KR20020007396A - 3-데옥시-데스미코신 유도체 및 그의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 Ⅰ의 3-데옥시 데스미코신의 유도체에 관한 것으로, 여기서는 3 중으로 보호된 데스미코신으로부터 출발하여, 제 1 단계에서 C-3 에 산화가 수행되고, 이어서 임의적으로 이중 결합의 수소화, 및 에폭시화가 수행된 후, 옥시란 고리의 환원성 개환 반응이 일어난다. 또한 본 발명은 화학식 Ⅱ 의 3-데옥시-데스미코신의 유도체에 관한 것으로, 여기서는 제 1 단계에서 트리아세틸 데스미코신이 수소화된 후, 중간체인 메실레이트를 거쳐, 2,3-디데히드로 유도체로 전환되거나; 2,3-디데히드로-데스미코신이 에폭시화 반응되어, 옥시란 고리의 환원성 개환 반응이 일어난다.
Description
타이로신의 13-히드록시 유도체가 옥시란 고리의 환원성 개환에 의해 제조되었음이 공지되어 있다(A. Narandja, SI 9700281). 또한 타이로신의 10, 11, 12, 13-테트라히드로 유도체가 타이로신의 촉매적 수소화 반응에 의해 제조되었음이 공지되어 있다(A. Narandja, EP 287082 B3). 또한 6-O-메틸-에리트로마이신의 3-데옥시-3-옥소 유도체 (A. Agouridas, J. Med. Chem. 41, 4080, 1998) 뿐만 아니라, 타이로신의 3-데옥시-2,3-디데히드로 유도체(S.Kageyama, Bull. Chem. Jpn. 65, 3405, 1992)도 제조되었음이 공지되어 있다.
하지만, 선행 기술에 따르면, 분자 좌측의 C-10 내지 C-13 위치가 교환된, 타이로신 계열의 3-데옥시-3-옥소 유도체 및 3-데옥시-2,3-디데히드로 유도체, 및 그들의 제조 방법 중 어느 것도 지금까지 기술되지 않았다.
국제 특허 분류: A 61 K 31/70, C 07 H 17/08
본 발명은 신규한 타이로신(tylosin) 유도체, 항 병원생물성 (antimicrobial) 활성을 나타내는 매크로라이드(macrolide) 계열의 신규한 합성 생성물에 관한 것이다. 특히 하기 화학식 Ⅰ의 3-데옥시-3-옥소-데스미코신 유도체, 및 하기 화학식 Ⅱ 의 3-데옥시-2,3-디데히드로-데스미코신의 유도체 및 그들의 제조 방법에 관한 것이다:
[식 중,
R 은 CHO 또는 CH(OCH3)2를 나타내고, R1및 R2는 H 또는 아세틸을 나타내고, R3는 H 또는 OH 를 나타내고, R4는 N(CH3)2또는 N-O(CH3)2를 나타내며, 선은 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 선은또는 이중 또는 단일 결합을 나타내고, 선은 이중 또는 단일 결합을 나타냄];
[식 중,
R 은 CHO 또는 CH(OCH3)2를 나타내고, R1은 H 또는 OH 를 나타내고, R2는 N(CH3)2또는 N-O(CH3)2를 나타내며, 선은 이중 또는 단일 결합을 나타내고, 선은또는 단일 결합을 나타내고, 선은 이중 또는 단일 결합을 나타낸다].
하기 화학식 Ⅰ 의 3-데옥시-3-옥소-데스미코신의 유도체 및 하기 화학식 Ⅱ 의 3-데옥시-2,3-디데히드로 유도체가 하기 화학식 Ⅲ 의 화합물로부터 출발하여 제조될 수 있음이 밝혀졌다 :
[화학식 Ⅰ]
[식 중,
R 은 CHO 또는 CH(OCH3)2를 나타내고, R1및 R2는 H 또는 아세틸을 나타내고, R3는 H 또는 OH 를 나타내고, R4는 N(CH3)2또는 N-O(CH3)2를 나타내며, 선은 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 선은또는 이중 또는 단일 결합을 나타내고, 선은 이중 또는 단일 결합을 나타냄];
[화학식 Ⅱ]
[식 중,
R 은 CHO 또는 CH(OCH3)2를 나타내고, R1은 H 또는 OH 를 나타내고, R2는 N(CH3)2또는 N-O(CH3)2를 나타내며, 선은 이중 또는 단일 결합을 나타내고, 선은또는 단일 결합을 나타내고, 선은 이중 또는 단일 결합을 나타냄];
[식 중, R 은 H 또는 SO2CH3를 나타내고, 선은 이중 또는 단일 결합을 나타낸다].
