SK283967B6 - Deriváty 3-deoxy-desmykozínu a spôsob ich prípravy - Google Patents

Deriváty 3-deoxy-desmykozínu a spôsob ich prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK283967B6
SK283967B6 SK1568-2001A SK15682001A SK283967B6 SK 283967 B6 SK283967 B6 SK 283967B6 SK 15682001 A SK15682001 A SK 15682001A SK 283967 B6 SK283967 B6 SK 283967B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
line
single bond
dotted line
och
compound
Prior art date
Application number
SK1568-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK15682001A3 (sk
Inventor
Amalija Narandja
Nevenka Lopotar
Marko Djerek
Dra�En Pavlovi�
Original Assignee
Pliva, Farmaceutska Industrija, Dioni�Ko Dru�Tvo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva, Farmaceutska Industrija, Dioni�Ko Dru�Tvo filed Critical Pliva, Farmaceutska Industrija, Dioni�Ko Dru�Tvo
Publication of SK15682001A3 publication Critical patent/SK15682001A3/sk
Publication of SK283967B6 publication Critical patent/SK283967B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Opísané sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pripravené oxidáciou na C-3 v prvom kroku, prípadne hydrogenáciou dvojitých väzieb a epoxidáciou nasledovanou redukčným otvorením oxiránového kruhu. Ďalej sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (II), pričom v prvom kroku sa triacetyl desmykozín hydrogenuje a potom je cez medziprodukt mezylát konvertovaný na 2,3-didehydro-derivát alebo je 2,3-didehydro-desmykozín podrobený epoxidačným reakciám, a potom nasleduje otvorenie oxiránového kruhu.ŕ

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových zlúčenín, a to derivátov 3-deoxy-desmykozínu a spôsobu ich prípravy. Podľa medzinárodnej patentovej klasifikácie teda zodpovedá tomuto zaradeniu: A 61 K 31/70, C 07 H 17/08.
Doterajší stav techniky
Je známe, že 13-hydroxy deriváty tylozinu boli pripravené redukčným otvorením oxiránového kruhu (A. Naradja, SI 9700281). Taktiež jc známe, že 10,11,12,13-tetrahydro deriváty tylozinu boli pripravené katalytickou hydrogenáciou tylozinu (A. Narandja, EP 287082 B3). Ďalej je tiež známe, že boli pripravené 3-deoxy-2,3-didehydro deriváty tylozinu (S. Kageyama, Bull. Chem. Jpn. 65, 3405, 1992) aj 3-deoxy-3-oxo deriváty 6-O-metyl-erytromycinu (A. Agouridas, J. Med. Chem. 41,4080, 1998).
Podľa daného stavu techniky však jc známe, že doteraz nebol opísaný žiaden z 3-deoxy-3-oxo derivátov tylozínovej skupiny, ani 3-deoxy-2,3-didehydro derivátov s vymenenou ľavou stranou v molekule v polohe C-10 za polohu C-l 3, ako aj spôsob ich prípravy.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka nových derivátov tylozinu, nových syntetických produktov makrolidovej skupiny, ktoré prejavujú antimikrobiálnu aktivitu. Predovšetkým sa týka derivátov 3-deoxy-3-oxo-dcsmykozinu všeobecného ch3 kde R znamená CHO alebo CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená H alebo acetyl, R3 znamená H alebo OH, R4 znamená N(CH3)2 alebo N-O(CH3)2, prerušovaná čiara — znamená jednoduchú väzbu alebo dvojitú väzbu, bodkovaná čiara .... znamená Δ alebo dvojitú alebo jednoduchú väzbu, a čiara znamená dvoj itú alebo jednoduchú väzbu, a deriváty 3-deoxy-2,3-didehydro-desmykozínu všeobecného vzorca (II)
kde R znamená CHO alebo CH(OCH3)2, R1 znamená H alebo OH, R2 znamená N(CH3)2 alebo N-O(CH3)2, prerušovaná čiara — znamená dvojitú väzbu alebo jednoduchú väzbu, bodkovaná čiara .... znamená Δ alebo jednoduchú väzbu, a čiara znamená dvojitú alebo jednoduchú väzbu, môžu byť pripravené z východiskovej zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
CHj kde R znamená CHO alebo CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená H alebo acetyl, R3 znamená H alebo OH, R4 znamená N(CH3)2 alebo N-O(CH3)2, prerušovaná čiara -— znamená jednoduchú väzbu alebo dvojitú väzbu, bodkovaná čiara .... znamená 0 alebo dvojitú alebo jednoduchú väzbu, a čiara znamená dvojitú alebo jednoduchú väzbu a derivátov 3-deoxy-2,3-didehydro-desmykozínu všeobecné-
kde R znamená CHO alebo CH(OCH3)2, R1 znamená H alebo OH, R2 znamená N(CH3)2 alebo N-O(CH3)2, prerušovaná čiara — znamená dvojitú väzbu alebo jednoduchú väzbu, bodkovaná čiara .... znamená Δ alebo jednoduchú väzbu, a ,vw čiara znamená dvojitú alebo jednoduchú väzbu, a spôsobu ich prípravy.
Zistilo sa, že deriváty 3-deoxy-3-oxo-desmykozinu všeobecného vzorca (I) kde R znamená H alebo SO2CH3 a prerušovaná čiara —znamená dvojitú väzbu alebo jednoduchú väzbu.
Podľa tohto vynálezu sa zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde R znamená H a prerušovaná čiara —- znamená dvojitú väzbu, podrobí:
A. oxidačnej reakcii v roztoku metylénchloridu v prítomnosti 15 až 28 ekvivalentov DMSO, ďalej 8 až 14 ekvivalentov hydrochloridu N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etyl-karbodiimidu a 8 až 14 ekvivalentov pyridín-trifluór-acetátu v priebehu 2 až 6 hodín, pri teplote 10 °C až 25 °C, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená acetyl, R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara — a bodkovaná čiara .... znamená dvojitú väzbu, a čiara zvW znamená jednoduchú väzbu, prípadne sa podrobí:
B. metanolýze pri teplote varu pod spätným chladičom, počas 4 až 6 hodín; získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R znamená acetyl, R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara — - a bodkovaná čiara .... znamená dvojitú väzbu, a čiara znamená jednoduchú väzbu, pripadne sa podrobí:
BI. alkalickej metanolýze v zmesi s metanolom a 25 % NH4OH (2:1) pri teplote 5 °C, počas 48 až 60 hodín, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R znamená CH(OCH3)2, R1, R2 a R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara — a bodkovaná čiara .... zna7 mená dvojitú väzbu, a čiara 'vW znamená jednoduchú väzbu, prípadne sa podrobí
B2. hydrolýze v zmesi s acetonitrilom a 1 % kyselinou trifluóroctovou (2 : 3) počas 2 hodín, pri izbovej teplote, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R znamená CHO, ďalej R1, R2 a R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara -— a bodkovaná čiara .... znamená dvojitú väzbu, a čiara znamená jednoduchú väzbu alebo prípadne, zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená acetyl, R3 znamená H a R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara — a bodkovaná čiara .... znamená dvojitú väzbu, a čiara 'ν'Λ> znamená jednoduchú väzbu, sa podrobí
C. katalytickej hydrogenačnej reakcii v prítomnosti 2 % až 5 % Pd/C (hmotnosť/hmotnosť) pri izbovej teplote počas 5 až 8 hodín, pri tlaku vodíka 0,3 MPa až 0,5 MPa, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (1), kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená acetyl, R3 znamená H a R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara -—, bodkovaná čiara ....a čiara znamená jednoduchú väzbu, sa prípadne podrobí metanolýze alebo alkalickej metanolýze spôsobom, ktorý je opísaný v bode B alebo BI; alebo sa prípadne podrobí
D. oxidačnej reakcii v metylénchloridovom roztoku v prí- tomnosti 3 až 6 ekvivalentov kyseliny rn-chlórperoxybenzoovej počas 6 až 10 hodín, pri izbovej teplote, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (1), kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená acetyl, R3 potom znamená H a R4 znamená N-O(CH3)2, ďalej prerušovaná čiara----znamená dvojitú väzbu, bodkovaná čiara .... znamená Δ a čiara znamená jednoduchú väzbu, alebo prípadne, zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 znamená acetyl, R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara — a bodkovaná čiara .... znamená dvojitú väzbu a čiara znamená jednoduchú väzbu, sa podrobí oxidačnej reakcii opísanej v bode
