EA004059B1

EA004059B1 - Производные 3-деоксидесмикозина

Info

Publication number: EA004059B1
Application number: EA200101169A
Authority: EA
Inventors: Амалия Наранджя; Невенка Лопотар; Марко Джерек; Дражен Павлович
Original assignee: Плива, Фармацойтска Индустрия, Дионичко Друштво
Priority date: 1999-05-03
Filing date: 2000-05-02
Publication date: 2003-12-25
Also published as: HUP0201140A2; HRP990129A2; SK15682001A3; EE200100571A; ES2198302T3; US6504035B1; ZA200108482B; CN1191263C; UA66927C2; JP2002543212A; EP1175428B1; EP1175428A1; CA2368249A1; PL352027A1; NZ515280A; GEP20032927B; NO20015347D0; CZ296455B6; IL145989A0; KR100679903B1

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным 3-деоксидесмикозина формулы I. В соответствии с изобретением, исходя из трижды защищенного десмикозина, проводят окисление по С-3 на первой стадии, а затем, необязательно, гидрирование двойных связей и эпоксидирование с последующим восстановительным разрывом оксиранового кольца. Настоящее изобретение также относится к производным 3-деоксидесмикозина формулы II, при этом на первой стадии триацетилдесмикозин гидрируют и затем через промежуточный мезилат превращают в 2,3-дидегидропроизводное; 2,3-дидегидродесмикозин подвергают реакциям эпоксидирования с последующим восстановительным разрывом оксиранового кольца.

Description

Техническая проблема

Настоящее изобретение относится к новым производным тилозина, новым синтетическим продуктам макролидного класса, проявляющим противомикробную активность. Изобретение, в частности, относится к производным 3-деоксидесмикозина формулы (I)

в которой В представляет СНО или СН(ОСН₃)₂, В¹ и В² означают Н или ацетил, В³ представляет Н или ОН, В⁴ означает Н(СН₃)₂ или Ы-О(СН₃)₂, линия — представляет простую или двойную О связь, линия ... представляет ΖΔ или двойную, или простую связь и линия ΑΑΛΛΛ представляет двойную или простую связь, при условии, что когда А представляет СН, ΑΛΛΛΛ в положении 2, 3 представляет двойную связь и В¹ и В² не являются ацетилом, и к способу их получения.

Предшествующий уровень техники

Известно, что 13-гидроксипроизводные тилозина были получены восстановительным разрывом кольца оксирана (Т. Иагапб)а, 81 9700281). Известно также, что 10,11,12,13-тетрагидропроизводные тилозина получют каталитическим гидрированием тилозина (А. Иагапб)а, ЕР 287082 В3). Также известно, что были получены 3-деокси-2,3-дидегидропроизводные тилозина (8.Кадеуата, Ви11. СНет. 1рп. 65, 3405, 1992), а также 3-деокси-3-оксопроизводные 6-Ометилэритромицина (А. Адоштбак, 1. Меб. СНет. 41, 4080, 1998).

Однако согласно известному уровню техники, до сих пор не описаны ни 3-деокси-3оксопроизводные класса тилозина, ни 3-деокси2,3-дидегидропроизводные с измененной левой стороной молекулы в положениях С-10 - С-13 и способы их получения.

Техническое решение

Найдено, что производные 3-деоксидесми-

в которой В представляет СНО или СН(ОСН₃)₂, В¹ и В² представляют Н или ацетил, В³ означает Н или ОН, В⁴ означает И(СН₃)₂ или Н-О(СН₃)₂, линия — представляет простую или двойную О связь, линия ... представляет ΖΔ или двойную, или простую связь и линия ΑΑΛΛΛ представляет двойную или простую связь, при условии, что когда А представляет СН, ΛΑΛΛΛ в положении 2, 3 представляет двойную связь и В¹ и В² не являются ацетилом, могут быть получены, исходя из соединения формулы III

в которой В представляет Н или 8О₂СН₃ и линия --- представляет двойную или простую связь.

Согласно настоящему изобретению соединение формулы III, в которой В представляет Н и линия --- представляет двойную связь, подвергают

A) реакции окисления в растворе хлористого метилена в присутствии 15-28 эквивалентов ДЛМСО, 8-14 эквивалентов гидрохлорида И-(3-диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимида и 8-14 эквивалентов пиридинтрифторацетата в течение 2-6 ч при температуре 10-25°С, после чего полученное соединение формулы I, в которой В представляет СН(ОСН3)2, В¹ и В² означают ацетил, В³ означает Н, В⁴ представляет Н(СН₃)₂, линии — и ... представляют двойные связи и линия ΛΛΛΛΛ представляет простую связь, необязательно подвергают

B) метанолизу при температуре дефлегмации с обратным холодильником в течение 4-6 ч и полученное соединение формулы I, в которой В представляет СН(ОСН₃)₂, В¹ и В³ означают Н, В² означает ацетил, В⁴ означает И(СН₃)₂, линии — и ... означают двойные связи и линия ΑΛΛΛΛ представляет простую связь, подвергают необязательно

В1) щелочному метанолизу в смеси метанола и 25% ΝΗ-ОН (2:1) при 5°С в течение периода 48-60 ч, после чего полученное соединение формулы I, в которой В представляет СН(ОСН₃)₂, В¹, В² и В³ означают Н, В⁴ означает Ы(СН₃)₂, линии — и ... означают двойные связи и линия АМА* представляет простую связь, необязательно подвергают

В2) гидролизу в смеси ацетонитрила и 1% трифторуксусной кислоты (2:3) в течение 2 ч при комнатной температуре, получая соединение формулы I, в которой В представляет СНО, В¹, В² и В³ означают Н, В⁴ означает Ы(СН₃)₂, линии — и ... означают двойные связи и линия АМА* представляет простую связь, или необязательно, соединение формулы I, в которой В представляет СН(ОСН₃)₂, В¹ и В² означают ацетил, В³ означает Н, В⁴ означает Ы(СН₃)₂, линии — и ... означают двойные связи и линия АМА* представляет простую связь, подвергают

С) реакции каталитического гидрирования в присутствии 2-5% Рб/С (мас./мас.) при комнатной температуре в течение 5-8 ч при давлении водорода 0,3-0,5 МПа, после чего полученное соединение формулы I, в которой В представляет СН(ОСН₃)₂, В¹ и В² означают ацетил, В³ означает Н, В⁴ означает Ы(СН₃)₂, линии —, ... и АМА* представляют простые связи, может быть необязательно подвергнуто реакциям метанолиза или щелочного метанолиза по способу, описанному в В или В1;

