MXPA01011089A

MXPA01011089A - Derivados de 3-desoxi-desmicosina y proceso para su preparacion.

Info

Publication number: MXPA01011089A
Application number: MXPA01011089A
Authority: MX
Inventors: Amalija Narandja
Original assignee: Pliva Pharm & Chem Works
Priority date: 1999-05-03
Filing date: 2000-05-02
Publication date: 2002-07-22
Also published as: HUP0201140A2; HRP990129A2; SK15682001A3; EE200100571A; ES2198302T3; US6504035B1; ZA200108482B; CN1191263C; UA66927C2; JP2002543212A; EP1175428B1; EP1175428A1; CA2368249A1; PL352027A1; NZ515280A; GEP20032927B; NO20015347D0; CZ296455B6; IL145989A0; KR100679903B1

Abstract

La presente invencion se refiere a los derivados de la 3-desoxi-desmicosina de la formula I, en donde, comenzando a partir de la desmicosina triplemente protegida, se realiza una oxidacion en C-3 en el primer paso y luego, opcionalmente, una hidrogenacion de los dobles enlaces y una epoxidacion seguida por una apertura reductiva del anillo de oxirano. La presente invencion tambien se refiere a los derivados de 3-desoxi-desmicosina de la formula II, en donde en el primer paso la triacetil-desmicosina es hidrogenada y luego, por medio de un mesilato intermediario, es convertida a un derivado 2,3-dideshidro; o la 2,3- dideshidro-desmicosina es sujeta a reacciones de epoxidacion seguidas por una apertura reductiva del anillo de oxirano.

Description

NUEVOS COMPUESTOS DE LA CLASE DE LA 3-DESOXI-DESMICOSINA Y PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE LOS MISMOS Campo Técnico Clasificación de Patente Internacional: A 61 K 31/70, C 07 H 17/08 Problema Técnico La presente invención se refiere a los nuevos derivados de tilosina, a los nuevos productos sintéticos de la clase de los macrólidos que muestran actividad antimicrobiana. Esta se refiere particularmente a los derivados de 3-desoxi-3-oxo-desmicosina de la fórmula (I) en donde R representa CHO o CH(OCH3)2, R1 y R2 representan hidrógeno y acetilo, R3 representa hidrógeno u OH, R4 representa N(CH3)2 o N-0(CH3)2, la línea representa un enlace sencillo o un enlace doble, la linea representa ¿-—^ o un enlace doble o un enlace sencillo, y la línea ?WW representa un enlace doble o un enlace sencillo, y los derivados de 3-desoxi-2 , 3-dideshidro-desmicosina de la fórmula II II en donde MÜHliHÜ R representa CHO o CH(OCH3)2, R1 representa H u OH, R3 representa N(CH3)2 o N-0(CH3)2, la línea representa un doble enlace o un enlace sencillo, la línea representa ¿ o un enlace sencillo, y la linea ??WV representa un enlace doble o un enlace sencillo, y a un proceso para la preparación del mismo.

Técnica Anterior Se sabe que los derivados 13 -hidroxilo de la tilosina han sido preparados mediante una apertura reductiva del anillo de oxirano (A. Narandja, SI 9700281) . Se sabe también que los derivados 10 , 11 , 12 , 13 -tetrahidro de la tilosina han sido preprados mediante hidrogenación catalítica de la tilosina (A. Narandja, EP-287082 B3) . Se sabe también que los derivados 3-desoxi-2 , 3-dideshidro de la tilosina (S. Kageyama, Bull. Chem. Japón 65, 3405, 1992) así como los derivados 3-desoxi-3-oxo de la 6-O-metil-eritromicina (A. Agouridas, J. Med. Chem. 41, 4080, 1998) han sido preparados. De acuerdo a la técnica anterior conocida, no obstante, no han sido descritos hasta ahora ni los derivados 3-desoxi-3-oxo de la clase de la tilosina ni los derivados 3-desoxi-2 , 3-dideshidro con el lado izquierdo intercambiado de la molécula en las posiciones del carbono 10 al carbono 13 y los procesos para la preparación del mismo.