D, a získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 potom znamená acetyl a R4 znamená N-O(CH3)2, prerušovaná čiara — znamená dvojitú väzbu, bodkovaná čiara .... znamená A a čiara znamená jednoduchú väzbu, je pripadne podrobená katalytickej hydrogenačnej reakcii spôsobom, ktorý je opísaný v bode C, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 znamená acetyl, R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara -— znamená jednoduchú väzbu, ďalej bodkovaná čiara .... znamená Δ a čiara 'vbV znamená dvojitú alebo jednoduchú väzbu, je prípadne podrobená
E. redukčnej reakcii so Zn vo forme prášku v roztoku E- tOH a 10 % vodnom NH4OH roztoku (1 : 2) a pri udržiavaní pH na hodnote 5,0 až 5,5, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R znamená CH(OCH3)2, ďalej R1 znamená H, R2 znamená acetyl, R3 znamená OH, R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara — a bodkovaná čiara .... znamená jednoduchú väzbu a čiara znamená dvojitú väzbu, alebo prípadne, zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R znamená CH(OCH3)2, R1, R2 a R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara — a bodkovaná čiara .... znamená dvojitú väzbu a čiara zvW znamená jednoduchú väzbu, sa podrobí oxidačnej reakcii spôsobom, ktorý je opísaný v bode D, a získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R znamená CH(OCH3)2, R1, R2 a R3 znamená H,
R4 znamená N-O(CH3)2, prerušovaná čiara —- znamená dvojitú väzbu, bodkovaná čiara .... znamená Δ a čiara 'ν'Λ/ znamená jednoduchú väzbu, je prípadne podrobená katalytickej hydrogenačnej reakcii spôsobom, ktorý je opísaný v bode C, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R znamená CH(OCH3)2, R1, R2 a R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara -— znamená jednoduchú väzbu, ďalej bodkovaná čiara .... znamená A a čiara znamená jednoduchú väzbu, alebo prípadne, redukcii so Zn vo forme prášku, a to spôsobom, ktorý jc opísaný v bode E, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R znamená CH(OCH3)2, ďalej R1 a R2 znamená H, R3 znamená OH, R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara -— a bodkovaná čiara .... znamená jednoduchú väzbu a čiara znamená dvojitú väzbu, alebo prípadne, zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde R znamená H a prerušovaná čiara -— znamená dvojitú väzbu, sa podrobí katalytickej hydrogenačnej reakcii spôsobom, ktorý je opísaný v bode C, a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde R znamená H a prerušovaná čiara -— znamená jednoduchú väzbu, sa prípadne podrobí
F. metánsulfonylačnej reakcii v roztoku pyridínu za pridania 3 až 5 ekvivalentov metánsulfonylchloridu pri teplote 10 °C, počas 3 až 5 hodín, a takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde R znamená SO2CH3 a prerušovaná čiara -— znamená jednoduchú väzbu, sa podrobí
G. reakcii eliminácie metánsulfonátu v zmesi metanolu a 25 % NH4OH (v pomere 2 : 1) pri izbovej teplote, počas 5 hodín a potom následne metanolýze spôsobom, ktorý je opísaný v bode BI, a získaná zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená H, R2 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara -—, bodkovaná čiara .... a čiara znamená jednoduchú väzbu, sa podrobí reakcii hydrolýzy acetálu spôsobom, ktorý je opísaný v bode B2, alebo prípadne, zlúčenina všeobecného vzorca (11), kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená H, R2 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara -— a bodkovaná čiara .... znamená dvojitú väzbu a čiara ,νΛ> znamená jednoduchú väzbu, sa podrobí oxidačnej reakcii spôsobom, ktorý je opísaný v bode
D, a získaná zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená H, R2 znamená N-O(CH3)2, prerušovaná čiara -— znamená dvojitú väzbu, bodkovaná čiara .... znamená Δ a ďalej čiara 'vw znamená jednoduchú väzbu, sa prípadne podrobí redukčnej reakcii spôsobom, ktorý je opísaný v bode
E, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde
R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená OH, R2 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara —- a bodkovaná čiara .....
znamená jednoduchú väzbu a čiara 'VVI/ znamená dvojitú väzbu.
V súlade s týmto vynálezom sa s použitím obvyklých extrakčných spôsobov uskutočňuje izolovanie produktov z vodných zásaditých roztokov, s použitím halogénovaných uhľovodíkov, ako je metylénchlorid, chloroform alebo tetrachlórmetán, potom nasleduje odparovanie, až sa získa zvyšok po odparovaní, tzv. odparok.
Priebeh reakcie sa sleduje pomocou chromatografie na tenkej vrstve zo silikagélu (Merck 60 F254) v týchto systémoch rozpúšťadiel: metylénchlorid-metanol-hydroxid amónny 25 % (90 : 9 : 1,5, systém A), (90 : 9 : 1,5, systém Al) alebo metylénchlorid-acetón (8 : 2, systém B) (7 : 3, systém C). Pokiaľ je to vhodné, tak sa separácia reakčných produktov a purifikácía produktov na účely spektrálnej a3
SK 283967 Β6 nalýzy uskutočňuje na silikagélovej kolóne (Merck 60, 230 až 400 mesh/ASTM, alebo 60 až 230 mesh/ASTM v systémoch rozpúšťadiel A, B alebo C). Identifikácia nových zlúčenín sa uskutočňuje pomocou UV spektroskopie a NMR spektroskopie a pomocou hmotnostnej analýzy.
Tieto uvedené nové zlúčeniny preukazujú antibakteriálnu aktivitu, ale sú tiež často používané ako medziprodukty na prípravu nových derivátov.
Ďalej nasledujú príklady, ktoré ilustrujú tento vynález, pričom však žiadnym spôsobom neznamenajú akékoľvek odchýlenie od obsahu ani rozsahu predloženého vynálezu a nijako neobmedzujú obsah či rozsah tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V nasledujúcich príkladoch budú opísané uskutočnenia vynálezu, ktoré zodpovedajú jeho uvedenému obsahu. Tieto príklady sú uvedené na účely ilustrácie a nie sú mienené ako obmedzenie predloženého vynálezu.
Príprava 2',4'-diacetyl-desmykozinu 20-dimetylacetálu
Desmykozín 20-dimetylacetál (20 g, 24,4 mmol) sa rozpustí v metylénchloride (100 ml), ďalej sa pridá acetanhydrid (7,2 ml, 76,2 mmol) a vzniknutá zmes sa jednu hodinu mieša pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes naleje do 400 ml vody, alkalizuje sa na hodnotu pH 8,5 a následne, po odstránení organickej vrstvy, sa ešte raz extrahuje metylénchloridom. Získané extrakty sa spoja a premyjú nasýteným roztokom NaHCOj, ďalej sa sušia a potom odparujú až do získania zvyšku po odparení-odparku. Získaný výsledok:
19.6 g; 89,0 %; Rf(A)0,68; Rf(B)0,45; MH’902.
Príprava 2',4',4-triacetyl-desmykozínu 20-dimetylacetálu
2',4'-Diacetyl-desmykozin 20-dimetylacetál (19,6 g,
21.7 mmol) sa rozpustí v metylénchloride (700 ml), ďalej sa pridá 4-(dimetylamino)pyridín (0,54 g, 3,7 mmol), trietylamín (27 ml) a acetanhydrid (2,7 ml, 28,5 mmol). Táto reakčná zmes sa dve hodiny mieša pri izbovej teplote, potom sa naleje do 1 000 ml vody, a po odstránení organickej vrstvy sa ešte raz extrahuje metylénchloridom. Získané extrakty sa spoja, sušia a potom odparujú až na odparok. Získaný výsledok:
19,5 g; 95,1 %; Rf(A)0,90; Rf(B)0,60; MH+944.
Príprava 3-metánsulfonyl-2',4',4-triacetyl-desmykozínu 20-dimetylacetálu
2',4',4-Triacetyl-desmykozín 20-dimetylacetál (3 g, 3,18 mmol) sa rozpustí v pyridíne (9,5 ml) a potom sa ochladí na teplotu 10 °C, preto sa postupne pridáva metánsulfochlorid (1,57 ml, 12,4 mmol). Tento reakčný roztok sa potom 3 hodiny mieša pri teplote 10 °C, potom sa naleje do 250 ml vody, alkalizuje sa na hodnotu pH 9,2 a ďalších 30 minút sa udržiava pri stálom miešaní. Vzniknutá hrubá biela zrazenina sa oddelí filtráciou a ešte vlhká sa rozpustí v chloroforme (60 ml) a premyje nasýteným roztokom NaCl (120 ml). Tento extrakt sa suší a potom odparuje až na odparok.
Získaný výsledok:
3,05 g; 94,1 %; Rf(A)0,95; Rf(B)0,70; MHH022.