или необязательно его подвергают

Ό) реакции окисления в растворе хлористого метилена в присутствии 3-6 эквивалентов м-хлорпербензойной кислоты в течение 6-10 ч при комнатной температуре, получая соединение формулы I, в которой В представляет СН(ОСН₃)₂, В¹ и В² означают ацетил, В³ означает Н, В⁴ означает Ы-О(СН₃)₂, линия — представО ляет двойную связь, линия ... представляет ΖΔ и линия АМА* представляет простую связь, или необязательно, соединение формулы I, в которой В представляет СН(ОСН₃)₂, В¹ и В³ означают Н, В²означает ацетил, В⁴ означает Ы-(СН3)2, линия — и линия ... представляют двойные связи и линия ΑΆΛΛ представляет простую связь, подвергают реакции окисления по способу, описанному в Ό, и полученное соединение формулы I, в которой В представляет СН(ОСН3)2, В¹ и В³ означают Н, В² означает ацетил, В⁴ означает Ы-О(СН3)₂, линия — представляет двойную связь, линия ...

о означает ΖΔ и линия АМА* представляет простую связь, необязательно подвергают реакции каталитического гидрирования по способу, описанному в С, получая соединение формулы I, в которой В представляет СН(ОСН₃)₂, В¹ и В³ означают Н, В² означает ацетил, В⁴ означает Ы-(СН₃)₂, линия — предО ставляет простую связь, линия ... означает ΖΔ и линия АМА* представляет простую связь, которое необязательно подвергают

Е) реакции восстановления Ζη-порошком в растворе ЕЮН и 10% водного раствора ΝΗ₄ΟΗ (1:2) при поддержании значения рН 5,0-5,5, получая соединение формулы I, в которой В представляет СН(ОСН3)2, В¹ означает Н, В³ означает ацетил, В² означает ОН, В⁴ означает Ν(ί'Ή₃)_;. линии — и ... представляют простые связи, линия АМА* представляет двойную связь, или необязательно, соединение формулы I, в которой В представляет СН(ОСН₃)₂, В¹, В² и В³ означают Н, В⁴означает ^СН₃)₂, линии — и ... представляют двойные связи и линия АМА* представляет простую связь, подвергают реакции окисления по способу, описанному в Ό, и полученное соединение формулы I, в которой В представляет СН(ОСН₃)₂, В¹, В² и В³ означают Н, В⁴ означает №О(СН₃)₂, линия — представляет двойную о

связь, линия ... означает ΖΔ и линия АМ/М представляет простую связь, необязательно подвергают реакции каталитического гидрирования по способу, описанному в С, получая соединение формулы I, в которой В представляет СН(ОСН₃)₂, В¹, В² и В³ означают Н, В⁴ означает №(СН₃)₂, линия — представляет простую связь, о линия ... означает ΖΔ и линия АМА* представляет простую связь, или необязательно, восстановлению Ζη-порошком по способу, описанному в Е, получая соединение формулы I, в которой В представляет СН(ОСН₃)₂, В¹ и В²означают Н, В³ означает ОН, В⁴ означает Ν(0Π₃)₂, линии — и ... представляют простые связи, линия АМА* представляет двойную связь, или необязательно, соединение формулы III, в которой В представляет Н и линия --- представляет двойную связь, подвергают реакции каталитического гидрирования по способу, описанному в С, и полученное соединение формулы III, в которой В представляет Н и линия --- представляет простую связь, необязательно подвергают

Е) реакции мезилирования в растворе пиридина с добавлением 3-5 эквивалентов метансульфохлорида при 10°С в течение 3-5 ч и полученное соединение формулы III, в которой В представляет §О₂СН₃ и линия — представляет простую связь, подвергают

С) реакции элиминирования мезилата в смеси метанола и 25% ΝΗ-ОН (2:1) при комнатной температуре в течение 5 ч и впоследствии метанолизу по способу, описанному в В1, и полученное соединение формулы II, в которой В представляет СН(ОСН3)2, В¹ означает Н, В² означает Ν(0Η₃)₂, линии —, .... и АМА* представляют простые связи, подвергают реакции гидролиза ацеталя по способу, описанному в В2, или необязательно, соединение формулы II, в которой В представляет СН(ОСН3)2, В¹ означает Н, В² означает Ν(0Π3)2, линии — и .... представляют двойные связи и линия АМА* представляет простую связь, подвергают реакции окисления по способу, описанному в Ό, и полученное соединение формулы II, в которой В представляет СН(ОСН3)2, В¹ означает Н, В² означает ΝО(СН3)₂, линия — представляет двойную связь,

О линия ... означает ΖΔ и линия АМА* представляет простую связь, необязательно подвергают реакции восстановления по способу, описанному в Е, получая соединение формулы II, в которой В представляет СН(ОСН3)2, В¹ означает ОН, В² означает ^СН₃)₂, линии — и ... пред5 ставляют простые связи и линия ΆΑΛΛΛ представляет двойную связь.

Согласно настоящему изобретению выделение продуктов проводят с помощью общепринятых способов экстракции из щелочных водных растворов с использованием галогенированных углеводородов, таких как хлористый метилен, хлороформ или тетрахлорметан, с последующим выпариванием до сухого остатка.

Ход реакции сопровождают хроматографией на тонком слое силикагеля (Мегск 60 Е₂₅₄) в системах растворителей хлористый метилен метанол - 25% гидроксид аммония (90:9:1,5, система А), (90:9:0,5, система А1) или хлористый метилен - ацетон (8:2, система В) (7:3, система С). Если необходимо, разделение продуктов реакции и очистку продуктов для спектральных анализов осуществляют на колонке с силикагелем (Мегск 60, 230-400 меш/А8ТМ или 60-230 меш/А8ТМ в системах растворителей А, В и С). Идентификацию новых соединений проводят с помощью спектроскопии УФ и ЯМР и масс-анализа.

Новые соединения демонстрируют антибактериальную активность, однако, они могут также использоваться в качестве промежуточных продуктов для получения новых производных.

Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение, но никоем образом не ограничивают его.

Получение 20-диметилацеталя 2',4'-диацетилдесмикозина.