Solución Técnica Se ha encontrado que los derivados de 3-desoxi-3-oxo-desmicosina de la fórmula I en donde representa CHO o CH(OCH3)2, R1 y R2 representan hidrógeno y acetilo, R3 representa hidrógeno u OH, R4 representa N(CH3)2 o N-0(CH3)2, la línea representa un enlace sencillo o un enlace doble, la línea representa / \ o un enlace doble o un enlace sencillo, y la línea representa un enlace doble o un enlace sencillo, y los derivados 3-desoxi-2 , 3-dideshidro de la fórmula II II en donde R representa CHO o CH(OCH3)2, R1 representa H u OH, R3 representa N(CH3)2 o N-0(CH3)2, la línea representa un doble enlace o un enlace sencillo, la línea representa o. / \ o un enlace sencillo, y la línea ,??W representa un enlace doble o un enlace sencillo, y a un proceso para la preparación del mismo. pueden ser preparados comenzando a partir de un compuesto de la fórmula III III en donde R representa H o S02CH3 y la línea representa un enlace doble o un enlace sencillo. De acuerdo a la presente invención, el compuesto de la fórmula II, en donde R representa H y la línea representa un doble enlace, se sujeta: A) a una reacción de oxidación en una solución de cloruro de metileno en presencia de 15 a 28 equivalentes de DMSO, 8 a 14 equivalentes de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida y 8 a 14 equivalentes de trifluoroacetato de piridina dentro de 2 a 6 horas a una temperatura de 10-25°C, después de lo cual el compuesto obtenido de la fórmula I, en donde R representa CH(OCH3)2, R1 y R2 representan acetilo, R3 representa H, R4 representa N(CH3)2, las líneas y representan dobles enlaces y la línea **"* representa un enlace sencillo, se sujeta opcionalmente B) a una metanólisis a temperatura de reflujo dentro de 4 a 6 horas y el compuesto obtenido de la fórmula I, en donde R representa CH(OCH3)2, R1 y R3 representan hidrógeno, R2 representa acetilo, R4 representa N(CH3)2/ las líneas y representan dobles enlaces y la línea WI???? representa un enlace sencillo, se sujeta opcionalmente Bl) a una metanólisis alcalina en una mezcla de metanol e hidróxido de amonio al 25% (2:1) a 5°C por un periodo de 48- 60 horas, después de lo cual el compuesto obtenido de la fórmula I, en donde R representa CH(OCH3)2, R1, R2 y R3 representan H, R4 representa N(CH3)2, las líneas y representan dobles enlaces y la línea *ww representa un enlace sencillo, se sujeta opcionalmente B2) a una hidrólisis en una mezcla de acetonitrilo y ácido trifluoroacético al 1% (2:3) dentro de 2 horas a temperatura ambiente, dando un compuesto c*; la fórmula I, en donde R representa CHO, R1, R2 y R3 representan hidrógeno, R4 riMMMMÜlil representa N(CH3)2, las líneas y representan dobles enlaces y la línea VA?W representa un enlace sencillo, u opcionalmente un compuesto de la • fórmula I, en donde R representa CH(OCH3)2, R1 y R2 representan acetilo, R3 representa H, y R4 representa N(CH3)2, las líneas y representan dobles enlaces y la línea *~WVN representa un enlace sencillo, se sujeta C^ a una reacción de hidrogenación catalítica en presencia de 2 a 5% Pd/C (p/p) a temperatura ambiente dentro de a 8 horas a una presión de hidrógeno de 0.3-0.5 MPa, después de lo cual el compuesto obtenido de la fórmula I, en donde R representa CH(OCH3)2, R1 y R2 representan acetilo, R3 representa H, R4 representa N(CH3)2, las líneas , y wwv representan un enlace sencillo, se puede sujetar opcionalmente a reacciones de metanólisis o metanólisis alcalina de la manera descrita bajo el inciso B o Bl; u opcionalmente, se sujeta D) a una reacción de oxidación en una solución de cloruro de metileno en presencia de 3 a 6 equivalentes de ácido m-cloroperbenzoico dentro de 6 a 10 horas a temperatura ambiente, dando un compuesto de la fórmula I, en donde R representa CH(OCH3)2, R1 y R2 representan acetilo, R3 representa H, R4 representa N-0(CH3)2, la línea representa un doble enlace, la línea representa / \ y la línea ******* representa un enlace sencillo, u opcionalmente un compuesto de la fórmula I, en donde R representa CH(OCH3)2, R1 y R3 representan H, R2 representa acetilo, R4 representa N(CH3)2, las líneas y representan dobles enlaces y la línea ***** representa un enlace sencillo, se sujeta a la reacción de oxidación de la manera descrita bajo el inciso D, y el compuesto obtenido de la fórmula I, en donde R representa CH(OCH3)2, R1 y R3 representan H, R2 representa acetilo, R4 representa N-0(CH3)2, la línea representa un doble enlace, la linea representa / \ y la linea ****** representa un enlace sencillo, se sujeta opcionalmente a la reacción de hidrogenación catalítica de la manera descrita bajo el inciso C, dando un compuesto de la fórmula I, en donde R representa CH(OCH3)2, R1 y R3 representan hidrógeno, R2 representa acetilo, R4 representa N(CH3)2, la línea un enlace sencillo, y la línea representa / \ y la línea ****** representa un enlace sencillo, se sujeta opcionalmente E) a una reacción de reducción con polvo de zinc en una solución de etanol y una solución acuosa al 10% de hidróxido de amonio (1:2) manteniendo el valor de pH de 5.0 a 5.5, dando un compuesto de la fórmula I, en donde R representa CH(OCH3)2, R1 representa hidrógeno, R2 representa acetilo, R3 representa OH, R4 representa N(CH3)2, las líneas y representan enlaces sencillos y la línea ******* representa un enlace doble, u opcionalmente un compuesto de la fórmula I, en donde R representa CH(OCH3)2, R1, R2 y R3 representan H, R4 representa N(CH3)2, las líneas y representan dobles enlaces y la línea ******* representa un enlace sencillo, se sujeta a la reacción de oxidación de la manera descrita bajo el inciso D, y el compuesto obtenido de la fórmula I, en donde R representa CH(OCH3)2, R1, R2 y R3 representa H, R4 representa N-0(CH3)2, la línea representa un doble enlace, la línea representa y la línea ******* representa un enlace sencillo, se sujeta opcionalmente a la reacción de hidrogenación catalítica de la manera describa bajo el inciso C, dando un compuesto de la fórmula I, en donde R representa CH(OCH3)2, R1, R2 y R3 representan H, R4 representa N(CH3)2, la línea representa un enlace .O, sencillo, la linea representa / \ y la linea representa un enlace sencillo, u opcionalmente a la reducción con polvo de zinc de la manera describa bajo el inciso E, dando un compuesto de la fórmula I, en donde R representa CH(OCH3)2, R1 y R2 representan H, R3 representa OH, R4 representa N(CH3)2, las líneas y representan enlaces sencillos y la línea ******* representa un doble enlace, u opcionalmente un compuesto de la fórmula III, en donde R representa hidrógeno y la línea representa un doble enlace, se sujeta a la reacción de hidrogenación catalítica de la manera descrita bajo el inciso C, y el compuesto obtenido de la fórmula III, en donde R representa hidrógeno y la línea representa un enlace sencillo, se sujeta opcionalmente F) a una reacción de mesilación en una solución de piridina bajo la adición de 3 a 5 equivalentes de cloruro de metansulfonilo a 10 °C dentro de 3 a 5 horas, y el compuesto L, ^^¿^^¡¿¡¡¡¿¡ obtenido de la fórmula III, en donde R representa S02CH3 y la línea representa un enlace sencillo, se sujeta G) a una reacción de eliminación del mesilato en una • mezcla de metanol e hidróxido de amonio al 25% (2:1) a 5 temperatura ambiente dentro de 5 horas y, subsecuentemente, a la metanolisis de la manera descrita bajo Bl, y el compuesto obtenido de la fórmula II, en donde R representa CH(0CH3)2, R1 representa hidrógeno, R2 representa N(CH3)2, las líneas , y ****** representan enlaces sencillos, 10 se sujeta a la reacción de hidrólisis del acetal, de la manera descrita bajo el inciso B2 , u opcionalmente, un compuesto de la fórmula II, en donde R representa CH(OCH3)2, R1 representa hidrógeno, R2 representa N(CH3)2, las 15 líneas y representan dobles enlaces y la línea ***** representa un enlace sencillo, se sujeta a la reacción de oxidación de la manera descrita bajo el inciso D y el compuesto obtenido de la fórmula II, en donde R • representa CH(OCH3)2, R1 representa hidrógeno, R2 representa 20 N(CH3)2, la línea representa un doble enlace, la línea representa / \ y la línea **** representa un enlace sencillo, se sujeta opcionalmente a la reacción de reducción de la manera describa bajo el 25 inciso E, dando un compuesto de la fórmula II, en donde R representa CH(OCH3)2, R1 representa OH, R2 representa N(CH3)2, las líneas y representan enlaces sencillos y la línea ***** representa un doble enlace. De acuerdo a la presente invención, el aislamiento de los productos se- realiza por medio de los procesos convencionales de extracción a partir de soluciones acuosas alcalinas, mediante el uso de hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo o tetraclorometano, seguido por la evaporación hasta obtener un residuo seco. El curso de la reacción es seguido por cromatografía sobre una capa delgada de gel de sílice (Merck 60 F254) en sistemas solventes de cloruro de metileno-metanol-hidróxido de amonio al 25% (90:9:1.5, sistema A), (90:0:0.5, sistema Al) o cloruro de metileno-acetona (8:2, sistema B) (7:3, sistema C) . Si es apropiado, la separación de los productos de reacción y la purificación de los productos para fines de análisis espectrales se realizan sobre una columna de gel de sílice (Merck 60, malla 230-400/ASTM, o malla 60-230/ASTM en los sistemas solventes A, B o C) . La identificación de nuevos compuestos se realiza mediante espectroscopia de UV y de RMN y mediante análisis de masa. Los nuevos compuestos muestran actividad antibacteriana, no obstante, éstos pueden también ser utilizados como intermediarios para la preparación de nuevos derivados . La presente invención es ilustrada pero de ningún modo limitada por los siguientes Ejemplos.