본 발명에 따라, 화학식 Ⅲ (식 중, R 은 H 를 나타내고, 선은 이중 결합을 나타냄) 의 화합물을,
A) 15-28 당량의 DMSO, 8-14 당량의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 8-14 당량의 피리딘 트리플루오로아세테이트의 존재 하에서, 10-25℃ 의 온도에서 2-6 시간동안 메틸렌 클로라이드의 용액에서 산화반응 시키며, 그 후에, 수득된 화학식 Ⅰ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1및 R2는 아세틸을 나타내고, R3는 H 를 나타내고, R4는 N(CH3)2를 나타내고, 선및 선은 이중 결합을 나타내고, 선는 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을 임의적으로,
B) 환류 온도에서 4-6 시간동안 가메탄올분해 (methanolysis) 시키고, 수득된 화학식 Ⅰ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1및 R3는 H 를 나타내고, R2는 아세틸을 나타내고, R4는 N(CH3)2를 나타내고, 선및 선은 이중 결합을 나타내고, 선는 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을 임의적으로,
B1) 5 ℃ 에서 48-60 시간동안, 메탄올 및 25% NH4OH (2:1) 의 혼합물에서 알칼리성 가메탄올분해시키고, 그 후에, 수득된 화학식 Ⅰ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1, R2및 R3는 H 를 나타내고, R4는 N(CH3)2를 나타내고, 선및 선은 이중 결합을 나타내고, 선는 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을 임의적으로,
B2) 실온에서 2 시간동안 아세토니트릴 및 1% 트리플루오로아시트산 (2:3) 의 혼합물에서 가수분해시켜, 화학식 Ⅰ (식 중, R 은 CHO 를 나타내고, R1, R2및 R3는 H 를 나타내고, R4는 N(CH3)2를 나타내고, 선및 선은 이중 결합을 나타내고, 선는 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을 수득하거나,
또는 임의적으로,
화학식 Ⅰ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1및 R2는 아세틸을 나타내고, R3는 H 를 나타내고, R4는 N(CH3)2를 나타내며, 선및 선은이중 결합을 나타내고, 선은 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을
C) 2-5% Pd/C (w/w) 의 존재 하 실온에서, 0.3-0.5 MPa 의 수소압에서 5-8 시간동안 촉매적 수소화 반응시키고, 그 후에, 수득된 화학식 Ⅰ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1및 R2는 아세틸을 나타내고, R3는 H 를 나타내고, R4는 N(CH3)2를 나타내며, 선, 선및 선은 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을 B 또는 B1 하에 기술된 방법으로 가메탄올분해 또는 알칼리성 가메탄올분해 반응시키거나;
또는 임의적으로, 이를
D) 실온에서 6-10 시간동안 3-6 당량의 m-클로로퍼벤조산의 존재 하에 메틸렌 클로라이드 용액에서, 산화 반응시켜, 화학식 Ⅰ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1및 R2는 아세틸을 나타내고, R3는 H 를 나타내고, R4는 N-O(CH3)2를 나타내며, 선은 이중 결합을 나타내고, 선은를 나타내고 선은 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을 수득하거나,
또는 임의적으로,
화학식 Ⅰ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1및 R3는 H 를 나타내고, R2는 아세틸을 나타내고, R4는 N-(CH3)2를 나타내며, 선및 선은 이중 결합을 나타내고, 선은 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을 D 하에 기술된방법으로 산화반응시키고, 수득한 화학식 Ⅰ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1및 R3는 H 를 나타내고, R2는 아세틸을 나타내고, R4는 N-O(CH3)2를 나타내며, 선은 이중 결합을 나타내고, 선은를 나타내고, 선은 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을 임의적으로,
C 하에 기술된 방법으로 촉매적 수소화 반응시켜, 화학식 Ⅰ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1및 R3는 H 를 나타내고, R2는 아세틸을 나타내고, R4는 N(CH3)2를 나타내며, 선은 단일 결합을 나타내고, 선은를 나타내고, 선은 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을 수득하거나,
또는 임의적으로,
E) 5.0-5.5 의 pH 값을 유지하면서, EtOH 및 10% NH4OH 수용액 (1:2) 에서 Zn-분말로 환원 반응하여, 화학식 Ⅰ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1은 H 를 나타내고, R2는 아세틸을 나타내고, R3는 OH 를 나타내고, R4는 N(CH3)2를 나타내며, 선및 선은 단일 결합을 나타내고, 선은 이중 결합을 나타냄) 의 화합물을 수득하거나,
또는 임의적으로,
화학식 Ⅰ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1, R2및 R3는 H 를 나타내고, R4는 N(CH3)2를 나타내며, 선및 선은 이중 결합을 나타내고, 선은 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을 D 하에 기술된 방법으로 산화 반응시키고, 수득된 화학식 Ⅰ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1, R2및 R3는 H 를 나타내고, R4는 N-O(CH3)2를 나타내며, 선은 이중 결합을 나타내고, 선은를 나타내고, 선은 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을
C 하에 기술된 방법으로 촉매적 수소화 반응시켜 화학식 Ⅰ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1, R2및 R3는 H 를 나타내고, R4는 N(CH3)2를 나타내며, 선은 단일 결합을 나타내고, 선은를 나타내고 선은 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을 수득하거나,
또는 임의적으로,
E 하에 기술된 방법으로 Zn-분말로써 환원시켜, 화학식 Ⅰ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1및 R2는 H 를 나타내고, R3는 OH 를 나타내고, R4는 N(CH3)2를 나타내며, 선및 선은 단일 결합을 나타내고, 선은 이중 결합을 나타냄) 의 화합물을 수득하거나,
또는 임의적으로,
화학식 Ⅲ (식 중, R 은 H 를 나타내고, 선은 이중 결합을 나타냄)을 C 하에 기술된 방법으로 촉매적 수소화 반응시키고, 수득된 화학식 Ⅲ (식 중, R 은 H 를 나타내고, 선은 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을
임의적으로,
F) 10 ℃ 에서 3-5 시간동안 3-5 당량의 메탄술포클로라이드의 첨가 하, 피리딘의 용액에서 메실화 반응시키고, 수득된 화학식 Ⅲ (식 중, R 은 SO2CH3를 나타내고 선은 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을
G) 실온에서 5 시간동안 메탄올 및 25% NH4OH (2:1) 의 혼합물에서 메실레이트 제거 반응시키고, 이어서 B1 하에 기술된 방법으로 가메탄올분해시키고, 수득된 화학식 Ⅱ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1은 H 를 나타내고, R2는 N(CH3)2를 나타내며, 선, 선및 선은 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을 B2 하에 기술된 방법으로 아세탈의 가수분해 반응시키거나,
또는 임의적으로,
화학식 Ⅱ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1은 H 를 나타내고, R2는 N(CH3)2를 나타내며, 선및 선은 이중 결합을 나타내고, 선은 단일 결합을 나타냄) 을 D 하에 기술된 방법으로 산화 반응시키고, 수득된 화학식 Ⅱ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1은 H 를 나타내고, R2는 N-O(CH3)2를 나타내며, 선은 이중 결합을 나타내고, 선은를 나타내고, 선은 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을
임의적으로,
E 하에 기술된 방법으로 환원 반응시켜, 화학식 Ⅱ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1은 OH 를 나타내고, R2는 N(CH3)2를 나타내며, 선및 선은 단일 결합을 나타내고, 선은 이중 결합을 나타냄) 의 화합물을 수득하였다.