Príprava 2,3-anhydro-desmykozínu 20-dimetylacetálu
3-Metánsulfonyl-2',4',4-triacctyl-dcsmykozín 20-dimetylacetál (3 g, 2,9 mmol) sa rozpustí v metanole (60 ml) a potom sa pridá 25 % NH4OH (30 ml) a táto zmes sa 3 hodiny mieša pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes pri zníženom tlaku odparí na 1/3 svojho objemu, extrahuje sa chloroformom, suší sa a odparuje na odparok. Získaný surový produkt sa rozpustí v metanole (160 ml) a 6 hodín sa ohrieva pod spätným chladičom na teplotu varu, a potom sa odparí metanol a produkt sa rozpustí v chloroforme (150 ml), ďalej sa premyje nasýteným roztokom NaHCO3 a odparí až na odparok.
Získaný výsledok:
2,22 g; 94,4 %; Rf(A)0,50; MH'800.
Príklad 1
3-Deoxy-3-oxo-2',4',4'-tnacetyl-desmykozín 20-dimetylacetát (1) 2',4'.4’-Triacetyl-desmykozín 20-dimetylacetál (10 g,
0,01 mmol) sa rozpustí v metylénchloride (230 ml), potom sa pridá dimetylsulfoxid (16 ml, 0,22 mol) a následne sa pridá hydrochlorid N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidu (20 g, 0,1 mol) a reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu 10 °C. Potom sa v priebehu 30 minút po kvapkách pridáva roztok pyridín-trifluóracetátu (20,2 g, 0,1 mol) v metylénchloride (115 ml). Po 4 hodinách miešania pri izbovej teplote sa reakčný roztok naleje do 850 ml vody a organická vrstva sa oddelí a ešte raz je extrahovaná metylénchloridom. Kombinované extrakty sa premyjú nasýteným roztokom NaCl a odparia na odparok.
Získaný výsledok:
9,73 g; 97,6 %; Rf(A)0.95; Rf(C)0,65; MH+942; UV^. 282 nm, é 18 900.
Pomocou chromatografie na silikagélovej kolóne, v prítomnosti rozpúšťadla C, sa získa produkt s nasledovnými charakteristikami, ktoré demonštrujú proporcionálnosť s cnolovou formou (v pomere 1:1; určené podľa intenzity charakteristických signálov):
'H-NMR(CDCI,)Ô ppm: 12,04(1 H, s, 3-OH, enol, zameniteľný s D2O), 7,14, 7,06(1 H, d, H-ll), 6,25, 6,02(1 H, d, H-10), 5,82*, 5,75(1H, d, H-13), 4,89(1H, dd, H-2'), 4,74(1H, dd, H-4'), 4,72(1H, s, H-2, enol), 4,65(1H, d, H-Γ), 4,44(1H, dd, H-4), 4,38(1H, d, H-ľ), 3,53(3H, s, 3-OMe), 3,47(3H, s, 2-OMe), 3,34(3H, s, 20-OMe), 3,29(3H, s, 20-OMe), 2,34(6H, s, NMe2), 2,12(3H, s, COMe), 2,06(6H, s, 2x COMe), 1,88(3H, s, H-22) l3C-NMR(CDCI3)ô ppm: 205,5(s, C-3, keto), 205,2,
203,9(s, C-9), 180,2(s, C-3, enol), 172,9 166,6(s, C-l),
170.4, 170,1, I69,6(s, 3x COMe), 147,6, 146,5(d, C-11),
140.5, 139,0(d, C-13), 137,6, 136,8(s, C-12), 124,2, 119,6(d, C-l 0), 88,9(d, C-2, enol), 46,5(t, C-2, keto), 20,9, 20,8, 20,6(q, 3x COMe)
Príklad 2
3-Deoxy-3-oxo-4-acetyl-desmykozin 20-dimetylacetál (2)
Zlúčenina I (9 g, 9,6 mmol) sa rozpustí v metanole (180 ml) a 4 hodiny sa pod spätným chladičom ohrieva na teplotu varu. Potom sa výsledný reakčný roztok odparí do sucha a získaný produkt sa rozpustí v chloroforme (90 ml) a ďalej sa premyje nasýteným roztokom NaHCO3. Extrakt sa suší a odparuje až na odparok.
Získaný výsledok:
8,1 g; 98%; Rf(A)0,45; MH+858.
Pomocou chromatografie na silikagélovej kolóne, v prítomnosti zásaditého rozpúšťadlového systému A, dochádza pri pomere medzi keto- a enol-formou k posunu v prospech keto-formy (3 : I).
'H-NMR(DMSO-d(,)ô ppm: 12,00(1 H, s, 3-OH, zameniteľný s D2O), 6,99, 6,94(1 H, d, H-ll), 6,47(1 H, d, H-10), 5,80, 5,68(1 H, d, H-13), 4,75(1H, s, H-2, enol), 4,64(1H, d, H l ), 4,41(1H, dd, H-4), 4,38(1H, d, H-ľ), 3,39(3H, s, 3-OMe), 3,34(3H, s, 2-OMe), 3,25(3H, s,
20-OMe), 3,22(3H, s, 20-OMe), 2,40(6H, s, NMe2), 2,08(3H, s, COMe), 1,81, 1,79(3H, s, H-22) l3C-NMR(CDCl3)ô ppm: 205,6(s, C-3, keto), 205,4 203,9(s, C-9), 180,l(s, C-3, enol), 172,5 166,8(s, C-l), 170,4(s, 3x COMe), 147,6, 146,8(D, C-ll), 140,5, 139,0l(d, C-13), 136,8, 134,3(s, C-12), 124,3, 119,8(d, C-10), 46,3(t, C-2), 20,5(q, COMe)
Príklad 3
3-Deoxy-3-oxo-desmykozín 20-dimetylacetál (3)
Zlúčenina 2 (3,2 g, 3,72 mmol) sa rozpustí v metanole (64 ml), pridá sa 25% NH4OH (32 ml) a potom sa nechá 60 hodín stáť pri teplote 5 °C. Reakčný roztok sa potom odparí na olejovitý produkt, ktorý sa rozpustí v chloroforme (60 ml), premyje sa nasýteným roztokom NaHCO3 a odparuje sa až na odparok.
Získaný výsledok:
2,25 g; 74,0 %; Rf(A)0,38; MH+816.
Pomocou chromatografie na silikagélovej kolóne, v prítomnosti zásaditého rozpúšťadlového systému A, sa potom získa produkt, ktorý má nasledovné charakteristiky: 'H-NMR(CDCI3)ó ppm: 7,16, 7,O8(1H, d, H-ll), 6,25, 6,O2(1H, d, H-10), 5,81, 5,74(1H, d, H-13), 4,74(1H, s, H-2, enol), 4,64(1H, d, H-ľ), 4,38(1H, d, H-ľ), 3,53(3H, s, 3-OMe), 3,47(3H, s, 2-OMe), 3,29(3H, s, 20-OMe), 3,22(3H, s, 20-OMe), 2,34(6H, s, NMe2), 1,78(3H, s, H-22).
Príklad 4
3-Deoxy-3-oxo-desmykozín (4)
Zlúčenina 3 (1,0 g, 1,22 mmol) sa rozpusti v acetonitrile (10 ml) a 1 % kyseline trifluóroctovej (12 ml), zmes sa 2 hodiny mieša pri izbovej teplote, potom sa pridá chloroform (7 ml) a všetko sa zalkalizuje na hodnotu pH 8,5. Potom sa oddelí organická vrstva, ešte raz sa extrahuje chloroformom a kombinované extrakty sa sušia a potom sa odparujú až na odparok.
Získaný výsledok:
0,79 g; 84,0 %; Rf(A)0,32; MH+770.
Pomocou chromatografie na silikagélovej kolóne, v prítomnosti rozpúšťadlového systému A, sa potom získa produkt s nasledovnými charakteristikami izolovanej ketoformy:
'H-NMR(CDC13)Ô ppm: 9,72(1H, s, H-20), 7,3O(1H, d, H-ll), 6,O4(1H, d, H-10), 5,95(1H, d, H-13), 4,64(1H, d, H-ľ), 4,38(1H, d, H-ľ), 3,53(3H, s, 3 ”-OMe), 3,47(3H, s, 2-OMe), 2,34(6H, s, NMe2), 1,78(3H, s, H-22).
Príklad 5 ',4 ',4 ”-Triacetyl-10,11,12,13-tetrahydro-desmykozín 20-dimetylacetál (5)
2',4',4-Triacetyl-desmykozín 20-dimetylacetál (6 g, 6,3 mmol) sa rozpustí v etanole (250 ml), potom sa pridajú g 10 % Pd/C (hmotnosť/hmotnosť) a 7 hodín sa pri izbovej teplote a tlaku vodíka 0,5 MPa uskutočňuje hydrogenácia. Po ukončení reakcie sa pomocou filtrácie oddelí katalyzátor a pri zníženom tlaku sa odparí etanol, a to až na odparok.
Získaný výsledok:
5,8 g; 96,3 %; Rf(A)0,88; Rf(B)0,45; MH+948 (nedochádza k adsorbovaniu v oblasti ultrafialového spektra).