Preparación del 20-dimetilacetal de la 2 ' , 4 ' -diacetil- desmicosina El 20-dimetilacetal de la desmicosina (20 g, 24.4 mmol) se disolvió en 100 ml de cloruro de metileno, se agregó anhídrido acético (7.2 ml , 76.2 mmol) a ésta y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se vació en 400 ml de agua, se alcalinizó a un valor de pH de 8.5 y subsecuentemente, después del retiro de la capa orgánica, se extrajo una vez más con cloruro de metileno. Los extractos combinados se lavaron con una solución saturada de carbonato de ácido de sodio, se secaron y se evaporaron hasta obtener un residuo seco. Obtenido: 19.6 g, 89.05; Rf (A) 0.68; Rf (B) 0.45; MH+ 902.

Preparación del 20-dimetilacetal de la 2',4',4"- triacetil -desmicosina El 20-dimetilacetal del 2 ' , 4 ' , 4" -diacetil- desmicosina 19.6 g, 21.7 mmol) se disolvió en 700 ml de cloruro de metileno y se agregaron a ésta 4-(dimetilamino) piridina (0.54 g, 3.7 mmol), 27 ml de trietilamina y anhídrido acético (2.7 ml , 28.5 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, se vació en 1000 ml de agua y, después de la eliminación de la capa orgánica, se extrajo una /ez más con cloruro de metileno. Los extractos combinados se secaron y se evaporaron hasta obtener un residuo seco. Obtenido: 19.5 g, 95.1%; Rf (A) 0.90; Rf (B) 0.60; MH+ 944.

Preparación del 20-dimetilacetal de la 3 -metansulfonil-2' ,4' , 4"-triacetil-desmicosina El 20-dimetilacetal de la 2 ' , 4 ' , 4" -triacetil-desmicosina (3 g, 3.18 mmol) se disolvió en 9.5 ml de piridina y se enfrió a 10°C, después de lo cual se agregó gradualmente a ésta cloruro de metansulfonilo (1.57 ml , 12.4 mmol) . La solución de reacción se agitó por 3 horas a 10°C, después de lo cual ésta se vació en 250 ml de agua, se alcalinizó a un valor de pH de 9.2 y se mantuvo bajo agitación por 30 minutos. Se separó un precipitado blanco espeso mediante filtración, y el precipitado todavía húmedo se disolvió en 60 ml de cloroformo y se lavó con 120 ml de una solución saturada de cloruro de sodio. El extracto se secó y se evaporó hasta obtener un residuo seco. Obtenido: 3.05 g, 94.1%; Rf (A) 0.95; Rf (B) 0.70; MH+ 1021 Preparación del 20-dimetilacetal de la 2, 3 -anhidro-desmicosina El 20-dimetilacetal de la 3 -metansulfonil-2 ' , 4 ' , 4" -triacetil-desmicosina (3 g, 2.9 mmoi) se disolvió en 60 ml de metanol, a ésta se agregaron 30 ml de hidróxido de amonio al 25% y se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta un tercio de su volumen bajo presión reducida, se extrajo con cloroformo, se secó y se evaporó hasta obtener un residuo seco. El producto crudo se disolvió en 160 ml de metanol y se calentó a temperatura de reflujo por 6 horas, después de lo cual el metanol se evaporó y el producto se disolvió en 150 ml de cloroformo, se lavó con solución saturada de carbonato ácido de sodio y se evaporó hasta obtener un residuo seco . Obtenido: 2.22 g, 94.4%; Rf (A) 0.50; MH+ 800.

Ejemplo 1 20-dimetiacetal de la 3-desoxi-3-oxo-2 ' , 4' , 4"-triacetil-desmicosina (1) El 20-dimetilacetal de la 2 ' , 4 ' , 4" -triacetil-desmicosina (10 g, 0.01 mmol) se disolvió en 230 ml de cloruro de metileno, y se agregaron subsecuentemente a ésta sulfóxido de dimetilo (16 ml , 0.22 mol) y después clorhidrato de N- (3 -dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (20 g, 0.1 mol) y la mezcla de reacción se enfrió a 10°C. Una solución de trifluoroacetato de piridina (20.2 g, 0.1 mol) en 115 ml de cloruro de metileno se agregó gota a gota dentro de 30 minutos. Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente la solución de reacción se vació en 850 ml de agua y la capa orgánica se separó y se extrajo una vez más con cloruro de metileno. Los extractos combinados se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio y se evaporaron hasta obtener un residuo seco. Obtenido 9.73 g, 97.6%; Rf (A) 0.95, Rf (C) 0.65; MH+ 942; UV?max 282 nm, e 18900. Mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice en el sistema solvente C, se obtuvo un producto con las siguientes características, demostrando un producto proporcionado con su forma enol (en proporción 1:1; determinado de acuerdo a la intensidad de las señales características) : RMN XH (CDCI3) d ppm: 12.04 (ÍH, s, 3-OH, enol, intercambiable con D20) , 7.14, 7.06 (ÍH, d, H-ll), 6.25, 6.02 (ÍH, d, H-10), 5.82, 5.75 (ÍH, d, H-13) , 4.89 (ÍH, dd, H-2), 4.74 (ÍH, dd, H-4'), 4.72 (ÍH, s, H-2, enol), 4.65 (ÍH, d, H-l"), 4.44 (ÍH, dd, H.4"), 4.38 (ÍH, d, H-l'), 3.53 (3H, s, 3" -OMe), 3.47 (3H, s, 2" -OMe), 3.34 (3H, s, 20-OMe) , 3.29 (3H, s, 20-OMe), 2.34 (6H, s, NMe2) , 2.12 (3H, s, COMe) , 2.06 (6H, s, 2x COMe), 1.88 (3H, s, H-22). RMN -13C (CDCI3) d ppm: 205.5 (s, C-3, ceto), 205.2, 203.9 (s, C-9), 180.2 (s, C-3, enol), 172.9, 166.6 (s, C-l), 170.4, 170.1, 169.6 (s, 3x COMe) , 147.6, 146.5 (d, C-11), 140.5, 139.0 (d, c-13), 137.6, 136.8 (s, C-12), 124.2, 119.6 (d, C-10), 88.9 (d, C-2, enol), 46.5 (t, C-2, ceto), 20.9, 20.8, 20.6 (q, 3x COMe) .