20-Диметилацеталь десмикозин (20 г, 24,4 ммоль) растворяли в хлористом метилене (100 мл), к нему добавляли ацетангидрид (7,2 мл, 76,2 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в 400 мл воды, подщелачивали до значения рН 8,5 и затем после удаления органического слоя еще раз экстрагировали хлористым метиленом. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором ИаНСО₃, сушили и упаривали до сухого остатка.

Получали: 19,6 г, 89,0%; Κί (А) 0,68; Κί (В) 0,45; МН⁺ 902.

Получение 20-диметилацеталя 2',4',4''-триацетилдесмикозина.

20-Диметилацеталь 2',4'-диацетилдесмикозина (19,6 г, 21,7 ммоль) растворяли в хлористом метилене (700 мл) и к нему добавляли 4(диметиламино)пиридин (0,54 г, 3,7 ммоль), триэтиламин (27 мл) и ацетангидрид (2,7 мл, 28,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, выливали в 1000 мл воды и после удаления органического слоя еще раз экстрагировали хлористым метиленом. Объединенные экстракты сушили и упаривали до сухого остатка.

Получали: 19,5 г, 95,1%; Κί (А) 0,90; Κί (В)

0,60; МН⁺ 944.

Получение 20-диметилацеталя 3-метансульфонил-2',4',4''-триацетилдесмикозина.

20-Диметилацеталь 2',4',4''-триацетилдесмикозина (3 г, 3,18 ммоль) растворяли в пиридине (9,5 мл) и охлаждали до 10°С, после чего к раствору постепенно добавляли метансульфохлорид (1,57 мл, 12,4 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение 3 ч при 10°С, после чего его выливали в 250 мл воды, подщелачивали до значения рН 9,2 и выдерживали при перемешивании в течение 30 мин. Густой белый осадок отделяли фильтрованием и все еще влажный осадок растворяли в хлороформе (60 мл) и промывали насыщенным раствором ИаС1 (120 мл). Экстракт сушили и упаривали до сухого остатка.

Получали: 3,05 г, 94,1%; Κί (А) 0,95; Κί (В) 0,70; МН⁺ 1022.

Получение 20-диметилацеталя 2,3-ангидродесмикозина.

20-Диметилацеталь 3-метансульфонил2',4',4''-триацетилдесмикозин (3 г, 2,9 ммоль) растворяли в метаноле (60 мл), к нему добавляли 25% ΝΗ₄ΟΗ (30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении до 1/3 объема, экстрагировали хлороформом, сушили и упаривали до сухого остатка. Неочищенный продукт растворяли в метаноле (160 мл) и нагревали при температуре дефлегмации в течение 6 ч, после чего метанол упаривали, а продукт растворяли в хлороформе (150 мл), промывали насыщенным раствором ИаНСО₃ и упаривали до сухого остатка. Получали: 2,22 г, 94,4%; Κί (А) 0,50; МН⁺ 800.

Пример 1. 20-Диметилацеталь 3-деокси-3оксо-2',4',4''-триацетилдесмикозина (1).

20-Диметилацеталь 2',4',4''-триацетилдесмикозина (10 г, 0,01 ммоль) растворяли в хлористом метилене (230 мл), к раствору добавляли диметилсульфоксид (16 мл, 0,22 моль) и затем гидрохлорид И-(3-диметиламинопропил)-И'этилкарбодиимида (20 г, 0,1 моль) и реакционную смесь охлаждали до 10°С. Раствор пиридинтрифторацетата (20,2 г, 0,1 моль) в хлористом метилене (115 мл) добавляли по каплям в течение 30 мин. После 4 ч перемешивания при комнатной температуре, реакционный раствор выливали в 850 мл воды, органический слой отделяли и еще раз экстрагировали хлористым метиленом. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором ИаС1 и упаривали до сухого остатка.

Получали: 9,73 г, 97,6%; Κί (А) 0,95; Κί (С) 0,65; МН⁺ 942: УФХ_макс 282 нм, ε 18900.

Хроматографией на колонке с силикагелем в системе растворителей С получали продукт со следующими характеристиками, демонстрирующими продукт соразмерный с его енольной формой (в соотношении 1:1; определенном по интенсивности характерных сигналов):

Ί ‘Н-ЯМР (СОС1₃) 8м.д.: 12,04 (1Н, 8, 3-ОН, енол, взаимозаменяемый с Э₃О). 7,14, 7,06 (1Н, д, Н-11), 6,25, 6,02 (1Н, д, Н-10), 5,82, 5,75 (1Н, д, Н-13), 4,89 (1Н, дд, Н-2), 4,74 (1Н, дд, Н-4'),

4,72 (1Н, с, Н-2, енол), 4,65 (1Н, д, Н-1), 4,44 (1Н, дд, Н-4), 4,38 (1Н, д, Н-1'), 3,53 (3Н, с, 3ОМе), 3,47 (3Н, с, 2-ОМе), 3,34 (3Н, с, 20ОМе), 3,29 (3Н, с, 20-ОМе), 2,34 (6Н, с, МИе₂),

2,12 (3Н, с, СОМе), 2,06 (6Н, с, 2хСОМе), 1,88 (3Н, с, Н-22).

‘³С-ЯМР (СЭС1₃) 5м.д.: 205,5 (с, С-3, кето),

205,2, 203,9 (с, С-9), 180,2 (с, С-3, енол), 172,9,

166,6 (с, С-1), 170,4, 170,1, 169,6 (с, 3хСОМе),

147.6, 146,5 (д, С-11), 140,5, 139,0 (д, С-13),

137.6, 136,8 (с, С-12), 124,2, 119,6 (д, С-10), 88,9 (д, С-2, енол), 46,5 (т, С-2, кето), 20,9, 20,8, 20,6 (кв, 3хСОМе).

Пример 2. 20-Диметилацеталь 3-деокси-3оксо-4''-ацетилдесмикозина (2).

Соединения 1 (9 г, 9,6 ммоль) растворяли в метаноле (180 мл) и нагревали при температуре дефлегмации в течение 4 ч, после чего реакционный раствор упаривали до сухого состояния, а продукт растворяли в хлороформе (90 мл) и промывали насыщенным раствором №1НСО₃. Экстракт сушили и упаривали до сухого остатка.

Получали: 8,1 г, 98%; Κί (А) 0,45; МН⁺858.