본 발명에 따라, 생성물의 단리는 알칼리성 수용액으로부터, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 테트라클로로 메탄과 같은 할로겐화 탄화수소를 사용하는 통상적 추출 방법, 이어서 건조 잔류물로의 증발로 수행된다.
반응의 과정 후, 용매 시스템 메틸렌 클로라이드-메탄올-암모늄 수산화물 25%(90:9:1.5, 시스템 A), (90:9:0.5, 시스템 A1) 또는 메틸렌 클로라이드-아세톤 (8:2, 시스템 B)(7:3, 시스템 C) 에서의 실리카겔의 얇은 층 크로마토그래피 (Merck 60 F254) 로 이어진다. 적당하다면, 반응 생성물의 분리, 및 스펙트럼 분석을 위한 생성물의 정제가 실리카겔 컬럼 (용매 시스템 A, B 또는 C 에서, Merck 60, 230-400 메쉬/ASTM, 또는 60-230 메쉬/ASTM) 상에서 수행된다. 신규 화합물의 확인은 UV 및 NMR 분광법 및 질량 분석으로 수행된다.
신규 화합물은 항 병원생물성 활성을 나타내지만, 또한 그들은 새로운 유도체의 제조를 위한 중간체로서도 사용될 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예로 예증되나, 이로써 결코 제한하려는 의도는 아니다.
2',4'-디아세틸-데스미코신 20-디메틸아세탈의 제조
데스미코신 20-디메틸아세탈 (20g, 24.4mmol) 을 메틸렌 클로라이드 (100 ml) 에 용해시키고, 아세트산무수물 (7.2ml, 76.2mmol) 을 상기에 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 400ml 물에 쏟아붓고, pH 8.5 로 알칼리화시키고, 이어서 유기층의 제거 후, 메틸렌 클로라이드로 1회 더 추출하였다. 배합된 추출물을 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, 건조 잔류물로 건조 증발시켰다.
수득 : 19.6 g, 89.0%; Rf(A) 0.68; Rf(B) 0.45; MH+902.
2',4',4"-트리아세틸-데스미코신 20-디메틸아세탈의 제조
2',4'-디아세틸-데스미코신 20-디메틸아세탈 (19.6g, 21.7mmol) 을 메틸렌 클로라이드 (700ml) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.54g, 3.7mmol) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (27ml) 및 아세트산무수물 (2.7ml, 28.5mmol) 을 상기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하고, 1000ml 물에 쏟아붓고, 유기층의 제거 후 메틸렌클로라이드로 1회 더 추출하였다. 배합된 추출물을 건조 잔류물로 건조 증발시켰다.
수득 : 19.5 g, 95.1%; Rf(A) 0.90; Rf(B) 0.60; MH+944.
3-메탄술포닐-2',4',4"-트리아세틸-데스미코신 20-디메틸아세탈의 제조
2',4',4"-트리아세틸-데스미코신 20-디메틸아세탈 (3g, 3.18mmol)을 피리딘(9.5ml)에 용해시키고, 10 ℃ 로 냉각시키고, 이어서 메탄술포클로라이드 (1.57ml, 12.4mmol) 를 서서히 상기에 첨가한다. 반응 용액을 10℃ 에서 3 시간 교반하고, 이어서 250ml 물에 붓고, 9.2 pH 값으로 알칼리화하고, 30 분 동안 교반 하에서 유지시킨다. 두꺼운 백색 침전물을 여과 분리하고, 정지 습윤 침전물을 클로로포름 (60ml) 에 용해시키고, 포화 NaCl 용액 (120ml) 으로 세척하였다. 추출물을 건조 잔류물로 건조 증발시켰다.
수득 : 3.05 g, 94.1%; Rf(A) 0.95; Rf(B) 0.70; MH+1022.
2,3-무수-데스미코신 20-디메틸아세탈의 제조
3-메탄술포닐-2',4',4"-트리아세틸-데스미코신 20-디메틸아세탈 (3g, 2.9mmol) 을 메탄올 (60 ml) 에 용해시키고, 25 % NH4OH (30 ml) 를 상기에 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 그의 체적의 3/1 로 증발시키고, 클로로포름으로 추출하고, 건조 잔류물로 건조 증발시켰다. 조 생성물을 메탄올 (160 ml) 에 용해시키고, 환류 온도에서 6 시간동안 가열하며, 이어서 메탄올을 증발시키고, 생성물을 클로로포름 (150 ml) 에 용해시키고, 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, 건조 잔류물로 증발시켰다.
수득: 2.22 g, 94.4%; Rf(A) 0.50; MH+800.
실시예 1
3-데옥시-3-옥소-2',4',4"-트리아세틸-데스미코신 20-디메틸아세탈 (1)
2',4',4"-트리아세틸-데스미코신 20-디메틸아세탈 (10g, 0.01mmol) 을 메틸렌 클로라이드 (230 ml) 에 용해시키고, 디메틸술폭시드 (16ml, 0.22mol) 및 이어서 N(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드 (20g, 0.1mol) 을 상기에 첨가하고, 반응 혼합물을 10 ℃ 로 냉각시켰다. 메틸렌클로라이드 (115 ml) 중 피리딘 트리플루오로아세테이트 (20.2g, 0.1mol) 의 용액을 30 분간 적가하였다. 실온에서 4 시간 교반 후, 반응 용액을 850 ml 의 물에 쏟아붓고, 유기층을 분리하고, 메틸렌클로라이드로 1회 더 추출하였다. 상기 배합된 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조 잔류물로 증발시켰다.