Ejemplo 2 20-dimetilacetal de la 3 -desoxi-3 -oxo-4" -acetil-desmicosina (2) El Compuesto 1 (9 g, 9.6 mmol) se disolvió en 180 ml de metanol y se calentó a temperatura de reflujo por 4 horas, después de lo cual la solución de reacción se evaporó hasta sequedad y el producto se disolvió en 90 ml de cloroformo y se lavó con una solución saturada de carbonato ácido de sodio. El extracto se secó y se evaporó hasta obtener un residuo seco. Obtenido: 8.1 g, 98%; Rf (A) 0.45; MH+ 858. Mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice en el sistema solvente alcalino A, la proporción ceto-enol fue desplazada a favor de la forma ceto (3:1) . RMN H (DMSO-d6) d ppm: 12.00 (ÍH, s, 3-OH, intercambiable con D20) , 6.99, 6.94 (ÍH, d, H-ll), 6.47 (ÍH, d, H-10) , 5.80, 5.68 (ÍH, d, H-13), 4.75 (ÍH, s, H-2, enol), 4.64 (ÍH, d, H- 1"), 4.41 (ÍH, dd, H-4"), 4.38 (ÍH, d, H- 1'), 3.39 (3H, s, 3" -OMe), 3.34 (3H, s, 2"-OMe), 3.25 (3H, s, 20-OMe), 3.22 (3H, s, 20-OMe), 2.40 (6H, 2, NMe2) , 2.08 (3H, s, COMe), 1.81, 1.79 (3H, s, H-22).

RMN 13C (CDCI3) d ppm: 205.6 (s, C-3, ceto), 205.4, 203.9 s, C-9), 180.1 (s, C-3, enol), 172.5, 166.8 (s, C-l), 170.4 (s, COMe), 147.6, 146.8, (d, C-11), 140.5, 139.01 (d, C-13), 136.8, 134.3 (s, C-12), 124.3, 119.8 (d, C-10) , 46.3 (t, c-2), 20.5 (q, COMe) .

Ejemplo 3 20-dimetilacetal de la 3-desoxi-3-oxo-desmicosina (3) El Compuesto 2 (3.2 g, 3.72 mmol) se disolvió en 64 ml de metanol, se agregaron 32 ml de hidróxido de amonio al 25% y se dejó reposar a 5°C por un periodo de 60 horas. La solución de reacción se evaporó hasta obtener un producto aceitoso, el cual se disolvió en 60 ml de cloroformo, se lavó con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y se evaporó hasta obtener un residuo seco. Obtenido: 2.25 g, 74.0%; Rf (A) 0.38; MH+ 816. Mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice en el sistema solvente A, se obtuvo un producto con las siguientes características: RMN XH (CDCI3) d ppm: 7.16, 7.08 (ÍH, d, H-ll), 6.25, 6.02 (ÍH, d, H-10) . 5.81, 5.74 (ÍH, d, H-13), 4.74 (ÍH, s, H-2, enol), 4.64 (ÍH, d, H- 1"), 4.38 (ÍH, d, H-l'), 3.53 (3H, s, 3"- OMe) , 3.47 (3H, s, 2" -OMe), 3.29 (3H, s, 20-OMe) , 3.22 (3H, s, 20-OMe), 2.34 (6H, s, NMe2) , 1.78 (3H, s, H-22).

Ejemplo 4 3 -desoxi-3 -oxo-desmicosina (4) El Compuesto 3 (1 g, 1.22 mmol) se disolvió en 10 ml de acetonitrilo y se agregaron 12 ml de ácido trifluoroacético al 1%, se agitó por 2 horas a temperatura ambiente, se agregaron 7 ml de cloroformo a éste, y se alcalinizó a un valor de pH de 8.5. La capa orgánica se separó, se extrajo una vez más con cloroformo y los extractos combinados se secaron y se evaporaron hasta obtener un residuo seco. Obtenido: 0.79 g, 84.0%; Rf (A) 0.32; MH+ 770 Mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice en el sistema solvente A, se aisló un producto con las características de una forma ceto. RMN XH (CDC13) d ppm: 9.72 (ÍH, s, H-20), 7.30 (ÍH, d, H- 11), 6.04 (ÍH, d, H-10), 5.95 (ÍH, d, H- 13), 4.64 (ÍH, d, H-l"), 4.38 (ÍH, d, H- 1'), 3.53 (3H, s, 3" -OMe), 3.47 (3H, s, 2" -OMe), 2.34 (6H, s, NMe2), 1.78 (3H, s, H-22) .

Ejemplo 5 20-dimetilacetal de la 2' , 4' , 4"-triacetil-10, 11, 12 , 13-tetrahidro-desmicosina (5) El 20-dimetilacetal de la 2 ' , 4 ' , 4" -triacetil-desmicosina (6 g, 6.3 mmol) se disolvió en 250 ml de etanol, se agregaron a ésta 3 g de 10% de Pd/C (p/p) y se hidrogenó por 7 horas a temperatura ambiente y una presión de hidrógeno de 0.5 MPa. Después de la terminación de la reacción del catalizador se separó mediante filtración y el etanol se evaporó bajo presión reducida hasta obtener un residuo seco. Obtenido: 5.8 g, 96.3%; Rf (A) 0.88; Rf (B) 0.45; MH+ 948; (no absorbe en el espectro de UV) . Mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice en el sistema solvente B, se obtuvo un producto con las siguientes características: RMN XH (CDC13) d ppm: 4.89 (1, dd, H-2'), 4.74 (ÍH, dd, H- 4'), 4.58 (ÍH, d, H-l"), 4.44 (ÍH, dd, H- 4"), 4.38 (ÍH, d, H-l'), 3.53 (3H, S, 3"- ^^^a¡^W¡ OMe) , 3.47 (3H, s, 2 "-OMe) , 3.29 (3H, s, 20-OMe) , 3.22 (3H, s, 20-OMe) , 2.34 (6H, s, NMe2) , 2.12 (3H, s, COMe) , 2.06 (6H, s 2x COMe) , 0.94 (3H, d, H-22) . RMN 13C (CDC13) d ppm: 214.8 (s, C-9) , 172.0 (s, C-l) , 170.0, 169.7, 169.1 (s, 3x COMe) , 39.2 (t, C-13, 34.8 (t, C-10) , 29.7 (d, C-12) , 29.4 (t, C-11) , 20.8, 20.7, 20.06 (a, 3x COMe) .

