preparation thereof |
| PCT/HR2000/000012 WO2000066602A1 (en) | 1999-05-03 | 2000-05-02 | 3-deoxy-desmycosin derivatives and process for their preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20015347D0 NO20015347D0 (no) | 2001-11-01 |
| NO20015347L NO20015347L (no) | 2001-11-01 |
| NO320141B1 true NO320141B1 (no) | 2005-10-31 |
Family
ID=10946915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20015347A NO320141B1 (no) | 1999-05-03 | 2001-11-01 | 3-deoksy-desmykosinderivater og fremgangsmate for deres fremstilling |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6504035B1 (no) |
| EP (1) | EP1175428B1 (no) |
| JP (1) | JP2002543212A (no) |
| KR (1) | KR100679903B1 (no) |
| CN (1) | CN1191263C (no) |
| AT (1) | ATE238332T1 (no) |
| AU (1) | AU767549B2 (no) |
| BG (1) | BG106172A (no) |
| BR (1) | BR0010250A (no) |
| CA (1) | CA2368249A1 (no) |
| CZ (1) | CZ296455B6 (no) |
| DE (1) | DE60002314T2 (no) |
| DK (1) | DK1175428T3 (no) |
| EA (1) | EA004059B1 (no) |
| EE (1) | EE04594B1 (no) |
| ES (1) | ES2198302T3 (no) |
| GE (1) | GEP20032927B (no) |
| HK (1) | HK1050010A1 (no) |
| HR (1) | HRP990129B1 (no) |
| HU (1) | HUP0201140A3 (no) |
| IL (1) | IL145989A0 (no) |
| IS (1) | IS6117A (no) |
| MX (1) | MXPA01011089A (no) |
| NO (1) | NO320141B1 (no) |
| NZ (1) | NZ515280A (no) |
| PL (1) | PL352027A1 (no) |
| SK (1) | SK283967B6 (no) |
| TR (1) | TR200103146T2 (no) |
| UA (1) | UA66927C2 (no) |
| WO (1) | WO2000066602A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200108482B (no) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8405087D0 (en) * | 1984-02-27 | 1984-04-04 | Omura S | Antibiotic |
| GB2171991B (en) * | 1985-03-06 | 1988-08-17 | Satoshi Omura | Novel macrolide derivatives, process for preparing same, and antibacterial compositions thereof |
| JPS62221695A (ja) * | 1986-03-24 | 1987-09-29 | Microbial Chem Res Found | タイロシンオキシム誘導体およびその製造法 |
| YU45033B (en) * | 1987-04-14 | 1991-06-30 | Pliva Zagreb | Process for preparing 10,11,12,13-tetrahydro derivative |
| JPH05230094A (ja) * | 1992-02-26 | 1993-09-07 | Asahi Chem Ind Co Ltd | マイシナマイシン誘導体 |
-
1999
- 1999-05-03 HR HR990129A patent/HRP990129B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-02 CN CNB008071519A patent/CN1191263C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-02 CZ CZ20013821A patent/CZ296455B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-02 WO PCT/HR2000/000012 patent/WO2000066602A1/en active Search and Examination
- 2000-05-02 AT AT00920939T patent/ATE238332T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-02 IL IL14598900A patent/IL145989A0/xx unknown
- 2000-05-02 HU HU0201140A patent/HUP0201140A3/hu unknown
- 2000-05-02 UA UA2001118220A patent/UA66927C2/uk unknown
- 2000-05-02 DK DK00920939T patent/DK1175428T3/da active
- 2000-05-02 EE EEP200100571A patent/EE04594B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-02 NZ NZ515280A patent/NZ515280A/xx unknown
- 2000-05-02 PL PL00352027A patent/PL352027A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-02 SK SK1568-2001A patent/SK283967B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-02 JP JP2000615631A patent/JP2002543212A/ja active Pending
- 2000-05-02 AU AU41349/00A patent/AU767549B2/en not_active Ceased
- 2000-05-02 US US09/959,692 patent/US6504035B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-02 BR BR0010250-4A patent/BR0010250A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-05-02 DE DE60002314T patent/DE60002314T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-02 ES ES00920939T patent/ES2198302T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-02 TR TR2001/03146T patent/TR200103146T2/xx unknown
- 2000-05-02 EA EA200101169A patent/EA004059B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-02 CA CA002368249A patent/CA2368249A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-02 KR KR1020017014045A patent/KR100679903B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-02 GE GEAP20006228A patent/GEP20032927B/en unknown
- 2000-05-02 MX MXPA01011089A patent/MXPA01011089A/es active IP Right Grant
- 2000-05-02 EP EP00920939A patent/EP1175428B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-10-16 ZA ZA200108482A patent/ZA200108482B/xx unknown
- 2001-10-19 IS IS6117A patent/IS6117A/is unknown
- 2001-11-01 NO NO20015347A patent/NO320141B1/no unknown
- 2001-12-03 BG BG106172A patent/BG106172A/bg unknown
-
2003
- 2003-01-23 HK HK03100593.8A patent/HK1050010A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO320141B1 (no) | 3-deoksy-desmykosinderivater og fremgangsmate for deres fremstilling | |
| RU2234510C2 (ru) | Производные класса олеандомицина и способ их получения | |
| US6211348B1 (en) | Hydroxy derivatives of tylosin and process for their preparation | |
| US5688924A (en) | Derivatives of 12,13-Epoxy-tylosin and processes of manufacture thereof | |
| PL116228B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 4"-desoxyaminoerythromycin a" | |
| US5922684A (en) | Polyhydro derivatives of tylosine and process for their preparation | |
| NO322424B1 (no) | Derivater av 4'-demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosin | |
| PL217775B1 (pl) | Sposób syntezy i izolacji N-demetylo-azytromycyny | |
| RU2173689C2 (ru) | Производные 12,13-эпокситилозина и способы их получения | |
| JPS6155920B2 (no) | ||
| JPH04234896A (ja) | オレアンドマイシン オキシム、その製造方法及びそれを含む抗微生物剤 | |
| MXPA99006221A (en) | Improved process in a single step for the preparation of 7,16-dioxa-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihidroxi-6-etil-3,5,9,11, 13,15-hexametilbiciclo [11.2.1] hexadeca-1 (2) -en-8-ona, from erythromycin |