Pomocou chromatografie na silikagélovej kolóne, v prítomnosti rozpúšťadla B, sa získa produkt s nasledovnými charakteristikami:
'H-NMR(CDClj)ó ppm: 4,89(1H, dd, H-2'), 4,74(1H, dd, H-4), 4,58(114, d, H-l ), 4,44(1H, dd, H-4”), 4,38(1H, d, H-ľ), 3,53(3H, s, 3-OMe), 3,47(3H, s, 2-OMe), 3,29(3H, s, 20-OMe), 3,22(3H, s, 20-OMe), 2,34(6H, s, NMe2), 2,12(3H, s, COMe), 2,06(6H, s, 2x COMe), 0,94(3H, s, H-22) 1!C-NMR(CDC1,)Ô ppm: 214,8(s, C-9), 172,0(s, C-l), 170,0, 169,7, 169,1 (s, 3 x COMe), 39,2(t, C-13), 34,8(t, C-10), 29,7(d, C-12), 29,4(t, C-ll), 20,8, 20,7, 20,06(q, 3x COMe).
Príklad 6
3-Deoxy-3-oxo-2 ,4 ',4-triacetyl-10,11,12,13-tetrahydrodesmykozín 20-dimetylacetál (6)
Spôsob A
Zlúčenina 5 (5,0 g, 5,3 mmol) sa rozpustí v metylénchloride (120 ml), potom sa pridá dimetyísulfoxid (8,0 ml, 0,11 mol) a následne sa potom ďalej pridá hydrochlorid N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidu (10 g, 50 mmol) a potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu 10 °C. Potom sa v priebehu 30 minút po kvapkách pridáva roztok pyridín-trifluóracetátu (10,2 g, 50 mmol) v metylénchloride (60 ml). Po 4 hodinách miešania pri izbovej teplote sa reačný roztok naleje do 430 ml vody a organická vrstva sa oddelí a ešte raz extrahuje metylénchloridom. Kombinované extrakty sa potom premyjú nasýteným roztokom NaCl a odparia sa až na odparok.
Získaný výsledok:
4,75 g; 95,2 %; Rf(A)0,93; Rf(B)0,60; MH+946 (nedochádza k adsorbovaniu v oblasti ultrafialového spektra).
Pomocou chromatografie na silikagélovej kolóne, v prítomnosti rozpúšťadla B, sa získa ketoenol produkt (pomer medzi keto- a enol-formou je 3:1, v prospech ketoformy) s nasledovnými charakteristikami: 13C-NMR(CDCl3)á ppm: 216,4, 215,1 (s, C-9), 205,9(s, C-3, keto), 178,2(s, C-3, enol), 172,4 166,7(s, C-l), 170,0,
169.7, 169,l(s, 3x COMe), 48,0(t, C-2, keto), 39,6(t, C-13), 33,8(t, C-10), 29,9(d, C-12), 29,4(t, C-ll), 20,8, 20,7, 20,6(q, 3x COMe).
Príklad 7
3-Deoxy-3-oxo-4'-acetyl-10,l 1,12,13-tetrahydro-desmykozín 20-dimetylacetál (7)
Spôsob A
Zlúčenina 6 (9,0 g, 9,5 mmol) sa rozpusti v metanole (180 ml) a 4 hodiny sa ohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa reakčná zmes odparí do sucha a takto získaný produkt sa rozpustí v chloroforme (90 ml) a premyje sa nasýteným roztokom NaHCO3. Extrakt sa potom suší a následne odparuje až na odparok.
Získaný výsledok:
7,7 g; 93,9 %; Rf(A)0,42; MH+862 (nedochádza k adsorbovaniu v oblasti ultrafialového spektra).
Pomocou chromatografie na silikagélovej kolóne, v prítomnosti rozpúšťadlového systému A, sa získa keto-enol produkt (pomer medzi keto- a enol-formou je 3 : 1, v prospech keto-formy) s nasledovnými charakteristikami: 13C-NMR(CDCl3)ô ppm: 216,6, 215,l(s, C-9), 205,9(s, C-3, keto), 178,2(s, C-3, enol), 172,4 166,7(s, C-l),
169.7, (s, COMe), 48,0(t, C-2, keto), 39,6(t, C-13), 33,8(t, C-10), 29,9(d, C-12), 29,4(t, C-ll), 20,8, 20,7, 20,6(q, 3x COMe).
Spôsob B
Zlúčenina 2 (6,0 g, 6,97 mmol) sa rozpustí v etanole (250 ml), potom sa pridajú 3,0 g 10 % Pd/C (hmotnosť/ hmotnosť) a 6 hodín sa pri izbovej teplote a tlaku vodíka 0,5 MPa uskutočňuje hydrogenácia. Po ukončení reakcie sa pomocou filtrácie oddelí katalyzátor a pri zníženom tlaku sa odparí etanol až na odparok.
Získaný výsledok:
5.7 g; 95,0%.
Pomocou chromatografie na silikagélovej kolóne, v prítomnosti rozpúšťadlového systému A, sa získa produkt s rovnakými charakteristikami, ako má produkt získaný spôsobom A.
Príklad 8
3-Deoxy-3-oxo-10,l 1,12,13-tetrahydro-desmykozín 20-dimetyl-acetál (8)
Spôsob A
Zlúčenina 7 (3,0 g, 3,48 mmol) sa rozpustí v metanole (60 ml), pridá sa 25 % NH4OH (30 ml) a tento roztok sa ponechá 60 hodín pri teplote 5 °C. Reakčný roztok sa potom odparí a je ďalej spracovávaný spôsobom, ktorý je opísanýv príklade 3.
Získaný výsledok:
2,08 g; 73,0 %; Rf(A)0,35; MH+820.
Pomocou chromatografie na silikagélovej kolóne, v prítomnosti rozpúšťadlového systému A, sa potom získa produkt, ktorý má nasledovné charakteristiky: 'H-NMR(CDCI,)ô ppm: 4,58(1H, d, H-l j, 4,38(1 H, d, H-l'), 3,53(3H, s, 3-OMe), 3,47(3H, s, 2-OMe), 3,29(3H, s, 20-OMe), 3,22(3H, s, 20-OMe), 2,34(6H, s, NMe2), 0,95(3H,d, H-22) 13C-NMR(CDCI3)ô ppm: 215,8(s, C-9), 206,7(s, C-3),
I66,7(s, C-l), 45,8(t, C-2), 39,4(t, C-13), 34,8(t, C-10), 29,7(d, C-12), 29,4(t, C-l 1).
Spôsob B
Zlúčenina 3 (6,0 g, 7,35 mmol) sa rozpustí v etanole (250 ml), potom sa pridajú 3,0 g 10 % Pd/C (hmotnosť/ hmotnosť) a 7 hodín sa pri izbovej teplote a tlaku vodíka 0,5 MPa uskutočňuje hydrogenácia. Po ukončení reakcie sa filtráciou oddelí katalyzátor a pri zníženom tlaku sa odparí etanol až na odparok.
Získaný výsledok:
5.8 g; 96,2 %.
Pomocou chromatografie na silikagélovej kolóne, v prítomnosti rozpúšťadlového systému Al, sa získa produkt s rovnakými charakteristikami, ako má produkt získaný spôsobom A.
Príklad 9
12,13-Epoxy-3-deoxy-3-oxo-2',4',4'-triacetyl-desmykozín (3N-oxid) 20-dimetylacetál (9)
Zlúčenina I (2,0 g, 2,12 mmol) sa rozpusti v metylénchloride (40 ml), potom sa pridá 71 % kyselina m-chlórperoxybenzoová (2,05 g, 8,4 mmol) a mieša sa 8 hodín pri izbovej teplote. Potom sa reačná zmes vleje do 80 ml vody, zalkalizuje sa na hodnotu pH 8,6, ďalej sa mieša 30 minút a potom sa oddelí organická vrstva. Následne sa ešte raz extrahuje metylénchloridom. Kombinované extrakty sa potom sušia a odparujú až do získania odparku. Získaný výsledok:
1,91 g; 94 %; Rf(A)0,23; MHr974;
L V\.r„ 238 nm, e 14 597.