Ejemplo 6 20-dimetilacetal de la 3-desoxi-3-oxo-2' , 4' , 4"-triacetil-10, 11, 12 , 13 -tetrahidro-desmicosina (6) Proceso A El Compuesto 5 (5 g, 5.3 mmol) se disolvió en 120 ml de cloruro de metileno, y en sulfóxido de dimetilo (8 ml , 0.11 mol) y subsecuentemente, se agregó a éste clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (10 g, 50 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 10°C. Se agregó a ésta una solución de trifluoroacetato de piridina (10.2 g, 50 mmol) en 60 ml de cloruro de metileno gota a gota en 30 minutos. Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente la solución de reacción se vació en 430 ml de agua y la capa orgánica se separó y se extrajo una vez más con cloruro de metileno. Los extractos combinados se lavaron con una solución de cloruro de sodio saturada y se evaporaron hasta obtener un residuo seco. Obtenido: 4.75 g, 95.2%; Rf (A) 0.93, Rf (B) 0.60; MH+ 946; (no absorbe en el espectro de UV) Mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice en el sie ema solvente B, se obtuvo el producto ceto-enol (proporción 3:1 a favor de la forma ceto) con las siguientes características: RMN 13C (CDC13) d ppm: 216.4, 215.1 (s, C-9), 205.9 (s, C- 3, ceto), 178.2 (s, C-3, enol), 172.4, 166.7 (s, C-l), 170.0, 169.7, 169.1 (s, 3x COMe) , 48.0 (t, C-2, ceto), 39.6 (t, c- 13), 33.8 (t, C-10) , 29.9 (d, C-12), 29.4 (t, C-11), 20.8, 20.7, 20.6 (q, 3x COMe) .

Ejemplo 7 20-dimetilacetal de la 3 -desoxi-3 -oxo-4" -acetil-10, 11, 12, 13- tetrahidro-desmicosina (7) Proceso A El Compuesto 6 (9 g, 9.5 mmol) se disolvió en 180 ml de metanol y se calentó a temperatura de reflujo por 4 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el producto se disolvió en 90 ml de cloroformo, y se lavó con una solución saturada de carbonato ácido de sodio. El extracto se secó y se evaporó hasta obtener un residuo seco. Obtenido: 7.7 g, 93.9%; Rf (A) 0.42; MH+ 862; (no absorbe en el espectro de UV) Mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice en el sistema solvente A, se obtuvo el producto ceto-enol (proporción 3:1 ne favor de la forma ceto) con las siguientes características: RMN 13C (CDC13) d ppm: 216.6, 215.1 (s, C-9), 205.9 (s, C- 3, ceto), 178.2 (s, C-3, enol), 172.4, 166.7 (s, C-l), 169.7 (s, COMe), 48.0 (t, C-2, ceto), 39.6 (t, C-13), 33.8 (t, C- 10), 29.9 (d, C-12), 29.4 (t, C-11), 20.8, 20.7, 20.6 (q, 3x COMe) .

Proceso B El Compuesto 2 (6 g, 6.97 mmol) se disolvió en 250 ml de etanol, se agregaron 3 g de 10% de Pd/C (p/p) y se hidrogenó por 6 horas a temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 0.5 MPa. Después de la terminación de la reacción el catalizador se separó mediante filtración y el etanol se evaporó a una presión reducida hasta obtener un producto seco. Obtenido: 5.7 g, 95.0%. Mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice en el sistema solvente A, se obtuvo el producto con las mismas características que el producto obtenido por el Proceso A.

Ejemplo 8 20-dimetilacetal de la 3-desoxi-3 -oxo-10, 11, 12 , 13 -tetrahidro-desmicosina (8) Proceso A El Compuesto 7 (3.0 g, 3.48 mmol) se disolvió en 60 ml de metanol, se agregó a éste hidróxido de amonio al 25% (30 ml) y se dejó reposar a 5°C por un periodo de 60 horas. La solución de reacción se evaporó y se proceso de la manera descrita en el Ejemplo 3. Obtenido: 2.08 g, 73.0%; Rf (A) 0.35; MH+ 820.

~ -"** Mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice en el sistema solvente A, se obtuvo un producto con las siguientes características: RMN ?H (CDC13) d ppm: 4.58 (ÍH, d, H-l"), 4.38 (ÍH, d, H- 1'), 3.53 (3H, s, 3" -OMe), 3.47 (3H, s, 2" -OMe), 3.29 (3H, s, 20-OMe), 3.22, (3H, s, 20-OMe) , 2.34 (6H, s, NMe2) , 0.95 (3H, d, H-22) . RMN 13C (CDCI3) d ppm 215.8 (s, C-9), 206.7 (s, C-3), 166.7 (s, C-l), 45.8 (t, C-2), 39.4 (t, C- 13), 34.8 (t, C-10) , 29.7 (d, C-12), 29.4 (t, C-11) . Proceso B El Compuesto 3 (6 g, 7.35 mmol) se disolvió en 250 ml de etanol, se agregaron a éste 3 g de 10% de Pd/C (p/p) y se hidrogenó por 7 horas a temperatura ambiente a presión de hidrógeno de 0.5 MPa. Después de la terminación de la reacción, el catalizador se separó mediante filtración y el etanol se evaporó a una presión reducida hasta obtener un residuo seco. Obtenido: 5.8 g, 96.2%. Mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice en el sistema solvente Al, se obtuvo un producto con las mismas características que el producto obtenido por el Proceso A.