수득 : 9.73 g, 97.6%; Rf(A) 0.95; Rf(C) 0.65; MH+942;
UVλmax.282nm, ε 18900.
용매 시스템 C 에서의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로, 에놀 형태에 비례하는 생성물을 나타내는 (특징적 시그널의 강도에 따라 측정시, 1:1 비율) 하기의 특성을 갖는 생성물이 수득되었다:
실시예 2
3-데옥시-3-옥소-4"-아세틸-데스미코신 20-디메틸아세탈 (2)
화합물 1 (9g, 9.6mmol) 을 메탄올 (180ml) 에 용해시키고, 환류온도에서 4 시간 가열하고, 이어서 반응 용액을 증발 건조시키고, 생성물을 클로로포름 (90ml) 에 용해시키고, 포화 NaHCO3용액으로 세척하였다. 추출물을 건조시키고, 건조 잔류물로 증발시켰다.
수득: 8.1 g, 98%; Rf(A) 0.45; MH+858.
알칼리 용매 시스템 A 에서의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 따르면,케토-에놀 비율이 케토 형태가 우세하도록 이동하였다 (3:1).
실시예 3
3-데옥시-3-옥소-데스미코신 20-디메틸아세탈 (3)
화합물 2 (3.2g, 3.72mmol) 를 메탄올 (64ml) 에 용해시키고, 25% NH4OH (32 ml) 를 첨가하고, 5 ℃ 에서 60 시간동안 방치하였다. 반응 용액을 오일성 생성물로 증발시키고, 클로로포름 (60ml) 에 용해시키고, 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, 건조 잔류물로 증발시켰다.
수득: 2.25 g, 74.0%; Rf(A) 0.38; MH+816.
용매 시스템 A 에서의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로, 하기의 특성을 갖는생성물이 수득되었다:
실시예 4
3-데옥시-3-옥소-데스미코신 (4)
화합물 3 (1g, 1.22mmol) 을 아세토니트릴 (10ml) 및 1% 트리플루오로 아세트산 (12ml)에 용해시키고, 실온에서 2 시간 교반시키고, 클로로포름 (7ml) 를 상기에 첨가하고, 이를 pH 8.5 로 알칼리화시켰다. 유기층을 분리시키고, 클로로포름으로 1회 더 추출하고, 배합된 추출물을 건조 잔류물로 건조 증발시켰다.
수득: 0.79g, 84.0%; Rf(A) 0.32; MH+770.
용매 시스템 A 에서의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로, 케토 형태의 특성을 갖는 생성물이 단리되었다:
실시예 5
2',4',4"-트리아세틸-10,11,12,13-테트라히드로-데스미코신 20-디메틸아세탈 (5)
2',4',4"-트리아세틸-데스미코신 20-디메틸아세탈 (6g, 6.3mmol) 을 에탄올 (250ml)에 용해시키고, 3g 의 10% Pd/C (w/w) 를 상기에 첨가하고, 이를 실온 및 0.5 MPa 의 수소압에서 7 시간 수소화시켰다. 상기 반응의 완결 후, 촉매를 여과 분리시키고, 에탄올을 건조 잔류물로 감압 증발시켰다.
수득: 5.8 g, 96.3%; Rf(A) 0.88; Rf(B) 0.45; MH+948;
(UV 스펙트럼에는 흡수하지 않음).
용매 시스템 B 에서의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로, 하기 특성을 갖는 생성물이 수득되었다:
실시예 6
3-데옥시-3-옥소-2',4',4"-트리아세틸-10,11,12,13-테트라히드로-데스미코신 20-디메틸아세탈 (6)
방법 A
화합물 5 (5g, 5.3mmol) 을 메틸렌 클로라이드 (120ml) 에 용해시키고, 디메틸술폭시드 (8ml, 0.11mol) 및 이어서 N(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드 (10g, 50mmol) 을 상기에 첨가하고, 반응 혼합물을 10 ℃로 냉각시켰다. 메틸렌 클로라이드 (60ml) 중 피리딘 트리플루오로아세테이트 (10.2 g, 50mmol) 의 용액을 30 분간 적가하였다. 실온에서 4 시간 교반 후, 반응 용액을 430ml 의 물에 쏟아붓고, 유기층을 분리시키고 메틸렌 클로라이드로 1회 더 추출하였다. 배합된 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조 잔류물로 증발시켰다.
수득: 4.75 g, 95.2%; Rf(A) 0.93; Rf(B) 0.60; MH+946;
(UV 스펙트럼에는 흡수하지 않음).
용매 시스템 B 에서의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로, 하기의 특성을 갖는 케토-에놀 생성물 (케토 형태가 우세한 비율 3:1)이 수득되었다:
실시예 7
3-데옥시-3-옥소-4"-아세틸-10,11,12,13-테트라히드로-데스미코신 20-디메틸아세탈 (7)
방법 A
화합물 6 (9g, 9.5mmol) 을 메탄올 (180ml) 에 용해시키고, 환류 온도에서 4 시간 가열하고, 이어서 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 생성물을 클로로포름 (90 ml) 에 용해시키고, 포화 NaHCO3용액으로 세척하였다. 추출물을 건조 잔류물로 건조 증발시켰다.
수득: 7.7g, 93.9%; Rf(A) 0.42; MH+862;
(UV 스펙트럼에는 흡수하지 않음).