В результате хроматографии на колонке с силикагелем в системе щелочных растворителей А, соотношение кето-енол было сдвинуто в пользу кето-формы (3:1).

‘Н-ЯМР (СОС1₃) 5м.д.: 12,00 (1Н, 8, 3-ОН, енол, взаимозаменяемый с Э₂О), 6,99, 6,94 (1Н, д, Н-11), 6,47 (1Н, д, Н-10), 5,80, 5,68 (1Н, д, Н13), 4,75 (1Н, С, Н-2, енол), 4,64 (1Н, д, Н-1),

4,41 (1Н, дд, Н-4), 4,38 (1Н, д, Н-1'), 3,39 (3Н, с, 3-ОМе), 3,34 (3Н, с, 2-ОМе), 3,25 (3Н, с, 20ОМе), 3,22 (3Н, с, 20-ОМе), 2,40 (6Н, с, \\1е₃). 2,08 (3Н, с, СОМе), 1,81, 1,79 (3Н, с, Н-22).

‘³С-ЯМР (СЭС1₃) 5м.д.: 205,6 (с, С-3, кето), 205,4, 203,9 (с, С-9), 180,1 (с, С-3, енол),

172,5, 166,8 (с, С-1), 170,4 (с, СОМе), 147,6,

146,8 (д, С-11), 140,5, 139,01 (д, С-13), 136,8,

134,3 (с, С-12), 124,3, 119,8 (д, С-10), 46,3 (т, С2), 20,5 (кв, СОМе).

Пример 3. 20-Диметилацеталъ 3-деокси-3оксодесмикозина (3).

Соединение 2 (3,2 г, 3,72 ммоль) растворяли в метаноле (64 мл), добавляли 25% МН₄ОН (32 мл) и выдерживали при 5°С в течение периода 60 ч. Реакционный раствор упаривали до маслянистого продукта, который растворяли в хлороформе (60 мл), промывали насыщенным раствором №1НС.’О₃ и упаривали до сухого остатка.

Получали: 2,25 г, 74,0%; Κί (А) 0,38; МН⁺

816.

Хроматографией на колонке с силикагелем в системе растворителей А получали продукт со следующими характеристиками:

‘Н-ЯМР (СОС1₃) 5м.д.: 7,16, 7,08 (1Н, д, Н-

11), 6,25, 6,02 (1Н, д, Н-10), 5,81, 5,74 (1Н, д, Н13), 4,74 (1Н, с, Н-2, енол), 4,64 (1Н, д, Н-1),

4,38 (1Н, д, Н-1'), 3,53 (3Н, с, 3-ОМе), 3,47 (3Н, с, 2-ОМе), 3,29 (3Н, с, 20-ОМе), 3,22 (3Н, с, 20ОМе), 2,34 (6Н, с, ММе₂), 1,78 (3Н, с, Н-22).

Пример 4. 3-Деокси-3-оксодесмикозин (4).

Соединение 3 (1 г, 1,22 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл) и 1% трифторуксусной кислоте (12 мл), перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, к смеси добавляли хлороформ (7 мл) и подщелачивали до значения рН 8,5. Органический слой отделяли, еще раз экстрагировали хлороформом и объединенные экстракты сушили и упаривали до сухого остатка.

Получали: 0,79 г, 84,0%; Κί (А) 0,32; МН⁺770.

Хроматографией на колонке с силикагелем в системе растворителей А выделяли продукт с характеристиками кето-формы.

‘Н-ЯМР (СОС1₃) 5м.д.: 9,72 (1Н, с, Н-20),

7,30 (1Н, д, Н-11), 6,04 (1Н, д, Н-10), 5,95 (1Н, д, Н-13), 4,64 (1Н, д, Н-1), 4,38 (1Н, д, Н-1'), 3,53 (3Н, с, 3-ОМе), 3,47 (3Н, с, 2-ОМе), 2,34 (6Н, с, \\1е₃). 1,78 (3Н, с, Н-22).

Пример 5. 20-Диметилацеталь 2,4',4''-триацетил-10,11,12,13 -тетрагидродесмикозина (5).

20-Диметилацеталь 2',4',4''-триацетилдесмикозина (6 г, 6,3 ммоль) растворяли в этаноле (250 мл), к раствору добавляли 3 г 10% Рб/С (мас./мас.) и гидрировали в течение 7 ч при комнатной температуре и при давлении водорода 0,5 МПа. После завершения реакции, катализатор отделяли фильтрованием, а этанол упаривали до сухого остатка при пониженном давлении.

Получали: 5,8 г, 96,3%; Κί (А) 0,88; Κί (9В) 0,45; МН⁺ 948; (не поглощается в спектре УФ).

Хроматографией на колонке с силикагелем в системе растворителей В получали продукт со следующими характеристиками:

‘Н-ЯМР (СОС1₃) 5м.д.: 4,89 (1Н, дд, Н-2'), 4,74 (1Н, д, Н-4'), 4,58 (1Н, д, Н-1), 4,44 (1Н, дд, Н-4), 4,38 (1Н, д, Н-1'), 3,53 (3Н, с, 3-ОМе),

3,47 (3Н, с, 2-ОМе), 3,29 (3Н, с, 20-ОМе), 3,22 (3Н, с, 20-ОМе), 2,34 (6Н, с, МИе₂), 2,12 (3Н, с, СОМе), 2,06 (6Н, с, 2хСОМе), 0,94 (3Н, с, Н-22).

‘³С-ЯМР (СОС1₃) 5м.д.: 214,8 (с, С-9), 172,0 (с, С-1), 170,0, 169,1 (с, 3хСОМе), 39,2 (т, С-13),

34,8 (т, С-10), 29,7 (д, С-12), 29,4 (т, С-11), 20,8,

20,7, 20,06 (кв, 3хСОМе).

Пример 6. 20-Диметилацеталь 3-деокси-3оксо-2',4',4''-триацетил-10,11,12,13-тетрагидродесмикозина (6).

Способ А

Соединение 5 (5 г, 5, ммоль) растворяли в хлористом метилене (120 мл), к раствору добав9 ляли диметилсульфоксид (8 мл, 0,11 моль) и затем гидрохлорид Ы-(З-диметиламинопропил)Ν'-этилкарбодиимида (10 г, 50 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до 10°С. Раствор пиридинтрифторацетата (10,2 г, 50 ммоль) в хлористом метилене (60 мл) добавляли по каплям в течение 30 мин. После 4 ч перемешивания при комнатной температуре, реакционный раствор выливали в 430 мл воды, органический слой отделяли и еще раз экстрагировали хлористым метиленом. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором Ναί,Ί и упаривали до сухого остатка.