Ejemplo 9 20-dimetilacetal de la 12 , 13-epoxi-3 -desoxi-3-oxo-2' ,4' , 4" -triacetil-desmicosina (3 'N-óxido) El Compuesto 1 (2 g, 2.12 mmol) se disolvió en 40 ml de cloruro de metileno, se agregó ácido m-cloroperbenzoico (2.05 g, 8.4 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 8 horas. La mezcla de reacción se vació en 80 ml de agua, se alcalinizó hasta un valor de pH de 8.6 , se agitó por 30 minutos, y la capa orgánica se separó. Subsecuentemente, se extrajo una vez más con cloruro de metileno. Los extractos combinados se secron y se evaporaron hasta obtener un residuo seco. Obtenido: 1.91 g, 94.0%; Rf (A) 0.23; MH+ 974; UV?max 238 nm, e 14597. Mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice en el sistema solvente A, se obtuvo un producto ceto-enol (proporción 3:1 en favor de la forma ceto) con las siguientes características: RMN XH (CDC13) d ppm: 11.91 (ÍH, s, 3-OH, intercambiable con D20, 6.57, 6.55 (ÍH, d, H-ll), 6.43, 6.41 (ÍH, d, H-10) , 4.91 (ÍH, dd, H-2") 4.78 (ÍH, dd, H-4') , 4.64 (ÍH, d, H-l") 4.45 (ÍH, dd, H-4") , 4.13 (ÍH, d, H-l') 3.59 (3H, s, 3"-OMe) , 3.46 (6H, s, N-Me 2"-OMe) , 3.31 (3H, s, 20-OMe) , 3.29 (3H s, 20-OMe) , 3.25 (3H, s, NMe) , 2.12 (9H s, 3x COMe) , 1.44 (3H, s, H-22) . RMN 1i3C, (CDC13) d ppm: 205.7 (s, C-3, ceto) , 200.8 (s, C- 9) , 179.2 (s, C-3, enol) , 175.3, 166.2 (s, C-l) , 171.6, 170.3, 10.1 (s, 3x COMe) 150.4, 147.3 (d, C-11) , 124.2, 123.3 (d, C-10) , 62.9 (S, C-12) , 48.3 (t, C-2) .

Ejemplo 10 20-dimetilacetal de la 12, 13-epoxi-3-desoxi-3-oxo-4' acetil-desmicosina (3'N-óxido) (10) El Compuesto 2 (3 g, 3.5 mmol) se disolvió en 60 ml de cloruro de metileno, a éste se agregó ácido m-cloroperbenzoico al 71% (3.35 g, 14.0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 8 horas. El producto se aisló a partir de la solución de reacción como se describe en el Ejemplo 9. l.lll^laaaiaaaaajia Obtenido: 2.64 g, 85%; Rf (A) 0.22; MH+ 890; UV?max 238, e 15297 Mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice en el sistema solvente A, se obtuvo un producto ceto-enol (proporción 3:1 en favor de la forma ceto) con las siguientes características: RMN XH (CDC13) d ppm: 11.91 (ÍH, s, 3-OH, intercambiable con D20) , 6.57, 6.55 (ÍH, d, -11), 6.43, 6.41 (ÍH, d, H-10) , 4.64 (ÍH, d, H-l"), 4.44 (ÍH, dd, H-4"), 4.42 (ÍH, d, H-l'), 3.59 (3H, s, 3" -OMe) , 3.46 (6H, s, N-Me, 2"-OMe) , 3.31 (3H, s, 20-OMe) , 3.29 (3H, s, 20-OMe) , 3.25 (3H, s, NMe) , 2.12 (3H, s COMe) , 1.51 (3H, s, H-22) . RMN 13C (CDCI3) d ppm: 205.7 (s, C-3, ceto) , 200.8 (s, C- 9) , 179.2 (s, C-3, enol) , 175.3, 166.2 (s, C-l) , 170.1 (s, COMe) , 150.4, 147.3 (d, C- 11) , 124.2, 123.3 (d, C-10) , 62.9 (s, C- 12) , 48.3 (t, C-2) . d-h^MIMlÉi Ejemplo 11 20-dimetilacetal de la 12 , 13-epoxi-3-desoxi-3-oxo-desmicosina (3 'N-óxido) (11) El Compuesto 3 (2 g, 2.45 mmol) se disolvió en 40 ml de cloruro de metileno, a éste se agregó ácido cloroperbenzoico al 71% (2.37 g, 9.8 mmol), después de lo cual la reacción y el aislamiento se realizaron de la manera descrita en el Ejemplo 9. Obtenido: 1.64 g, 79%; Rf (A) 0.22; MH+ 848. Mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice en el sistema solvente A, se obtuvo el producto ceto-enol (proporción 3:1 en favor de la forma ceto) con las siguientes características: RMN XH (CDC13) d ppm: 11.91 (ÍH, s, 3-OH, intercambiable con D20) , 6.56, 6.53 (ÍH, d, H-ll), 6.41, 6.40 (ÍH, d, H-10) , 4.64 (ÍH, d, H-l"), 4.42 (ÍH, d, H-l'), 3.59 (3H, s, 3" -OMe), 3.46 (6H, s, N-Me, 2" -OMe), 3.31 (3H, s, 20-OMe) , 3.29, (3H, s, 20-OMe), 3.25 (3H, s, NMe) , 1.51 (3H, s, H-22) .

MM*^^ Ejemplo 12 20-dimetilacetal de la 10, ll-dihidro-12 , 13-epoxi-3 - desoxi-3 -oxo-desmicosina (12) 5 El Compuesto 11 (1 g, 1.18 mmol) se disolvió en 50 ml de etanol, a ésta se agregaron 0.33 g de 10% de Pd/C (p/p) , después de lo cual se realizó la hidrogenación de la manera descrita en el Ejemplo 5. 10 Obtenido: 0.95 g, 96.9%; Rf (A) 0.50; MH+ 834; • (no absorbe en el espectro de UV) Mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice en el sistema solvente A, se obtuvo un producto con las siguientes características: 15 RMN XH (CDC13) d ppm: 4.64 (ÍH, d, H-l"), 4.38 (ÍH, d, H- 1'), 3.59 (3H, s, 3" -OMe), 3.46 (3H, s, 2"-OMe), 3.31 (3H, s, 20-OMe), 3.29, (3H, s, 20-OMe) , 2.50 (6H, S, NMe2), 1.34 (3H, • s, H-22) . 20 Ejemplo 13 20-dimetilacetal de la 10, 13 -dihidro-13 -hidroxi-3 -desoxi-3 -oxo-4" -acetil -desmicosina (13) El Compuesto 10 (1 g, 1.12 mmol) se disolvió en 20 ml de etanol, y se agregó una solución acuosa al 10% de cloruro de aonio (40 ml) , y gradualmente 2 g de polvo de zinc. Se agitó a temperatura ambiente por 6 horas, después de lo cual el zinc se eliminó mediante filtración y la solución de reacción se evaporó hasta 1/2 de su volumen, se agregaron 20 ml de cloroformo y se alcalinizó hasta un valor de pH de 8.5. La capa orgánica se separó y se realizó otra extracción más con cloroformo. Los extractos combinados se secaron y se evaporaron hasta obtener un residuo seco. Obtenido: 0.64 g, 65%; Rf (A) 0.45; MH+ 876. Mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice en el sistema solvente A, se obtuvo el producto ceto-enol (1:1) con las siguientes características: RMN XH (CDC13) d ppm: 12.04 (ÍH, s, 3-OH, enol, intercambiable con D20) , 5.38, 5.30 (ÍH, t, H-ll), 4.78 (ÍH, s, H-2, enol), 4.49 (ÍH, d, H-l"), 4.38 (ÍH, d, H-l'), 4.30 (ÍH, dd, H-4"), 3.59 (3H, s, 3" -OMe), 3.46 (3H, s, 2" -OMe), 3.31 (3H, s, 20-OMe), 3.29 (3H, s, 20-OMe), 2.39 (6H, s, NMe2) , 2.12 (3H, s, COMe), 1.49 (3H, s, H-22).