용매 시스템 A 에서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로, 하기의 특성을 갖는 케토-에놀 생성물 (케토 형태가 우세한 비율 3:1)이 수득되었다:
방법 B
화합물 2 (6g, 6.97 mmol) 을 에탄올 (250ml) 에 용해시키고, 3g 의 10% Pd/C (w/w) 를 상기에 첨가하고, 이를 실온 및 0.5 MPa 의 수소압에서 6 시간 수소화시켰다. 상기 반응의 완결 후, 촉매를 여과 분리하고, 에탄올을 건조 잔류물로 감압 증발시켰다.
수득: 5.7g, 95.0%.
용매 시스템 A 에서의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 방법 A 로 수득된 생성물과 동일한 특성을 갖는 생성물이 수득되었다.
실시예 8
3-데옥시-3-옥소-10,11,12,13-테트라히드로-데스미코신 20-디메틸아세탈 (8)
방법 A
화합물 7 (3.0g, 3.48mmol) 을 메탄올 (60ml) 에 용해시키고, 25% NH4OH (30ml) 를 상기에 첨가하고, 60 시간 5℃ 에서 방치하였다. 반응 용액을 증발시키고, 실시예 3 에 기술된 방법으로 처리하였다.
수득: 2.08g, 73.0%; Rf(A) 0.35; MH+820.
용매 시스템 A 에서의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로, 하기의 특성을 갖는 생성물이 수득되었다:
방법 B
화합물 3 (6g, 7.35 mmol) 을 에탄올 (250ml) 에 용해시키고, 3g 의 10% Pd/C (w/w) 를 상기에 첨가하고, 이를 실온 및 0.5 MPa 의 수소압에서 7 시간 수소화시켰다. 상기 반응의 완결 후, 촉매를 여과 분리하고, 에탄올을 건조 잔류물로 감압 증발시켰다.
수득: 5.8g, 96.2%.
용매 시스템 A1 에서의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로, 방법 A 로 수득된 생성물과 동일한 특성을 갖는 생성물이 수득되었다.
실시예 9
12,13-에폭시-3-데옥시-3-옥소-2',4',4"-트리아세틸-데스미코신(3'N-옥시드)20-디메틸아세탈 (9)
화합물 1 (2g, 2.12mmol) 을 메틸렌 클로라이드 (40 ml) 에 용해시키고, 71% m-클로로퍼벤조산 (2.05g, 8.4mmol) 을 상기에 첨가하고, 실온에서 8 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 80 ml 의 물에 쏟아붓고, pH 8.6 으로 알칼리화하고, 30 분간 교반하고, 유기층을 분리시켰다. 이어서, 메틸렌 클로라이드로 1회 더 추출하였다. 배합된 추출물을 건조 잔류물로 건조 증발시켰다:
수득 : 1.91 g, 94.0%; Rf(A) 0.23; MH+974;
UVλmax.238nm, ε 14597.
용매 시스템 A 에서의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로, 하기의 특성을 갖는 케토-에놀 생성물 (케토 형태가 우세한 비율 3:1) 이 수득되었다:
실시예 10
12,13-에폭시-3-데옥시-3-옥소-4"-아세틸-데스미코신(3'N-옥시드)20-디메틸아세탈(10)
화합물 2 (3g, 3.5mmol) 을 메틸렌 클로라이드 (60 ml) 에 용해시키고, 71% m-클로로퍼벤조산 (3.35g, 14.0mmol) 을 상기에 첨가하고, 실온에서 8 시간 교반하였다. 상기 생성물을 실시예 9 에 기술된 반응 용액으로부터 단리하였다.
수득 : 2.64 g, 85%; Rf(A) 0.22; MH+890; UVλmax.238nm, ε 15297.
용매 시스템 A 에서의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로, 하기의 특성을 갖는 케토-에놀 생성물 (케토 형태가 우세한 비율 3:1)이 수득되었다:
실시예 11
12,13-에폭시-3-데옥시-3-옥소-데스미코신(3'N-옥시드)20-디메틸아세탈 (11)
화합물 3 (2g, 2.45mmol) 을 메틸렌 클로라이드 (40 ml) 에 용해시키고, 71% m-클로로퍼벤조산 (2.37g, 9.8mmol) 을 상기에 첨가하고, 이어서 실시예 9 에 기술된 방법으로 반응 및 단리를 수행하였다.
수득: 1.64g, 79%; Rf(A)0.22; MH+848.
용매 시스템 A 에서의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로, 하기의 특성을 갖는 케토-에놀 생성물 (케토 형태가 우세한 비율 3:1)이 수득되었다:
실시예 12
10,11-디히드로-12,13-에폭시-3-데옥시-3-옥소-데스미코신 20-디메틸아세탈 (12)
화합물 11 (1g, 1.18mmol) 을 에탄올 (50ml)에 용해시키고, 0.33g 의 10% Pd/C (w/w) 를 상기에 첨가하고, 이어서 실시예 5 에서 기술된 방법으로 수소화 반응을 수행하였다.
수득: 0.95 g, 96.9%; Rf(A) 0.50; MH+834;
(UV 스펙트럼에는 흡수하지 않음).
용매 시스템 A 에서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로, 하기 특성을 갖는 생성물이 수득되었다:
실시예 13
10,13-디히드로-13-히드록시-3-데옥시-3-옥소-4"-아세틸-데스미코신 20-디메틸아세탈 (13)
화합물 10 (1g, 1.12mmol) 을 에탄올 (20ml)에 용해시키고, 10% NH4Cl 수용액 (40ml) 및 서서히 Zn-분말 (2g) 을 상기에 첨가하였다. 실온에서 6 시간 교반하고, 이어서 Zn 을 여과 제거하고, 반응 용액을 그의 체적의 1/2 로 증발시키고, 클로로포름 (20ml) 를 첨가하고, pH 8.5 로 알칼리화시켰다. 유기층을 분리하고, 클로로포름으로 추출을 더 수행하였다. 배합된 추출물을 건조 잔류물로 건조 증발시켰다.