Получали: 4,75 г, 95,2%; КБ (А) 0,93; КБ (В) 0,60; МН⁺ 946; (не поглощается в спектре УФ).

Хроматографией на колонке с силикагелем в системе растворителей В получали кетоенольный продукт (соотношение 3:1 в пользу кето-формы) со следующими характеристиками:

¹³С-ЯМР (СОС1₃) 5м.д.: 216,4, 215,1 (с, С9), 205,9 (с, С-3, кето), 178,2 (с, С-3, енол), 172,4,

166,7 (с, С-1), 170,0, 169,7, 169,1 (с, 3хСОМе), 48,0 (т, С-2, кето), 39,6 (т, С-13), 33,8 (т, С-10),

29,9 (д, С-12), 29,4 (т, С-11), 20,8, 20,7, 20,6 (кв, 3хСОМе).

Пример 7. 20-Диметилацеталь 3-деокси-3оксо-4''-ацетил-10,11,12,13-тетрагидродесмикозина (7).

Способ А

Соединение 6 (9 г, 9,5 ммоль) растворяли в метаноле (180 мл) и нагревали при температуре дефлегмации в течение 4 ч, после чего реакционную смесь упаривали до сухого состояния, а продукт растворяли в хлороформе (90 мл) и промывали насыщенным раствором NаНСО₃. Экстракт сушили и упаривали до сухого остатка.

Получали: 7,7 г, 93,9%; КБ (А) 0,42; МН⁺862; (не поглощается в спектре УФ).

Хроматографией на колонке с силикагелем в системе растворителей А получали кетоенольный продукт (соотношение 3:1 в пользу кето-формы) со следующими характеристиками: ¹³С-ЯМР (СОС1₃) 5м.д.: 216,6, 215,1 (с, С9), 205,9 (с, С-3, кето), 178,2 (с, С-3, енол), 172,4,

166,7 (с, С-1), 169,7 (с, СОМе), 48,0 (т, С-2, кето), 39,6 (т, С-13), 33,8 (т, С-10), 29,9 (д, С-12),

29,4 (т, С-11), 20,8, 20,7, 20,6 (кв, 3хСОМе).

Способ В

Соединение 2 (6 г, 6,97 ммоль) растворяли в этаноле (250 мл), добавляли 3 г 10% Рб/С (мас./мас.) и гидрировали в течение 6 ч при комнатной температуре и при давлении водорода 0,5 МПа. После завершения реакции, катализатор отделяли фильтрованием, а этанол упаривали до сухого остатка при пониженном давлении.

Получали: 5,7 г, 95,0%.

Хроматографией на колонке с силикагелем в системе растворителей А получали продукт с теми же характеристиками, что продукт, полученный по способу А.

Пример 8. 20-Диметилацеталь 3-деокси-3оксо-10,11,12,13-тетрагидродесмикозина (8).

Способ А

Соединение 7 (3,0 г, 3,48 ммоль) растворяли в метаноле (60 мл), к раствору добавляли 25% ΝΗ₄ΟΗ (30 мл) и выдерживали при 5°С в течение периода 60 ч. Реакционный раствор упаривали и обрабатывали по способу, описанному в примере 3.

Получали: 2,08 г, 73,0%; КБ (А) 0,35; МН⁺820.

^!Н-ЯМР (СОС1₃) 5м.д.: 4,58 (1Н, д, Н-1),

4,38 (1Н, д, Н-1'), 3,53 (3Н, с, 3-ОМе), 3,47 (3Н, с, 2-ОМе), 3,29 (3Н, с, 20-ОМе), 3,22 (3Н, с, 20ОМе), 2,34 (6Н, с, Ν№₂), 0,95 (3Н, с, Н-22).

¹³С-ЯМР (СОС1₃) 5м.д.: 215,8 (с, С-9), 206,7 (с, С-3), 166,7 (с, С-1), 45,8 (т, С-2), 39,4 (т, С13), 34,8 (т, С-10), 29,7 (д, С-12), 29,4 (т, С-11).

Способ В

Соединение 3 (6 г, 7,35 ммоль) растворяли в этаноле (250 мл), к раствору добавляли 3 г 10% РЭ/С (мас./мас.) и гидрировали в течение 7 ч при комнатной температуре при давлении водорода 0,5 МПа. После завершения реакции, катализатор отделяли фильтрованием, а этанол упаривали при пониженном давлении до сухого остатка.

Получали 5,8 г, 96,2%.

Хроматографией на колонке с силикагелем в системе растворителей А1 получали продукт с теми же характеристиками, что продукт, полученный по способу А.

Пример 9. (3'Н-оксид) 20-диметилацеталя 12,13-эпокси-3-деокси-3-оксо-2',4',4''-триацетилдесмикозина (9).

Соединение 1 (2 г, 2,12 ммоль) растворяли в хлористом метилене (40 мл), добавляли 71% м-хлорпербензойную кислоту (2,05 г, 8,4 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь выливали в 80 мл воды, подщелачивали до значения рН 8,6, перемешивали в течение 30 мин и отделяли органический слой. Затем его еще раз экстрагировали хлористым метиленом. Объединенные экстракты сушили и упаривали до сухого остатка.

Получали: 1,91 г, 94,0%; КБ (А) 0,23; МН⁺974; УФХ_макс 238 нм, ε 14597.

Хроматографией на колонке с силикагелем в системе растворителей А получали кетоенольный продукт (соотношение 3:1 в пользу кето-формы) со следующими характеристиками:

^!Н-ЯМР (СОС1₃) 5м.д.: 11,91 (1Н, 8, 3-ОН, взаимозаменяемый с Э₂О), 6,57, 6,55 (1Н, д, Н11), 6,43, 6,41 (1Н, д, Н-10), 4,91 (1Н, дд, Н-2'), 4,78 (1Н, дд, Н-4'), 4,64 (1Н, д, Н-1), 4,45 (1Н, дд, Н-4), 4,13 (1Н, д, Н-1'), 3,59 (3Н, с, 3-ОМе),

3,46 (3Н, с, Ν-Ме, 2-ОМе), 3,31 (3Н, с, 20ОМе), 3,29 (3Н, с, 20-ОМе), 3,25 (3Н, с, ΝΜβ),

2,12 (9Н, с, 3хСОМе), 1,44 (3Н, с, Н-22).