Pomocou chromatografie na silikagélovej kolóne, v prítomnosti rozpúšťadlového systému A, sa získa keto-cnol produkt (pomer medzi keto- a enol-formouje 3 : I, v prospech keto-formy) s nasledovnými charakteristikami:
H-\MR(CDCI.)o ppm: 1 l,91(IH, s, 3-OH, zameniteľný s D2O), 6,57, 6,55(1H, d, H-l 1), 6,43, 6,41(1H, d, H-10), 4,91(1 H, dd, H-2’), 4,78(1H, dd, H-4'), 4,64(1H, d, H-l), 4,45(1H, dd, H-4 j, 4,13(1H, d, H-l), 3,59(3H, s, 3-OMe), 3,46(6H, s, N-Me, 2-OMe), 3,31(3H, s, 20-OMe), 3,29(3H, s, 20-OMe), 3,25(3H, s, NMe), 2,12(9H, s, 3xCOMe), l,44(3H, s, H-22) l3C-NMR(CDCl,)á ppm: 205,7(s, C-3, keto), 200,8(s,
C-9), 179,2(s, C-3, cnol), 175,3 166,2(s, C-l), 171,6, 170,3, 170,l(s, 3x COMe), 150,4, 147,3(d, C-l 1), 124,2, 123,3(d, C-10), 62,9(s, C-12), 48,3(t, C-2).
Príklad 10
12.13- Epoxy-3-deoxy-3-oxo-4-acetyl-desmykozin (3'N-oxid) 20-dimetylacetál (10)
Zlúčenina 2 (3,0 g, 3,5 mmol) sa rozpustí v metylénchloride (60 ml), potom sa pridá 71 % kyselina m-chlór-peroxybenzoová (3,35 g, 14,0 mmol) a mieša sa 8 hodín pri izbovej teplote. Potom sa z reačného roztoku izoluje produkt tak, ako je to opísané v príklade 9.
Získaný výsledok:
2.64 g; 85 %; Rf(A)0,22; MH+890;
UV^ 238 nm, f 15 297.
Pomocou chromatografie na silikagélovej kolóne, v prítomnosti rozpúšťadlového systému A, sa získa keto-enol produkt (pomer medzi keto- a enol-formou je 3 : I, v prospech keto-formy) s nasledovnými charakteristikami: 'H-NMR(CDCI3)ô ppm: 11,91(1H, s, 3-OH, zameniteľný s D,O), 6,57, 6,55(IH, d, H-l 1), 6,43, 6,41(1H, d, H-10), 4,64(1H, d, H-l), 4,44(1H, dd, H-4), 4,42(1H, d, H-ľ), 3,59(3H, s, 3-OMe), 3,46(6H. s, Ν-Me, 2-OMe), 3,31(3H, s, 20-OMe), 3,29(3H, s, 20-OMe), 3,25(3H, s, NMe), 2,12(3H, s. COMe), 1,51(3H, s, H-22) l3C-NMR(CDCI,)ô ppm: 205,7(s, C-3, keto), 200,8(s,
C-9), 179,2(s, C-3. enol), 175,3 166,2(s, C-l), 170,1 (s, COMe), 150,4, I47,3(d, C-ll), 124,2, I23,3(d, C-10), 62,9(s, C-12), 48,3(t, C-2).
Príklad 11
12.13- Epoxy-3-deoxy-3-oxo-desmykozin (3 'N-oxid) 20-dimetylacetál (II)
Zlúčenina 3 (2,0 g, 2,45 mmol) sa rozpusti v metylénchloride (40 ml), potom sa pridá 71 % kyselina m-chlór-peroxybenzoová (2,37 g, 9,8 mmol) a preto sa pokračuje v reakcii a v izolácii výsledného produktu takým spôsobom, ako je opísaný v príklade 9.
Získaný výsledok:
1.64 g; 79 %; Rf(A)0,22; MH+848.
Pomocou chromatografie na silikagélovej kolóne, v prítomnosti rozpúšťadlového systému A, sa získa keto-enol produkt (pomer medzi keto- a enol-formou je 3 : 1, v prospech keto-formy) s nasledovnými charakteristikami: ’H-NMR(CDCI3)ô ppm: 11,9I(IH, s, 3-OH, zameniteľný s D2O), 6,56, 6.53(1 H, d, H-l 1), 6,41, 6,40(1 H, d, H-10), 4,64(1H, d, H-l), 4,42(1H, d, H-ľ), 3,59(3H, s, 3-OMc), 3,46(6H, s, N-Me, 2-OMe), 3,31(3H, s, 20-OMe), 3,29(3H, s, 20-OMe), 3,25(3H, s, NMe), 1,51(3H, s, H-22).
Príklad 12
10,11 -Dihydro-12,13 -epoxy-3-deoxy-3 -oxo-desmykozín 20-dimetylacetál (12)
Zlúčenina II (1,0 g, 1,18 mmol) sa rozpustí v etanole (50 ml), potom sa pridá 0.33 g 10 % Pd/C (hmotnosť/hmotnosť) a preto sa ďalej uskutočňuje hydrogenácia takým spôsobom, ako je opísaný v príklade 5.
Získaný výsledok:
0,95 g; 96,9 %; Rf(A)0,50; MH+834 (nedochádza k adsorbovaniu v oblasti ultrafialového spektra).
Pomocou chromatografie na silikagélovej kolóne, v prítomnosti rozpúšťadlového systému A, sa získa produkt s nasledovnými charakteristikami:
'H-NMR(CDC13)Ôppm: 4,64(1H, d, H-l), 4,38(1H, d, H-l'), 3,59(3H, s, 3-OMe), 3,46(6H, s, N-Me, 2-OMe), 3,31(3H, s, 20-OMe), 3,29(3H, s, 20-OMe), 2,50(6H, s, NMe2), 1,34(3H, s, H-22).
Príklad 13
10,13-Dihydro-13-hydroxy-3-deoxy-3-oxo-4-acetyl-desmykozín 20-dimetylacetál (13)
Zlúčenina 10 (1,0 g, 1,12 mmol) sa rozpustí v etanole (20 ml) a v 10 % NH4C1 (40 ml) a k tomu sa postupne pridáva Zn vo forme prášku (2,0 g). Všetko sa 6 hodín mieša pri izbovej teplote, a tak sa Zn odstráni filtráciou a reakčný roztok sa odparí na polovicu svojho objemu, ďalej sa pridá chloroform (20 ml) a všetko sa potom zalkalizuje na hodnotu pH 8,5. Oddelí sa organická vrstva a uskutoční sa ďalšia extrakcia chloroformom. Kombinované extrakty sa potom sušia a odparujú na odparok.
Získaný výsledok:
0,64 g; 65 %; Rf(A)0,45; MH+876.
Pomocou chromatografie na silikagélovej kolóne, v prítomnosti rozpúšťadlového systému A, sa získa keto-enol produkt (1 : 1) s nasledovnými charakteristikami: 'H-NMRÍCDChíô ppm: 12,O4(1H, s, 3-OH, enol, zameniteľný s D2O), 5,38, 5,3O(1H, t, H-l 1), 4,78 (IH, s, H-2, enol), 4,49(1H, d, H-l), 4,38(1H, d, H-ľ), 4,3O(1H, dd, H-4), 3,59(3H, s, 3-OMe), 3,46(3H, s, 2-OMe), 3,31(3H, s, 20-OMe), 3,29(3H, s, 20-OMe), 2,39(6H, s, NMe2), 2,12(3H, s, COMe), 1,49(3H, s, H-22).
Príklad 14
2.3- Anhydro-12,13-epoxy-desmykozín (3 ’N-oxid) 20-dimetylacetál (14)
2,3-Anhydro-desmykozín 20-dimetylacetál (4,0 g, 5,00 mmol) sa rozpustí v metylénchloride (80 ml), potom sa pridá 71% kyselina m-chlórpcroxybenzoová (4,84 g, 0,02 mol), a preto sa ďalej pokračuje oxidačnou reakciou takým spôsobom, ako je opísaný v príklade 9.
Získaný výsledok:
2,83 g; 68 %; Rf(A)0,20; MH+832: UV^. 238 nm, e 12 247.
Pomocou chromatografie na silikagélovej kolóne, v prítomnosti rozpúšťadlového systému A, sa získa produkt s nasledovnými charakteristikami:
'H-NMR(CDC13)ô ppm: 6,66(1H, m, H-3), 6,53(1H, d, H-l 1), 6,36(1H, d, H-10), 5,75(1H, d, H-2), 4,58(1H, d, H-l), 4,41(1H, d. H-ľ), 3,59(3H, s, 3”-OMe), 3,46(6H, s, N-Me, 2-OMe), 3,31(3H, s, 20-OMe), 3,29(3H, s, 20-OMe), 3,25(3H, s, N-Me), 1,5O(3H, s, H-22).
Príklad 15
2.3- Anhydro-10,13-dihydro-13-hydroxy-desmykozín 20-dimetylacetál (15)
Zlúčenina 14 (1,0 g, 1,20 mmol) sa rozpustí v etanole (12 ml) a v 10 % NH4OH (24 ml) a k tomu sa postupne pridáva Zn vo forme prášku (2,5 g). Všetko sa 8 hodín mieša pri izbovej teplote a ďalej sa pokračuje v izolácii spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 14.