Ejemplo 14 20-dimetilacetal de la 2 , 3-anhidro-12 , 13 -epoxi-desmicosina (3 'N-óxido) (14) El 20-dimetilacetal de la 2,3-anhidro-desmicosina (4 g, 5.00 mml) se disolvió en 80 ml de cloruro de metileno, se agregó ácido m-cloroperbenzoico al 71% (4.84 g, 0.02 mol) y luego se realizó la oxidación de la manera descrita en el Ejemplo 9. Obtenido: 2.83 g, 68%; Rf (A) 0.20; MH+ 832; UV?max, 238 nm, e 12247. Mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice en el sistema solvente A, se obtuvo un producto con las siguientes características: RMN XH (CDC13) d ppm: 6 . 66 (ÍH, m, H-3), 6.53 (ÍH, d, lili), 6.36 (ÍH, d, H-10) , 5.75 (ÍH, d, H- 2), 4.58 (ÍH, d, H-l"), 4.41 (ÍH, d, H- 1'), 3.59 (3H, s, 3" -OMe), 3.46 (6H, s, N- Me, 2" -OMe), 3.31 (3H, s, 20-OMe), 3.29 (3H, s, 20-OMe) , 3.25 (3H, s, N_Me) , 1.50 (3H, s, H-22) .

Ejemplo 15 20-dimetilacetal de la 2 , 3-anhidro-10 , 13-dihidro-13-hidroxi-desmicosina (15) El Compuesto 14 (1 g, 1.20 mmol) se disolvió en 12 ml de etanol, y se agregaron a ésta 24 ml de una solución al 10% de hidróxido de amonio, y gradualmente, 2.5 g de polvo de zinc. Después de la agitación por 8 horas a temperatura ambiente, se realizó el aislamiento de la manera descrita en el Ejemplo 14. Obtenido: 0.95 g, 96.9%; Rf (A) 0.48; MH+ 818; (no absorbe en el espectro de UV) RMN H (CDC13) d ppm: 6.55 (ÍH, m; h-3), 5.61 (ÍH, t, H- 11), 5.58 (ÍH, d, H-2) , 4.61 (ÍH, d, H- 1"), 4.32 (ÍH, d, -1'), 3.59 (3H, s, 3"- OMe), 3.46 (3H, s, 2" -OMe), 3.31 (3H, s, 20-OMe) , 3.29 (3H, s, 20-OMe), 2.51 (6H, s, N-Me2) , 1.68 (3H, s, H-22).

Ejemplo 16 20-dimetilacetal de la 3-metansulfonil-2 ' , 4' , 4"-triacetil-10, 11, 12, 13- tetrahidro-desmicosina (16) El Compuesto 5 (3 g, 3.16 mmol) se disolvió en 9.15 ml de piridina y se enfrió a 10°C, después de lo ucal se agregó gradualmente cloruro de metansulfonilo (1.57 ml , 12.4 mmol) . La solución de reacción se agitó por 3 horas a 10°C, se vació en 250 ml de agua, se alcalinizó a un valor de pH de 9.2 y luego se dejó agitar por 30 minutos. Se separó un precipitado blanco espeso mediante filtración y el precipitado todavía húmedo se disolvió en 60 ml de cloroformo y se lavó con 120 ml de una solución saturada de cloruro de sodio. El extracto se secó y se evaporó hasta obtener un residuo seco. Obtenido: 2.95 g, 86.5%; Rf (C) 0.70, MH+ 1026; (no absorbe en el espectro de UV) Mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice en el sistema solvente C, se obtuvo un producto con las siguientes característic¿ ¿ : RMN XH (CDC13) : 4.89 (ÍH, dd, H-2') , 4.76 (ÍH, dd, H-4') , 4.61 (ÍH, d, H-l") , 4.43 (ÍH, dd, H-4") , 4.40 (ÍH, d, H-1') , 3.53 (3H, s, 3" -OMe) , 3.47 (3H, s, 2" -OMe) , 3.29 (3H, s, 20-OMe) , 3.22 (3H, s, 20-OMe) , 3.10 (3H, s, 1 ^MMfelMda S02Me) , 2.34 (6H, s, NMe2) , 2.12 (3H, s, COMe), 2.06 (6H, s, 2x COMe), 0.96 (3H, d, H-22).

Ejemplo 17 5 20-dimetilacetal de la 2 , 3 -anhidro-10 , 11, 12 , 13 - tetrahidro-desmicosina (17) El Compuesto 16 (2 g, 1.95 mmol) se disolvió en 10 40 ml de metanol, se agregaron a éste 20 ml de una solución al 25% de hidróxido de amonio y se agitó a temperatura ambiente por 3 horas . La solución de reacción se evaporó a una presión reducida hasta 1/3 de su volumen, se extrajo con cloroformo, se secó y se 15 evaporó hasta obtener un residuo seco. El producto crudo se disolvió en 80 ml de metanol y se calentó a temperatura de reflujo por 6 horas. Subsecuentemente, el metanol se evaporó y el producto se disolvió en 40 ml de • cloroformo, se lavó con una solución saturada de 20 carbonato ácido de socio y se evaporó hasta obtener un residuo seco. Obtenido: 1.39 g, 89.0%; Rf (A) 0.45; MH+ 804. RMN XH (CDC13) d ppm: 6.82 (ÍH, m, H-3), 5.88 (ÍH, d, H- 2), 4.61 (ÍH, d, H-l"), 4.41 (ÍH, d, H- 25 1'), 3.59 (3H, s, 3" -OMe), 3.46 (3H, s, 2" -OMe), 3.31 (3H, s, 20-OMe), 3.29 (3H, s, 20-OMe), 2.51 (6H, s, NMe2) , 0.76 (3H, s, H-22) . RMN 13C (CDC13) d ppm: 215.0 (s, C-9), 167.0 (s, C-l), 148.8 (d, C-3), 122.7 (d, C-2), 40.9, (t, C-13) , 31.5 (t, C-10) , 3..1 (d, C-12), 28.3 (t, C-11), 20.4 (q, C-22).