수득: 0.64g, 65%; Rf(A) 0.45; MH+876.
용매 시스템 A 에서의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로, 하기의 특성을 갖는 케토-에놀 생성물 (1:1) 이 수득되었다:
실시예 14
2,3-무수-12,13-에폭시-데스미코신(3'N-옥시드)20-디메틸아세탈 (14)
2,3-무수-데스미코신 20-디메틸아세탈 (4g, 5.00mmol) 을 메틸렌 클로라이드 (80 ml) 에 용해시키고, 71% m-클로로벤조산 (4.84g, 0.02mol) 을 첨가하고, 이어서 실시예 9 에서 기술된 방법으로 산화를 수행하였다.
수득 : 2.83 g, 68%; Rf(A) 0.20; MH+832; UVλmax.238nm, ε 12247.
용매 시스템 A 에서의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로, 하기 특성을 갖는 생성물이 수득되었다:
실시예 15
2,3-무수-10,13-디히드로-13-히드록시-데스미코신 20-디메틸아세탈 (15)
화합물 14(1g, 1.20mmol) 을 에탄올 (12ml)에 용해시키고, 10% NH4OH 용액 (24ml) 및 서서히 Zn-분말 (2.5g) 을 상기에 첨가하였다. 실온에서 8 시간 교반하고, 실시예 14 에서 기술된 방법으로 단리를 수행하였다.
수득: 0.95 g, 96.9%; Rf(A) 0.48; MH+818;
(UV 스펙트럼에는 흡수되지 않음).
실시예 16
3-메탄술포닐-2',4',4"-트리아세틸-10,11,12,13-테트라히드로-데스미코신20-디메틸아세탈 (16)
화합물 5 (3g, 3.16mmol) 을 피리딘 (9.15ml) 에 용해시키고, 10℃ 로 냉각시키고, 이어서 메탄술포클로라이드 (1.57ml, 12.4mmol) 를 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 10℃ 에서 3 시간 교반하고, 250ml 물에 쏟아붓고, pH 9.2 로 알칼리화시키고, 이어서 30 분간 교반시켰다. 두꺼운 백색 침전물을 여과 분리시키고, 정지 습윤 침전물을 클로로포름 (60ml) 에 용해시키고 포화 NaCl 용액 (120 ml) 로 세척하였다. 추출물을 건조 잔류물로 건조 증발시켰다.
수득: 2.95 g, 86.5%; Rf(C) 0.70; MH+1026;
(UV 스펙트럼에는 흡수되지 않음).
용매 시스템 C 에서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로, 하기 특성을 갖는 생성물이 수득되었다:
실시예 17
2,3-무수-10,11,12,13-테트라히드로-데스미코신 20-디메틸아세탈 (17)
화합물 16 (2g, 1.95mmol) 을 메탄올 (40ml) 에 용해시키고, 25% NH4OH 용액 (20ml)를 상기에 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서그의 체적의 1/3 로 증발시키고, 클로로포름으로 추출하고, 건조 잔류물로 건조 증발시켰다. 조 생성물을 메탄올 (80 ml) 에 용해시키고, 환류 온도에서 6 시간 가열하였다. 이어서, 메탄올을 증발시키고, 생성물을 클로로포름 (40ml)에 용해시키고, 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, 건조 잔류물로 증발시켰다.
수득: 1.39g, 89.0%; Rf(A) 0.45; MH+804;
실시예 18
2,3-무수-10,11,12,13-테트라히드로-데스미코신 (18)
화합물 17 (1g, 1.2mmol) 을 아세토니트릴 (10ml) 및 1% 트리플루오로아세트산 (13ml) 에 용해시켰다. 반응 용액을 실온에서 2 시간 교반하고, 이어서 실시예 4 에 기술된 방법으로 단리를 수행하였다.
수득: 0.80g, 85.0%; Rf(A) 0.35; MH+758;
Claims (22)
- 하기 화학식 Ⅰ 의 3-데옥시-3-옥소-데스미코신의 유도체 및 하기 화학식 Ⅱ 의 3-데옥시-2,3-디데히드로-데스미코신의 유도체:[화학식 Ⅰ][식 중,R 은 CHO 또는 CH(OCH3)2를 나타내고, R1및 R2는 H 또는 아세틸을 나타내고, R3는 H 또는 OH 를 나타내고, R4는 N(CH3)2또는 N-O(CH3)2를 나타내며, 선은 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 선은또는 이중 또는 단일 결합을 나타내고, 선은 이중 또는 단일 결합을 나타냄];[화학식 Ⅱ][식 중,R 은 CHO 또는 CH(OCH3)2를 나타내고, R1은 H 또는 OH 를 나타내고, R2는 N(CH3)2또는 N-O(CH3)2를 나타내며, 선은 이중 또는 단일 결합을 나타내고, 선은또는 단일 결합을 나타내고, 선은 이중 또는 단일 결합을 나타낸다].