Získaný výsledok:
0,95 g; 96,9 %; Rf(A)0,48; MH+818 (nedochádza k adsorbovaniu v oblasti ultrafialového spektra).
’H-NMR(CDC13)S ppm: 6,55(1H, m, H-3), 5,61(1H, d, H-l 1), 5,58(1H, d, H-2), 4,61(1H, d, H-ľ), 4,32(1H, d, H-l'), 3,59(3H, s, 3-OMe), 3,46(6H, s, N-Me, 2-OMe), 3,31(3H, s, 20-OMe), 3,29(3H, s, 20-OMe), 2,51(6H, s, NMe2), 1,68(3H, s, H-22).
Príklad 16
3-Metánsulfonyl-2 ',4 ',4-triacetyl-10,11,12,13-tetrahydro-desmykozín 20-dimetylacetál (16)
Zlúčenina 5 (3,0 g, 3,16 mmol) sa rozpustí v pyridíne (9,15 ml) a potom sa ochladí na teplotu 10 °C, preto sa postupne pridáva metánsulfochlorid (1,57 ml, 12,4 mmol). Tento reakčný roztok sa potom 3 hodiny mieša pri teplote 10 °C, potom sa naleje do 250 ml vody, alkalizuje sa na hodnotu pH 9,2 a ďalších 30 minút sa udržiava pri stálom miešaní. Vzniknutá hrubá biela zrazenina sa potom separuje filtráciou a ešte vlhká zrazenina sa rozpustí v chloroforme (60 ml) a premyje nasýteným roztokom NaCI (120 ml). Tento extrakt sa suší a potom odparuje až na odparok. Získaný výsledok:
2,95 g; 86,5 %; Rf(C)0,70; ΜΗΊ026 (nedochádza k adsorbovaniu v oblasti ultrafialového spektra).
Pomocou chromatografie na silikagélovej kolóne, v prítomnosti rozpúšťadlového systému C, sa získa produkt s nasledovnými charakteristikami:
'H-NMR(CDCl3)é ppm: 4,89(1H, dd, H-2'), 4,76(1H, dd, H-4'), 4,61(1H, d, H-ľ), 4,43(1H, dd, H-4), 4,40(lH, d, H-ľ), 3,53(3H, s, 3-OMe), 3,47(3H, s, 2-OMe), 3,29(3H, s, 20-OMe), 3,22(3H, s, 20-OMe), 3,10(3H, s, SO2Me), 2,34(6H, s, NMe2), 2,12(3 H, s, COMe), 2,06(6H, s, 2x COMe), 0,96(3H, s, H-22).
Príklad 17
2.3- Anhydro-10,11,12,13-tetrahydro-desmykozm 20-dimctylacetál (17)
Zlúčenina 16 (2,0 g, 1,19 mmol) sa rozpustí v metanole (40 ml) a potom sa pridá 25 % NH4OH (20 ml) a táto zmes sa 3 hodiny mieša. Potom sa reakčná zmes pri zníženom tlaku odparí na 1/3 svojho objemu, extrahuje sa chloroformom, suší sa a odparuje na odparok. Získaný surový produkt sa rozpustí v metanole (80 ml) a 6 hodín sa ohrieva pod spätným chladičom na teplotu varu. Následne sa odparí metanol a produkt sa rozpustí v chloroforme (40 ml), premyje sa nasýteným roztokom NaHCO3 a odparí až na odparok.
Získaný výsledok:
1,39 g; 89,0 %; Rf(A)0,45; MH+804.
'H-NMR(CDC13)5 ppm: 6,82(1H, m, H-3), 5,88(1H, d, H-2), 4,61(1H, d, H-ľ), 4,41(1H, d, H-ľ), 3,59(3H, s, 3'-OMe), 3,46(3H, s, 2-OMe), 3,31(3H, s, 20-OMe), 3,29(3H, s, 20-OMe), 2,51(6H, s, NMe2), 0,76(3H, s, H-22) ,3C-NMR(CDC13)Ô ppm: 215,0(s, C-9), 167,0(s, C-1), 148,8(d, C-3), 122,7(d, C-2), 40,9(t, C-13), 31,5(t, C-10), 30,l(d, C-12), 28,3(t, C-11), 20,4(q, C-22).
Príklad 18
2.3- Anhydro-10,11,12,13-tetrahydro-desmykozín (18) Zlúčenina 17 (1,0 g, 1,2 mmol) sa rozpustí v acetonitrile (10 ml) a 1 % kyseline trifluóroctovej (13 ml). Reakčný roztok sa 2 hodiny mieša pri izbovej teplote a potom sa uskutočňuje izolácia spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 4.
Získaný výsledok:
0,80 g; 85,0 %; Rf(A)0,35; Ml l+758.
'H-NMR(CDCI3)Ô ppm: 9,74( 1 H, s, H-20), 6,82(1 H, m,
H-3), 5,88(1H, d, H-2), 4,61(1H, d, H-l), 4,41(1H, d,
H-ľ), 3,59(3H, s, 3-0Me), 3,46(3H, s, 2-0Me), 2,51(6H, s, NMe2), 0,76(3H, s, H-22) l3C-NMR(CDCl3)ô ppm: 215,2(s, C-9), 202,0(d, C-20), 167,2 (s, C-l), 148,8(d, C-3), 122,7(d, C-2), 40,8(t, C-13), 31,6(t. C-10), 30,1 (d, C-12), 28,4(t, C-l 1), 20,3(q, C-22).
Priemyselná využiteľnosť
Deriváty 3-deoxy-desmykozínu podľa tohto vynálezu preukazujú antibakteriálnu aktivitu, ale sú používané aj ako medziprodukty na prípravu nových derivátov; predovšetkým sú teda významné pre chemický priemysel a priemyselné odvetvia, ktoré sa zaoberajú výrobou farmaceutických, príp. kozmetických a drogéristických produktov.

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty 3-dcoxy-3-oxo-desmykozínu všeobecného vzorca (I) ch3 kde R znamená CHO alebo CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená H alebo acetyl, R3 znamená H alebo OH, R4 znamená N(CH3)2 alebo N-O(CH3)2, prerušovaná čiara -— znamená jednoduchú väzbu alebo dvojitú väzbu, bodkovaná čiara .... znamená Z\ alebo dvojitú alebo jednoduchú väzbu, a čiara znamená dvojitú alebo jednoduchú väzbu, a deriváty 3-deoxy-2,3-didehydro-desmykozínu všeobecného vzorca (II):
    kde R znamená CHO alebo CH(OCH3)2, R1 znamená H alebo OH, R2 znamená N(CH3)2 alebo N-O(CH3)2, prerušovaná čiara — znamená dvojitú väzbu alebo jednoduchú väzbu, bodkovaná čiara .... znamená Δ alebo jednoduchú väzbu a čiara znamená dvojitú alebo jednoduchú väzbu.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), vyznačujúca sa tým, že kde R znamená CH(OCH3)2, R' a R2 znamená acetyl, R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara — a bodkovaná čiara .... znamená dvojitú väzbu, a čiara znamená jednoduchú väzbu.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), vyznačujúca sa tým, že kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 znamená acetyl, R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara-----a bodkovaná čiara .....znamená dvojitú väzbu, a čiara znamená jednoduchú väzbu.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, všeobecného vzorca (1), vyznačujúca sa tým, že kde R znamená CH(OCH3)2, R1, R“ a R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara-— a bodkovaná čiara .... znamená dvojitú väzbu, a čiara 'ν'Λ/ znamená jednoduchú väzbu.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), kde R znamená CHO. R1, R2 a R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara —- a bodkovaná čiara .... znamená dvojitú väzbu, a čiara znamená jednoduchú väzbu.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), vyznačujúca sa tým, že kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená acetyl, R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara....., bodkovaná čiara
    .... a čiara 'ν'Λ' znamená jednoduchú väzbu.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), vyznačujúca sa tým, že kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 znamená acetyl, R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara-----, bodkovaná čiara
    ...a čiara 'vw znamená jednoduchú väzbu.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), vyznačujúca sa tým, že kde R znamená CH(OCH3)2, R1, R2 a R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara —, bodkovaná čiara ..... a čiara znamená jednoduchú väzbu.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), vyznačujúca sa tým, že kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená acetyl, ďalej R3 znamená H, R4 znamená N-O(CH3)2, prerušovaná čiara ----- znamená dvojitú väzbu, bodkovaná čiara.....znamená Δ a zvW čiara znamená jednoduchú väzbu.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), vyznačujúca sa tým, že kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 znamená acetyl, R4 znamená N-O(CH3):, prerušovaná čiara-----znamená dvojitú väzbu, bodkovaná čiara.....znamená 4X a čiara 'vu/ znamenájednoduchú väzbu,
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), vyznačujúca sa tým, žc kde R znamená CH(OCH3)2, R1, R2 a R3 znamená H, ďalej R4 znamená N-O(CH3)2, prerušovaná čiara.....znamená dvojitú väzbu, ďalej bodkovaná čiara.....znamená Δ 0 a ďalej potom 'vw čiara znamená jednoduchú väzbu.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), vyznačujúca sa tým, že kde R znamená CH(OCH3)2, R1, R a R3 znamená H, ďalej R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara ----- znamená jednoduchú väzbu, ďalej potom bodkovaná čiara ..... znamená Δ a čiara znamená jednoduchú väzbu.