¹³С-ЯМР (СБС1₃) 5м.д.: 205,7 (с, С-3, кето), 200,8, (с, С-9), 179,2 (с, С-3, енол), 175,3, 166,2 (с, С-1), 171,6, 170,3, 170,1 (с, 3хСОМе), 150,4,

147,3 (д, С-11), 124,2, 123,3 (д, С-10), 62,9 (с, С-

12), 48,3 (т, С-2).

Пример 10. (3Ы-оксид) 20-диметилацеталя

12.13- эпокси-3 -деокси-3 -оксо-4''-ацетилдесмикозина (10).

Соединение 2 (3 г, 3,5 ммоль) растворяли в хлористом метилене (60 мл), добавляли 71% мхлорпербензойную кислоту (3,35 г, 14,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Продукт выделяли из реакционного раствора, как описано в примере 9.

Получали: 2,64 г, 85%; Βί (А) 0,22; МН⁺890; УФХ_макс 238 нм, ε 15297.

Ή-ЯМР (СОС1₃) 5м.д.: 11,91 (1Н, к, 3-ОН, взаимозаменяемый с Ό₂Ο), 6,57, 6,55 (1Н, д, Н11), 6,43, 6,41 (1Н, д, Н-10), 4,64 (1Н, д, Н-1), 4,44 (1Н, дд, Н-4), 4,42 (1Н, д, Н-1'), 3,59 (3Н, с, 3-ОМе), 3,46 (6Н, с, Ν-Ме, 2-ОМе), 3,31 (3Н, с, 20-ОМе), 3,29 (3Н, с, 20-ОМе), 3,25 (3Н, с, ΝΜβ), 2,12 (3Н, с, 3хСОМе), 1,51 (3Н, с, Н-22).

¹³С-ЯМР (СБС1₃) 5м.д.: 205,7 (с, С-3, кето),

200,8 (с, С-9), 179,2 (с, С-3, енол), 175,3, 166,2 (с, С-1), 170,1 (с, СОМе), 150,4, 147,3 (д, С-11),

124,2, 123,3 (д, С-10), 62,9 (с, С-12), 48,3 (т, С-2).

Пример 11. (3 Ν-оксид) 20-диметилацеталя

12.13- эпокси-3-деокси-3-оксодесмикозина (11).

Соединение 3 (2 г, 2,45 ммоль) растворяли в хлористом метилене (40 мл), добавляли к нему 71% м-хлорпербензойную кислоту (2,37 г, 9,8 ммоль), после чего реакцию и выделение проводили по способу, описанному в примере 9.

Получали: 1,64 г, 79%; Βί (А) 0,22; МН⁺848.

Ή-ЯМР (СОС1₃) 5м.д.: 11,91 (1Н, к, 3-ОН, взаимозаменяемый с Ό₂Ο), 6,56, 6,53 (1Н, д, Н11), 6,41, 6,40 (1Н, д, Н-10), 4,64 (1Н, д, Н-1),

4,42 (1Н, д, Н-1'), 3,59 (3Н, с, 3-ОМе), 3,46 (6Н, с, Ν-Ме, 2-ОМе), 3,31 (3Н, с, 20-ОМе), 3,29 (3Н, с, 20-ОМе), 3,25 (3Н, с, NМе), 1,51 (3Н, с, Н-22).

Пример 12. 20-Диметилацеталь 10,11дигидро-12,13-эпокси-3-деокси-3-оксодесмикозина (12).

Соединение 11 (1 г, 1,18 ммоль) растворяли в этаноле (50 мл), к нему добавляли 0,33 г

10% Рй/С (мас./мас.), после чего гидрировали по способу, описанному в примере 5.

Получали: 0,95 г, 96,9%; Βί (А) 0,50; МН⁺834; (не поглощается в спектре УФ).

Ή-ЯМР (СОС1₃) 5м.д.: 4,64 (1Н, д, Н-1),

4,38 (1Н, д, Н-1'), 3,59 (3Н, с, 3-ОМе), 3,46 (3Н, с, 2-ОМе), 3,31 (3Н, с, 20-ОМе), 3,29 (3Н, с, 20ОМе), 3,50 (6Н, с, NΜе₂), 1,34 (3Н, с, Н-22).

Пример 13. 20-Диметилацеталь 10,13дигидро-13-гидрокси-3-деокси-3-оксо-4''-ацетилдесмикозина (13).

Соединение 10 (1 г, 1,12 ммоль) растворяли в этаноле (20 мл), к раствору добавляли 10% водный раствор МН₄С1 (40 мл) и постепенно Ζηпорошок (2 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, после чего Ζη удаляли фильтрованием, а реакционный раствор упаривали до 1/2 объема, добавляли хлороформ (20 мл) и смесь подщелачивали до значения рН 8,5. Органический слой отделяли и проводили еще одну экстракцию хлороформом. Объединенные экстракты сушили и упаривали до сухого остатка.

Получали: 0,64 г, 65%; Βί (А) 0,45; МН⁺876.

Хроматографией на колонке с силикагелем в системе растворителя А получали кетоенольный продукт (1:1) со следующими характеристиками:

Ή-ЯМР (СБС1₃) 5м. д.: 12,04 (1Н, к, 3-ОН, взаимозаменяемый с Ό₂Ο), 5,38, 5,30 (1Н, т, Н11), 4,78 (1Н, с, Н-2, енол), 4,49 (1Н, д, Н-1),

4,38 (1Н, д, Н-1'), 4,30 (1Н, дд, Н-4), 3,59 (3Н, с, 3-ОМе), 3,46 (3Н, с, 2-ОМе), 3,31 (3Н, с, 20ОМе), 3,29 (3Н, с, 20-ОМе), 2,39 (6Н, с, \Ме_;).

2,12 (9Н, с, СОМе), 1,49 (3Н, с, Н-22).

Пример 14. (3'№Оксид) 20-диметилацеталя 2,3-ангидро-12,13-эпоксидесмикозина (14).