- 제 1 항에 있어서, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1및 R2는 아세틸을 나타내고, R3는 H 를 나타내고, R4는 N(CH3)2를 나타내며, 선및 선은 이중 결합을 나타내고, 선은 단일 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ 의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1및 R3는 H 를 나타내고, R2는 아세틸을 나타내고, R4는 N(CH3)2를 나타내며, 선및 선은 이중 결합을 나타내고, 선은 단일 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ 의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1, R2및 R3는 H 를 나타내고, R4는 N(CH3)2를 나타내며, 선및 선은 이중 결합을 나타내고, 선은 단일 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ 의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R 은 CHO 를 나타내고, R1, R2및 R3는 H 를 나타내고, R4는 N(CH3)2를 나타내며, 선및 선은 이중 결합을 나타내고, 선은 단일 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ 의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1및 R2는 아세틸을 나타내고, R3는 H 를 나타내고, R4는 N(CH3)2를 나타내며, 선, 선및선은 단일 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ 의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1및 R3는 H 를 나타내고, R2는 아세틸을 나타내고, R4는 N(CH3)2를 나타내며, 선, 선및 선은 단일 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ 의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1, R2및 R3는 H 를 나타내고, R4는 N(CH3)2를 나타내며, 선, 선및 선은 단일 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ 의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1및 R2는 아세틸을 나타내고, R3는 H 를 나타내고, R4는 N-O(CH3)2를 나타내며, 선은 이중 결합을 나타내고, 선은를 나타내고, 선은 단일 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ 의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1및 R3는 H 를 나타내고, R2는 아세틸을 나타내고, R4는 N-O(CH3)2를 나타내며, 선은 이중 결합을 나타내고, 선은를 나타내고, 선은 단일 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ 의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1, R2및 R3는 H 를 나타내고, R4는 N-O(CH3)2를 나타내며, 선은 이중 결합을 나타내고, 선은를 나타내고, 선은 단일 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ 의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1, R2및 R3는 H 를 나타내고, R4는 N(CH3)2를 나타내며, 선은 단일 결합을 나타내고, 선은를 나타내고, 선은 단일 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ 의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1및 R3는 H 를 나타내고, R2는 아세틸을 나타내고, R4는 N(CH3)2를 나타내며, 선은 단일 결합을 나타내고, 선은를 나타내고, 선은 단일 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ 의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1및 R2는 H 를 나타내고, R3는 OH 를 나타내고, R4는 N(CH3)2를 나타내며, 선및 선은 단일 결합을 나타내고, 선은 이중 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ 의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1은 H 를 나타내고, R2는 N-O(CH3)2를 나타내며, 선은 이중 결합을 나타내고, 선은를 나타내고, 선은 단일 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅱ 의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1은 OH 를 나타내고, R2는 N(CH3)2를 나타내며, 선및 선은 단일 결합을 나타내고, 선은 이중 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅱ 의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1은 H 를 나타내고, R2는 N(CH3)2를 나타내며, 선, 선및 선은 단일 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅱ 의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R 은 CHO 를 나타내고, R1은 H 를 나타내고, R2는 N(CH3)2를 나타내며, 선, 선및 선은 단일 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅱ 의 화합물.
- R 은 OH 를 나타내고, 선은 단일 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅲ 의 화합물.
- R 은 SO2CH3를 나타내고, 선은 단일 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅲ 의 화합물.
- 하기 화학식 Ⅲ 의 화합물을 하기와 같이 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 Ⅰ 의 3-데옥시-3-옥소-데스미코신 유도체의 제조 방법:[화학식 Ⅰ][식 중,R 은 CHO 또는 CH(OCH3)2를 나타내고, R1및 R2는 H 또는 아세틸을 나타내고, R3는 H 또는 OH 를 나타내고, R4는 N(CH3)2또는 N-O(CH3)2를 나타내며, 선은 이중 또는 단일 결합을 나타내고, 선은또는 이중 또는 단일 결합을 나타내고, 선은 이중 또는 단일 결합을 나타냄];[화학식 Ⅲ][식 중, R 은 H 또는 SO2CH3를 나타내고, 선은 이중 결합을 나타냄];A) 15-28 당량의 DMSO, 8-14 당량의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 8-14 당량의 피리딘 트리플루오로아세테이트의 존재 하에서, 10-25℃ 의 온도에서 2-6 시간동안 메틸렌 클로라이드의 용액에서 산화반응시키며, 그 후에, 수득된 화학식 Ⅰ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1및 R2는 아세틸을 나타내고, R3는 H 를 나타내고, R4는 N(CH3)2를 나타내고, 선및 선은 이중 결합을 나타내고, 선는 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을 임의적으로,B) 환류 온도에서 4-6 시간동안 가메탄올분해 (methanolysis) 시키고,수득된 화학식 Ⅰ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1및 R3는 H 를 나타내고, R2는 아세틸을 나타내고, R4는 N(CH3)2를 나타내고, 선및 선은 이중 결합을 나타내고, 선는 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을 임의적으로,B1) 5 ℃ 에서 48-60 시간동안, 메탄올 및 25% NH4OH (2:1) 의 혼합물에서 알칼리성 가메탄올분해시키고, 그 후에, 수득된 화학식 Ⅰ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1, R2및 R3는 H 를 나타내고, R4는 N(CH3)2를 나타내고, 선및 선은 이중 결합을 