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), vyznačujúca sa tým, že kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 znamená acetyl, R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara.....znamená jednoduchú väzbu, bodkovaná čiara ..... znamená Δ a čiara 'vW znamenájednoduchú väzbu.
  14. 14. Zlúčenina podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), vyznačujúca sa tým, že kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená H, R3 znamená OH, R4 znamená N(CH3)2, ďalej prerušovaná čiara-----a bodkovaná čiara .... znamenájednoduchú väzbu a čiara znamenájednoduchú väzbu.
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku I, všeobecného vzorca (II), vyznačujúca sa tým, že kde R znamená
    CH(OCH3)2, R1 znamená H, R2 znamená N-O(CH3)2, prerušovaná čiara-----znamená dvojitú väzbu, bodkovaná čiara ..... znamená Δ a čiara 'vw znamená jednoduchú väzbu.
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 1, všeobecného vzorca (II), vyznačujúca sa tým, že kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená OH, R2 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara — a bodkovaná čiara .... znamená jednoduchú väzbu a čiara znamená dvojitú väzbu.
  17. 17. Zlúčenina podľa nároku 1, všeobecného vzorca (II), vyznačujúca sa tým, že kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená H, R2 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara-----, bodkovaná čiara..... a 'vw čiara zna mená jednoduchú väzbu.
  18. 18. Zlúčenina podľa nároku 1, všeobecného vzorca (II), vyznačujúca sa tým, že kde R znamená CHO, R1 znamená H, R2 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara-----, bodkovaná čiara ..... a čiara znamená jednoduchú väzbu.
  19. 19. Spôsob prípravy derivátov 3-deoxy-3-oxo-desmykozinu všeobecného vzorca (I):
    ch3 kde R znamená CHO alebo CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená H alebo acetyl, R3 znamená H alebo OH, R4 znamená
    N(CH3)2 alebo N-O(CH3)2, prerušovaná čiara -— znamená jednoduchú väzbu alebo dvojitú väzbu, bodkovaná čiara .... znamená Δ alebo dvojitú alebo jednoduchú väzbu, a čiara 'ν'Λ/ znamená dvojitú alebo jednoduchú väzbu, vyže zlúčenina všeobecnésa tým, značujúci ho vzorca (III) kde R znamená H alebo SO2CH3 a prerušovaná čiara —znamená dvojitú väzbu, sa podrobí:
    A. oxidačnej reakcii v roztoku metylénchloridu v prítomnosti 15 až 28 ekvivalentov DMSO, ďalej 8 až 14 ekvivalentov hydrochloridu N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidu a 8 až 14 ekvivalentov pyridín-trifluóracetátu v priebehu 2 až 6 hodín, pri teplote 10 °C až 25 °C, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená acetyl, R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara -— a bodkovaná čiara .... znamená dvojitú väzbu, a čiara znamená jednoduchú väzbu, prípadne sa podrobí:
    B. metanolýze pri teplote varu pod spätným chladičom, po- čas 4 až 6 hodín; získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 znamená acetyl, R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara — - a bodkovaná čiara ..... znamená dvojitú väzbu, a čiara znamená jednoduchú väzbu, pripadne sa podrobí:
    BI. alkalickej metanolýze v zmesi s metanolom a 25 % NH4OH (2:1) pri teplote 5 °C, počas 48 až 60 hodín, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R znamená
    CH(OCH3)2, R1, R2 a R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara -— a bodkovaná čiara .... znamená dvojitú väzbu, a čiara znamená jednoduchú väzbu, prípadne sa podrobí
    B2. hydrolýze v zmesi s acetonitrilom a 1 % kyselinou trifluóroctovou (2 : 3) počas 2 hodín, pri izbovej teplote, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R znamená CHO, ďalej R1, R2 a R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara -— a bodkovaná čiara .... znamená dvojitú väzbu, a čiara ,'Λλ/ znamená jednoduchú väzbu, alebo prípadne, zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená acetyl, R3 znamená H a R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara -— a bodkovaná čiara .... znamená dvojitú väzbu, a čiara 'VVl/ znamená jednoduchú väzbu, sa podrobí
    C. katalytickej hydrogenačnej reakcii v prítomnosti 2 % až 5 % Pd/C (hmotnosť/hmotnosť) pri izbovej teplote, počas 5 až 8 hodín, pri tlaku vodíka 0,3 MPa až 0,5 MPa, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená acetyl, R3 znamená H a R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara -—, bodkovaná čiara .....a čiara znamená jednoduchú väzbu, sa prípadne podrobí metanolýze alebo alkalickej metanolýze spôsobom, ktorý je opísaný v bode B alebo BI; alebo sa prípadne podrobí
    D. oxidačnej reakcii v metylénchloridovom roztoku v prí- tomnosti 3 až 6 ekvivalentov kyseliny m-chlórperoxybenzoovej počas 6 až 10 hodín, pri izbovej teplote, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená acetyl, R3 potom znamená H a R4 znamená N-O(CH3)2, ďalej prerušovaná čiara -— znamená dvojitú väzbu, bodkovaná čiara.....znamená Δ a 'vu/ čiara znamená jednoduchú väzbu, alebo prípadne, zlúčenina všeobecného vzorca (1), kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 znamená acetyl, R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara -— a bodkovaná čiara ......znamená dvojitú väzbu a čiara znamená jednoduchú väzbu, sa podrobí oxidačnej reakcii opísanej v bode
    D, a získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 potom znamená acetyl a R4 znamená N-O(CH3)2, prerušovaná čiara - znamená dvojitú väzbu, bodkovaná čiara ..... znamená
    Δ a čiara 'ν'Λ/ znamená jednoduchú väzbu, je pripadne podrobená katalytickej hydrogenačnej reakcii spôsobom, ktorý je opísaný v bode C, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 znamená acetyl, R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara-— znamená jednoduchú väzbu, ďalej bodkovaná čiara .....znamená Δ a čiara znamená dvojitú alebo jednoduchú väzbu, je prípadne podrobená
    E. redukčnej reakcii so Zn vo forme prášku v roztoku EtOH a 10 % vodnom NH4OH roztoku (1 : 2) a pri udržiavaní pH na hodnote 5,0 až 5,5, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R znamená CH(OCH3)2, ďalej R1 znamená H, R2 znamená acetyl, R3 znamená OH, R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara -— a bodkovaná čiara ..... znamená jednoduchú väzbu a čiara 'vW znamená dvojitú väzbu, alebo prípadne, zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R znamená CH(OCH3)2, R1, R2 a R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara — a bodkovaná čiara ......
    znamená dvojitú väzbu a čiara rvw znamená jednoduchú väzbu, sa podrobí oxidačnej reakcii spôsobom, ktorý je opísaný v bode D, a získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R znamená CH(OCH3)2, R1, R2 a R3 znamená H, R4 znamená N-O(CH3)2, prerušovaná čiara -— znamená dvojitú väzbu, bodkovaná čiara ..... znamená Δ a čiara /vw znamená jednoduchú väzbu, je prípadne podrobená katalytickej hydrogenačnej reakcii spôsobom, ktorý je opísaný v bode C, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R znamená CH(OCH3)2, R1, R2 a R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara — znamená dvojitú väzbu, ďalej bodkovaná čiara ..... znamená
    Δ a VV'J čiara znamená jednoduchú väzbu, alebo prípadne, redukcii so Zn vo forme prášku, a to spôsobom, ktorý je opísaný v bode E, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (1), kde R znamená CH(OCH3)2, ďalej R1 a R2 znamená H, R3 znamená OH, R4 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara -— a bodkovaná čiara.....znamená jednoduchú väzbu a čiara znamená dvojitú väzbu.
  20. 20. Spôsob prípravy derivátov 3-deoxy-2,3-didehydrodesmykozinu všeobecného vzorca (11) znamená dvojitú väzbu, bodkovaná čiara .... znamená Δ a ďalej čiara ''Λλ' znamená jednoduchú väzbu, sa prípadne podrobí redukčnej reakcii so Zn vo forme prášku spôsobom, ktorý je opísaný v bode E nároku 19, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená OH, R2 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara —- a bodkovaná čiara.....znamená jednoduchú väzbu a čiara znamená dvojitú väzbu.