Диметилацеталь 2,3-ангидродесмикозина (4 г, 5,00 ммоль) растворяли в хлористом метилене (80 мл), добавляли 71% м-хлорпербензойную кислоту (4,84 г, 0,02 моль), а затем осуществляли окисление по способу, описанному в примере 9.

Получали: 2,8 г, 68%; Βί (А) 0,20; МН⁺832; УФХ_макс 238 нм, ε 12247.

Ή-ЯМР (СБС1₃) 5м.д.: 6,66 (1Н, м, Н-3),

6,53 (1Н, д, Н-11), 6,36 (1Н, д, Н-10), 5,75 (1Н, д, Н-2), 4,58 (1Н, д, Н-1), 4,41 (1Н, д, Н-1'), 3,59 (3Н, с, 3-ОМе), 3,46 (6Н, с, Ν-Ме, 2-ОМе), 3,31 (3Н, с, 20-ОМе), 3,29 (3Н, с, 20-ОМе), 3,25 (3Н, с, NМе), 1,50 (3Н, с, Н-22).

Пример 15. 20-Диметилацеталь 2,3ангидро-10,13-дигидро-13-гидроксидесмикозина (15).

Соединение 14 (1 г, 1,20 ммоль) растворяли в этаноле (12 мл), к раствору добавляли 10% раствор ΝΗ₄ΟΗ (24 мл) и постепенно Ζηпорошок (2,5 г). После перемешивания в течение 8 ч при комнатной температуре осуществляли выделение по способу, описанному в примере 14.

Получали: 0,95 г, 96,9% Βί (А) 0,48; МН⁺818; (не поглощается в спектре УФ).

¹Н-ЯМР (СИС1₃) 5м.д.: 6,55 (1Н, м, Н-3), 5,61 (1Н, т, Н-11), 5,58 (1Н, д, Н-2), 4,61 (1Н, д, Н-1), 4,32 (1Н, д, Н-1'), 3,59 (3Н, с, 3-ОМе),

3.46 (3Н, с, 2-ОМе), 3,31 (3Н, с, 20-ОМе), 3,29 (3Н, с, 20-ОМе), 2,51 (6Н, с, ΝΜο₂), 1,68 (3Н, с, Н-22).

Пример 16. 20-Диметилацеталь 3-метансульфонил-2',4',4''-триацетил-10,11,12,13-тетрагидродесмикозина (16).

Соединение 5 (3 г, 3,16 ммоль) растворяли в пиридине (9,15 мл) и охлаждали до 10°С, после чего постепенно добавляли метансульфохлорид (1,57 мл, 12,4 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение 3 ч при 10°С, выливали в 250 мл воды, подщелачивали до значения рН 9,2 и затем оставляли для перемешивания в течение 30 мин. Густой белый осадок отделяли фильтрованием и еще влажный осадок растворяли в хлороформе (60 мл) и промывали насыщенным раствором №1С1 (120). Экстракт сушили и упаривали до сухого остатка.

Получали: 2,95 г, 86,5%; Βί (С) 0,70; МН⁺1026; (не поглощается в спектре УФ).

Хроматографией на колонке с силикагелем в системе С растворителей получали продукт со следующими характеристиками:

'Н-ЯМР (СИС1₃) 5м.д.: 4,89 (1Н, дд, Н-2'),

4,76 (1Н, дд, Н-4'), 4,61 (1Н, д, Н-1), 4,43 (1Н, дд, Н-4), 4,40 (1Н, д, Н-1'), 3,53 (3Н, с, 3-ОМе),

3.47 (3Н, с, 2-ОМе), 3,29 (3Н, с, 20-ОМе), 3,22 (3Н, с, 20-ОМе), 3,10 (3Н, с, 8О₂Ме), 2,34 (6Н, с, ΝΜο₂), 2,12 (3Н, с, СОМе), 2,06 (6Н, с, 2хСОМе), 0,96 (3Н, с, Н-22).

Пример 17. 20-Диметилацеталь 2,3-ангидро-10,11,12,13-тетрагидродесмикозина (17).

Соединение 16 (2 г, 1,95 ммоль) растворяли в метаноле (40 мл), к раствору добавляли 25% раствор ΝΗ4ΟΗ (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор упаривали до 1/3 объема при пониженном давлении, экстрагировали хлороформом, сушили и упаривали до сухого остатка. Неочищенный продукт растворяли в метаноле (80 мл) и нагревали при температуре дефлегмации в течение 6 ч. Впоследствии, метанол упаривали, продукт растворяли в хлороформе (40 мл), промывали насыщенным раствором NаНСО₃ и упаривали до сухого осадка.

Получали: 1,39 г, 89,0%; Βί (А) 0,45; МН⁺804.

'Н-ЯМР (СИС1₃) 5м.д.: 6,82 (1Н, м, Н-3),

5,88 (1Н, д, Н-2), 4,61 (1Н, д, Н-1), 4,41 (1Н, д,

Н-1'), 3,59 (3Н, с, 3-ОМе), 3,46 (3Н, с, 2-ОМе),

3,31 (3Н, с, 20-ОМе), 3,29 (3Н, с, 20-ОМе), 2,51 (6Н, с, ХМе₂), 0,76 (3Н, с, Н-22).

¹³С-ЯМР (СЭС1₃) 5м.д.: 215,0 (с, С-9), 167,0 (с, С-1), 148,8 (д, С-3), 122,7 (д, С-2), 40,9 (т, С-

13), 31,5 (т, С-10), 30,1 (с, С-12), 28,3 (т, С-11),

20.4 (кв, С-22).

Пример 18. 2,3-Ангидро-10,11,12,13-тетрагидродесмикозин (18).

Соединение 17 (1 г, 1,2 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл) и в 1% трифторуксусной кислоте (13 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем проводили выделение по способу, описанному в примере 4.

Получали: 0,80 г, 85,0%; Βί (А) 0,35; МН⁺758.

'Н-ЯМР (СЭС1₃) 5м.д.: 9,74 (1Η, с, Н-20), 6,82 (1Η, м, Н-3), 5,88 (1Η, д, Н-2), 4,61 (1Η, д, Н-1), 4,41 (1Η, д, Н-1'), 3,59 (3Н, с, 3-ОМе),

3,46 (3Н, с, 2-ОМе), 2,51 (6Н, с, ММе₂), 0,76 (3Н, с, Н-22).