나타내고, 선는 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을 임의적으로,B2) 실온에서 2 시간동안 아세토니트릴 및 1% 트리플루오로아세트산 (2:3) 의 혼합물에서 가수분해시켜, 화학식 Ⅰ (식 중, R 은 CHO 를 나타내고, R1, R2및 R3는 H 를 나타내고, R4는 N(CH3)2를 나타내고, 선및 선은 이중 결합을 나타내고, 선는 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을 수득하거나,또는 임의적으로,화학식 Ⅰ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1및 R2는 아세틸을 나타내고, R3는 H 를 나타내고, R4는 N(CH3)2를 나타내며, 선및 선은 이중 결합을 나타내고, 선은 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을C) 2-5% Pd/C (w/w) 의 존재 하 실온에서, 0.3-0.5 MPa 의 수소압에서 5-8 시간동안 촉매적 수소화 반응시키고, 그 후에, 수득된 화학식 Ⅰ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1및 R2는 아세틸을 나타내고, R3는 H 를 나타내고, R4는 N(CH3)2를 나타내며, 선, 선및 선은 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을 임의적으로,B 또는 B1 하에 기술된 방법으로 가메탄올분해 또는 알칼리성 가메탄올분해 반응 시킬 수 있거나;또는 임의적으로, 이를D) 실온에서 6-10 시간동안 3-6 당량의 m-클로로퍼벤조산의 존재하 메틸렌 클로라이드의 용액에서 산화 반응시켜, 화학식 Ⅰ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1및 R2는 아세틸을 나타내고, R3는 H 를 나타내고, R4는 N-O(CH3)2를 나타내며, 선은 이중 결합을 나타내고, 선은를 나타내고 선은 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을 수득하거나,또는 임의적으로,화학식 Ⅰ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1및 R3는 H 를 나타내고, R2는 아세틸을 나타내고, R4는 N-(CH3)2를 나타내며, 선및 선은 이중 결합을 나타내고, 선은 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을 D 하에 기술된방법으로 산화반응시키고, 수득한 화학식 Ⅰ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1및 R3는 H 를 나타내고, R2는 아세틸을 나타내고, R4는 N-O(CH3)2를 나타내며, 선은 이중 결합을 나타내고, 선은를 나타내고 선은 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을 임의적으로,C 하에 기술된 방법으로 촉매적 수소화 반응시켜, 화학식 Ⅰ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1및 R3는 H 를 나타내고, R2는 아세틸을 나타내고, R4는 N(CH3)2를 나타내며, 선은 단일 결합을 나타내고, 선은를 나타내고 선은 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을 수득하고,임의적으로,E) 5.0-5.5 의 pH 값을 유지하면서 EtOH 용액 및 10% NH4OH 수용액 (1:2) 에서 Zn-분말로써 환원 반응하여 화학식 Ⅰ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1은 H 를 나타내고, R2는 아세틸을 나타내고, R3는 OH 를 나타내고, R4는 N(CH3)2를 나타내며, 선및 선은 단일 결합을 나타내고, 선은 이중 결합을 나타냄) 의 화합물을 수득하거나,또는 임의적으로,화학식 Ⅰ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1, R2및 R3는 H 를 나타내고, R4는 N(CH3)2를 나타내며, 선및 선은 이중 결합을 나타내고, 선은 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을 D 하에 기술된 방법으로 산화 반응시키고, 수득된 화학식 Ⅰ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1, R2및 R3는 H 를 나타내고, R4는 N-O(CH3)2를 나타내며, 선은 이중 결합을 나타내고, 선은를 나타내고, 선은 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을임의적으로,C 하에 기술된 방법으로 촉매적 수소화 반응시켜 화학식 Ⅰ(식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1, R2및 R3는 H 를 나타내고, R4는 N(CH3)2를 나타내며, 선은 이중 결합을 나타내고, 선은를 나타내고 선은 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을 수득하거나,또는 임의적으로,E 하에 기술된 방법으로 Zn-분말로써 환원시켜, 화학식 Ⅰ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1및 R2는 H 를 나타내고, R3는 OH 를 나타내고, R4는 N(CH3)2를 나타내며, 선및 선은 단일 결합을 나타내고, 선은 이중 결합을 나타냄) 의 화합물을 수득하는 제조 방법.
- 하기 화학식 Ⅲ (식 중, R 은 H 를 나타내고, 선은 이중 결합을 나타냄) 의 화합물을 제 21 항의 방법 C 에 따른 촉매적 수소화 반응시키고, 수득된 화학식 Ⅲ (R 은 H 를 나타내고 선은 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을 하기와 같이 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 Ⅱ 의 3-데옥시-2,3-디데히드로-데스미코신 유도체의 제조 방법:[화학식 Ⅱ][식 중,R 은 CHO 또는 CH(OCH3)2를 나타내고, R1은 H 또는 OH 를 나타내고, R2는 N(CH3)2또는 N-O(CH3)2를 나타내며, 선은 이중 또는 단일 결합을 나타내고, 선은또는 단일 결합을 나타내고, 선은 이중 또는 단일 결합을 나타냄];임의적으로.F) 10 ℃ 에서 3-5 시간동안, 3-5 당량의 메탄술포클로라이드의 첨가 하 피리딘의 용액에서 메실화 반응시키고, 수득된 화학식 Ⅲ (식 중, R 은 SO2CH3를 나타내고 선은 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을G) 메탄올 및 25% NH4OH (2:1) 의 혼합물에서, 실온에서 5 시간동안 메실레이트 제거 반응시키고, 이어서 제 21 항의 B1 하에 기술된 방법으로 가메탄올분해시키고, 수득된 화학식 Ⅱ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1은 H 를 나타내고, R2는 N(CH3)2를 나타내며, 선, 선및 선은 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을 제 21 항의 B2 하에 기술된 방법으로 아세탈의 가수분해 반응시키거나,또는 임의적으로,화학식 Ⅲ (식 중, R 은 H 를 나타내고, 선은 이중 결합을 나타냄) 의 화합물을 F 하에 기술된 방법으로 메실화 반응, G 하에 기술된 방법으로 제거 반응, 이어서 제 21 항의 방법 B 에 따라 가메탄올분해 반응시키고, 수득된 화학식 Ⅱ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1은 H 를 나타내고, R2는 N(CH3)2를 나타내며, 선및 선은 이중 결합을 나타내고, 선은 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을 제 21 항의 D 하에 기술된 방법으로 산화 반응시키고, 수득된 화학식 Ⅱ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1은 H 를 나타내고, R2는 N-O(CH3)2를 나타내며, 선은 이중 결합을 나타내고, 선은을 나타내고, 선은 단일 결합을 나타냄) 의 화합물을임의적으로,제 21 항의 방법 E 에 따른 방법으로 Zn 분말로써 환원 반응시켜, 화학식 Ⅱ (식 중, R 은 CH(OCH3)2를 나타내고, R1은 OH 를 나타내고, R2는 N(CH3)2를 나타내며, 선및 선은 단일 결합을 나타내고, 선은 이중 결합을 나타냄) 의 화합물을 수득하는 제조 방법.
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