    Koniec dokumentu kde R znamená CHO alebo CH(OCH3)2, R1 znamená H alebo OH, R2 znamená N(CH3)2 alebo N-O(CH3)2, prerušovaná čiara —- znamená dvojitú väzbu alebo jednoduchú väzbu, bodkovaná čiara .... znamená Δ alebo jednoduchú väzbu, a čiara znamená dvojitú alebo jednoduchú väzbu, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde R znamená H a prerušovaná čiara —- znamená dvojitú väzbu, sa podrobí katalytickej hydrogenácii podľa spôsobu C v nároku 19 a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (111), kde R znamená H a prerušovaná čiara -— znamená jednoduchú väzbu, sa prípadne podrobí
    F. metánsulfonylačnej reakcii v roztoku pyridínu za pridania 3 až 5 ekvivalentov metánsulfonylchloridu pri teplote 10 °C, počas 3 až. 5 hodín, a takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde R znamená SO2CH3 a prerušovaná čiara —- znamená jednoduchú väzbu, sa podrobí
    G. reakcii eliminácie metánsulfonátu v zmesi metanolu a 25 % NH4OH (v pomere 2 : I) pri izbovej teplote, počas 5 hodín a potom následne metanolýze spôsobom, ktorý je 0pisaný v bode BI nároku 19, a získaná zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená
    H. R2 znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara -—, bodkovaná čiara.....a čiara z'zwy znamená jednoduchú väzbu, sa podrobí reakcii hydrolýzy acetálu spôsobom, ktorý je opísaný v bode B2 nároku 19, alebo prípadne, zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde R znamená H a prerušovaná čiara — znamená dvojitú väzbu, sa podrobí metánsulfonylačnej reakcii spôsobom, ktorý je opísaný v bode F, eliminačnej reakcii spôsobom, ktorý je opísaný v bode G a následne metanolýze spôsobom, ktorý je opísaný v bode B nároku 19, a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená H, R“ znamená N(CH3)2, prerušovaná čiara -— a bodkovaná čiara .... znamená dvojitú väzbu a čiara znamená jednoduchú väzbu, sa podrobí oxidačnej reakcii spôsobom, ktorý je opísaný v bode D nároku 19, a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená H, R2 znamená N-O(CH3)2, prerušovaná čiara —-
SK1568-2001A 1999-05-03 2000-05-02 Deriváty 3-deoxy-desmykozínu a spôsob ich prípravy SK283967B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR990129A HRP990129B1 (en) 1999-05-03 1999-05-03 New compounds of 3-deoxy-desmycosin class and process for the preparation thereof
PCT/HR2000/000012 WO2000066602A1 (en) 1999-05-03 2000-05-02 3-deoxy-desmycosin derivatives and process for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK15682001A3 SK15682001A3 (sk) 2002-06-04
SK283967B6 true SK283967B6 (sk) 2004-06-08

Family

ID=10946915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1568-2001A SK283967B6 (sk) 1999-05-03 2000-05-02 Deriváty 3-deoxy-desmykozínu a spôsob ich prípravy

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6504035B1 (sk)
EP (1) EP1175428B1 (sk)
JP (1) JP2002543212A (sk)
KR (1) KR100679903B1 (sk)
CN (1) CN1191263C (sk)
AT (1) ATE238332T1 (sk)
AU (1) AU767549B2 (sk)
BG (1) BG106172A (sk)
BR (1) BR0010250A (sk)
CA (1) CA2368249A1 (sk)
CZ (1) CZ296455B6 (sk)
DE (1) DE60002314T2 (sk)
DK (1) DK1175428T3 (sk)
EA (1) EA004059B1 (sk)
EE (1) EE04594B1 (sk)
ES (1) ES2198302T3 (sk)
GE (1) GEP20032927B (sk)
HK (1) HK1050010A1 (sk)
HR (1) HRP990129B1 (sk)
HU (1) HUP0201140A3 (sk)
IL (1) IL145989A0 (sk)
IS (1) IS6117A (sk)
MX (1) MXPA01011089A (sk)
NO (1) NO320141B1 (sk)
NZ (1) NZ515280A (sk)
PL (1) PL352027A1 (sk)
SK (1) SK283967B6 (sk)
TR (1) TR200103146T2 (sk)
UA (1) UA66927C2 (sk)
WO (1) WO2000066602A1 (sk)
ZA (1) ZA200108482B (sk)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8405087D0 (en) * 1984-02-27 1984-04-04 Omura S Antibiotic
GB2171991B (en) * 1985-03-06 1988-08-17 Satoshi Omura Novel macrolide derivatives, process for preparing same, and antibacterial compositions thereof
JPS62221695A (ja) * 1986-03-24 1987-09-29 Microbial Chem Res Found タイロシンオキシム誘導体およびその製造法
YU45033B (en) * 1987-04-14 1991-06-30 Pliva Zagreb Process for preparing 10,11,12,13-tetrahydro derivative
JPH05230094A (ja) * 1992-02-26 1993-09-07 Asahi Chem Ind Co Ltd マイシナマイシン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0201140A2 (en) 2002-08-28
HRP990129A2 (en) 2001-12-31
SK15682001A3 (sk) 2002-06-04
EE200100571A (et) 2003-02-17
ES2198302T3 (es) 2004-02-01
US6504035B1 (en) 2003-01-07
ZA200108482B (en) 2002-12-24
CN1191263C (zh) 2005-03-02
UA66927C2 (uk) 2004-06-15
JP2002543212A (ja) 2002-12-17
EP1175428B1 (en) 2003-04-23
EP1175428A1 (en) 2002-01-30
CA2368249A1 (en) 2000-11-09
PL352027A1 (en) 2003-07-28
NZ515280A (en) 2002-12-20
GEP20032927B (en) 2003-03-25
NO20015347D0 (no) 2001-11-01
CZ296455B6 (cs) 2006-03-15
IL145989A0 (en) 2002-07-25
KR100679903B1 (ko) 2007-02-28
DE60002314D1 (de) 2003-05-28
DE60002314T2 (de) 2004-03-04
MXPA01011089A (es) 2002-07-22
NO320141B1 (no) 2005-10-31
WO2000066602A9 (en) 2001-12-20
NO20015347L (no) 2001-11-01
DK1175428T3 (da) 2003-08-11
HUP0201140A3 (en) 2003-03-28
KR20020007396A (ko) 2002-01-26
CN1362963A (zh) 2002-08-07
BG106172A (bg) 2002-07-31
EA200101169A1 (ru) 2002-04-25
HK1050010A1 (zh) 2003-06-06
CZ20013821A3 (cs) 2002-03-13
WO2000066602A1 (en) 2000-11-09
AU4134900A (en) 2000-11-17
TR200103146T2 (tr) 2002-05-21
EA004059B1 (ru) 2003-12-25
ATE238332T1 (de) 2003-05-15
IS6117A (is) 2001-10-19
BR0010250A (pt) 2002-02-19
AU767549B2 (en) 2003-11-13
EE04594B1 (et) 2006-02-15
HRP990129B1 (en) 2003-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0283055B1 (en) 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolide-a-compounds, methods and intermediates for the manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and in the manufacture thereof
CA2046956C (en) O-methyl derivatives of azithromycin a, process and intermediate for their preparation, and use thereof in the preparation of pharmaceuticals
EP0287082A2 (en) Derivatives of tylosin and 10,11,12,13-tetrahydro tylosin, methods of manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and in the manufacture thereof
WO1997006177A1 (fr) Procede d'elaboration de derives d'erythromycine
EP0245013A1 (en) Erythromycin derivatives
Martinez et al. Carbohydrate derived bicyclic azetidin-3-ones as scaffolds for highly functionalized azetidines
Zhang et al. Efficient synthesis of jusbetonin, an indolo [3, 2-b] quinoline glycoside, and its derivatives
SK283967B6 (sk) Deriváty 3-deoxy-desmykozínu a spôsob ich prípravy
JP2007501268A (ja) 新規な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの３−デクラジノシル９ａ−Ｎ−カルバモイル及び９ａ−Ｎ−チオカルバモイル誘導体
RU2234510C2 (ru) Производные класса олеандомицина и способ их получения
AU761629B2 (en) Process for preparation of 4,5-epoxymorphinan-6-oxyglucuronides
EP1654271B1 (en) Steroid modified solatrioses
NO322424B1 (no) Derivater av 4'-demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosin
PL182429B1 (pl) Pochodne 12,13-epoksy-tylozyny i sposób ich wytwarzania
JPS6155920B2 (sk)
HRP970141A2 (en) New secomacrolydes of erythromicin a, and a process for the preparation thereof
SK278717B6 (sk) Deriváty 10, 11, 12, 13-tetrahydrodesmykozínu, spô

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090502