¹³С-ЯМР (СЭС1₃) 5м.д.: 215,2 (с, С-9), 202,0 (д, С-20), 167,2 (с, С-1), 148,8 (д, С-3), 122,7 (д, С-2), 40,8 (т, С-13), 31,6 (т, С-10), 30,1 (д, С-12),

28.4 (т, С-11), 20,3 (кв, С-22).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Производные 3-деоксидесмикозина фор- в которой Β представляет СОН или СН(ОСН₃)₂, Β¹ и Β² означают Н или ацетил, Β³ означает Н или ОН, Β⁴ означает Ν(Ε4₃)₂ или №О(СН₃)₂, А представляет карбонильную группу (С=О) или СН, линия — представляет простую или двойО ную связь, линия ... представляет ΖΔ или двойную или простую связь и линия ΆΛΛΛΛ представляет двойную или простую связь, при условии, что когда А представляет СН, в положении 2, 3 представляет двойную связь и Β¹ и Β² не являются ацетилом.
2. Соединение формулы I по п.1, отличающееся тем, что Β представляет СН(ОСН3)2, Β¹ и Β² означают ацетил, Β³ означает Н, Β⁴ означает Ν(ί.Ή₃)₂. А означает карбонильную группу, линии — и ... представляют двойные связи и линия ΆΛΛΛΛ представляет простую связь.
3. Соединение формулы I по п.1, отличающееся тем, что Β представляет СН(ОСН₃)₂, Β¹ и Β³ означают Н, Β² означает ацетил, Β⁴ означает ^СН₃)₂, А означает карбонильную группу или отсутствует, линии — и ... представляют двойные связи и линия ιΛΛΛΛΔ представляет простую связь.
4. Соединение формулы I по п.1, отличающееся тем, что В представляет СН(ОСН₃)₂, В¹, В² и В³ означают Н, В⁴ означает Ы(СН₃)₂, А означает карбонильную группу, линии — и ... представляют двойные связи и линия АЛЛЛЛ представляет простую связь.
5. Соединение формулы I по п.1, отличающееся тем, что В представляет СНО, В¹, В² и В³означают Н, В⁴ означает Ы(СН₃)₂, А означает карбонильную группу, линии --- и ... представляют двойную связь и линия АЛЛА* представляет простую связь.
6. Соединение формулы I по п.1, отличающееся тем, что В представляет СН(ОСН₃)₂, В¹ и В² означают ацетил, В³ означает Н, В⁴ означает Ы(СН₃)₂, А означает карбонильную группу, линии —,... и АЧЛЛЛ представляют простые связи.
7. Соединение формулы I по п.1, отличающееся тем, что В представляет СН(ОСН3)2, В¹ и В³ означают Н, В² означает ацетил, В⁴ означает Ы(СН₃)₂, А означает карбонильную группу, линии —,... и АЛЛА* представляют простые связи.
8. Соединение формулы I по п.1, отличающееся тем, что В представляет СН(ОСН₃)₂, В¹, В² и В³ означают Н, В⁴ означает Ы(СН₃)₂, А означает карбонильную группу, линии --- , ... и АЛЛА* представляют простые связи.
9. Соединение формулы I по п.1, отличающееся тем, что В представляет СН(ОСН₃)₂, В¹ и В² означают ацетил, В³ означает Н, В⁴ означает Ы-О(СН₃)₂, А означает карбонильную группу, линия — представляет двойную связь, линия ...

о представляет ΖΔ и линия АЛЛЛЛ представляет простую связь.
10. Соединение формулы I по п.1, отличающееся тем, что В представляет СН(ОСН3)2, В¹ и В³ означают Н, В² означает ацетил, В⁴ означает Ы-О(СН₃)₂, А означает карбонильную группу, линия — представляет двойную связь, о

линия ... представляет ΖΔ и линия АЛЛЛЛ представляет простую связь.
11. Соединение формулы I по п.1, отличающееся тем, что В представляет СН(ОСН3)2, В¹, В² и В³ означают Н, В⁴ означает Ы-О(СН₃)₂, А означает карбонильную группу, линия --представляет двойную связь, линия ... представляет Δ и линия АЛЛА* представляет простую связь.
12. Соединение формулы I по п.1, отличающееся тем, что В представляет СН(ОСН₃)₂, В¹, В² и В³ означают Н, В⁴ означает Ы(СН₃)₂, А означает карбонильную группу, линия --- представляет простую связь, линия ... представляет о

Δ и линия АЛЛА* представляет простую связь.
13. Соединение формулы I по п.1, отличающееся тем, что В представляет СН(ОСН₃)₂, В¹ и В³ означают Н, В² означает ацетил, В⁴ означает Ы(СН₃)₂, А означает карбонильную группу, линия — представляет простую связь, линия о

... представляет ΖΔ и линия АЛЛА* представляет простую связь.
14. Соединение формулы I по п.1, отличающееся тем, что В представляет СН(ОСН₃)₂, В¹ и В² означают Н, В³ означает ОН, В⁴ означает Ы(СН₃)₂, А означает карбонильную группу, линии --- и ... представляют простые связи и линия АЛЛА* представляет простую связь.
15. Соединение формулы I по п.1, отличающееся тем, что В представляет СН(ОСН3)2, В¹, В² и В³ означает Н, В⁴ означает Ы-О(СН₃)₂, А представляет СН, линия — представляет двой-

О ную связь, линия ... представляет ΖΔ и линия АЛЛЛЛ представляет простую связь в положении 11, 12 и двойную связь в положении 2, 3.
16. Соединение формулы I по п.1, отличающееся тем, что В представляет СН(ОСН3)2, В¹, В² означают Н и В³ означает ОН, В⁴ означает Ы(СН₃)₂, А представляет СН, линии — и ... представляют простые связи и линия АМА* представляет двойную связь.
17. Соединение формулы I по п.1, отличающееся тем, что В представляет СН(ОСН₃)₂, В¹, В² и В³ означают Н, В⁴ означает Ы(СН₃)₂, А представляет СН, линии —, ... и АЛЛА* представляют простую связь в положении 11, 12 и двойную связь в положении 2, 3.
18. Соединение формулы I по п.1, отличающееся тем, что В представляет СНО, В¹, В² и В³ означают Н, В⁴ означает Ы(СН₃)₂, А представляет СН, линии —, ... и АЛЛА* представляют простую связь в положении 11, 12 и двойную связь в положении 2, 3.