Ejemplo 18 2, 3 -anhidro-10, 11, 12, 13-tetrahidro-desmicosina (18) El Compuesto 17 (1 g, 1.2 mmol) se disolvió en 10 ml de acetonitrilo y en 13 ml de ácido trifluoroacético al 1%. La solución de reacción se agitó por 2 horas a temperatura ambiente y luego se llevó a cabo el aislamiento de la menara descrita en el Ejemplo 4. Obtenido: 0.80 g, 85.0%; Rf (A) 0.35, MH+ 758. RMN E (CDCI3) d ppm: 9.74 (ÍH, 2, H-20), 6.82 (ÍH, m, H- 3), 5.88 (ÍH, d, -2), 4.61 (ÍH, d, H-l"), 4.41 (ÍH, d, H-l'), 3.59 (3H, s, 3"-0Me), 3.46 (3H, s, 2 "-OMe), 2.51 (6H, s, NMe2) , 0.76 (3H, s, H-22) .

RMN 13C (CDCI3) d ppm: 215.2 (s, C-9) , 202.0 (d, C-20) , 167.2 (s, C-l) , 148.8 (d, C-3) , 122.7 (d, C-2) , 40.8 (t, C-13) , 31.6 (t, C-10) , 30.1 (d, C-12) , 28.4 (t, C-11) , 20.3 (q, C-22) . •

Claims

REIVINDICACIONES

• 1. Los derivados de 3 -desoxi-3 -oxo-desmicosina 5 de la fórmula I en donde R representa CHO o CH(OCH3)2, R1 y R2 representan hidrógeno y • 10 acetilo, R3 representa hidrógeno u OH, R4 representa N(CH3)2 o N-0(CH3)2, la línea representa un enlace sencillo o un enlace doble, la línea representa / \ o un enlace doble o un enlace sencillo, y la línea ******* representa un enlace doble o un enlace sencillo, y los deri- ados de 3- 15 desoxi-2 , 3-dideshidro-desmicosina de la fórmula II II en donde R representa CHO o CH(OCH3)2, R1 representa H u OH, R3 representa N(CH3)2 o N-0(CH3)2, la línea representa un doble enlace o un enlace sencillo, la línea representa Z A? o un enlace sencillo, y la línea **** representa un enlace doble o un enlace sencillo. ^P> 10
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula I, caracterizado porque R representa CH(OCH3)2, R1 y R2 representan acetilo, R3 representa hidrógeno, R4 representa N(CH3)2, las líneas y representan enlaces dobles y la línea 15 ?WN? representa un enlace sencillo.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula I, caracterizado porque R representa CH(OCH3)2, R1 y R3 representan hidrógeno, R2 representa acetilo, R4 representa N(CH3)2, las líneas y representan enlaces dobles y la línea *** representa un enlace sencillo.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula I, caracterizado porque R representa CH(OCH3)2, R1, R2 y R3 representan hidrógeno, R4 representa N(CH3)2, las líneas y representan enlaces dobles y la línea WN??? representa un enlace sencillo .
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula I, caracterizado porque R representa CHO, R1, R2 y R3 representan hidrógeno, R4 representa N(CH3)2, las líneas y representan un enlace doble y la línea VWVN? representa un enlace sencillo.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula I, caracterizado porque R representa CH(OCH3)2, R1 y R2 representan acetilo, R3 representa hidrógeno, R4 representa N(CH3)2, y las líneas , y ****** representan enlaces sencillos.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula I, caracterizado porque R representa CH(OCH3)2, R1 y R2 representan acetilo, R3 representa hidrógeno, R4 representa N(CH3)2, y las líneas , y **** representan enlaces sencillos.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula I, caracterizado porque R representa CH(OCH3)2, R1, R2 y R3 representan hidrógeno, R4 representa N(CH3) , y las líneas , y ****** representan enlaces sencillos.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula, caracterizado porque R representa CH(OCH3)2, R1 y R2 representan acetilo, R3 representa hidrógeno, R4 representa N-0(CH3)2, la línea representa un enlace doble, la línea representa y la línea ***** representa un enlace sencillo .
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula, caracterizado porque R -'-'- • . — ... . .-*^*»?* representa CH(OCH3)2, R1 y R3 representan hidrógeno, R2 representa acetilo, R4 representa N-0(CH3)2, la línea representa un enlace doble, la línea • O representa / \ y la línea **** representa un enlace sencillo.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula I, caracterizado porque R representa CH(OCH3)2, R1, R2 y R3 representan hidrógeno, R4 10 representa N-0(CH3)2, la línea representa un enlace • doble, la línea representa / \ y la línea representa un enlace sencillo.
12. Un compuesto de conformidad con la 15 reivindicación 1 de la fórmula I, caracterizado porque R representa CH(OCH3)2, R1, R2 y R3 representan hidrógeno, R4 representa N(CH3)2, la línea representa un enlace O sencillo, la línea representa / \ y la línea representa un enlace sencillo. 20
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula I, caracterizado porque R representa CH(OCH3)2, R1 y R3 representan hidrógeno, R2 representa acetilo, R4 representa N(CH3)2, la línea 25 representa un enlace sencillo, la línea representa O. / \ y la línea representa un enlace sencillo
14. Un compuesto de conformidad con la • reivindicación 1 de la fórmula I, caracterizado porque R representa CH(OCH3)2, R1 y R2 representan hidrógeno, R3 representa OH, R4 representa N(CH3)2, las líneas y representan enlaces sencillos, y la línea representa un enlace doble. 10
15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula II, caracterizado porque R representa CH(OCH3)2, R1 representa hidrógeno, R2 representa N-0(CH3)2, la línea representa un enlace O doble, la línea representa / \ y la línea 15 representa un enlace sencillo.
16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula II, caracterizado porque R • representa CH(OCH3)2/ R1 representa OH, R2 representa 20 N(CH3)2, las líneas y representan enlaces sencillos, y la línea ***** representa un enlace doble.
17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula II, caracterizado porque R .«»*a«&» representa CH(OCH3)2, Ra representa hidrógeno, representa N(CH3)2, y las líneas y representan enlaces sencillos. •
18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula II, caracterizado porque R representa CHO, R1 representa hidrógeno, R2 representa N(CH3)2, y las líneas <??? \? representan enlaces sencillos. 10
19. Proceso para la preparación de los derivados de la 3-desoxi-3-oxo-desmicosina de la fórmula I 15 en donde R representa CHO o CH(OCH3)2, R1 y R2 representan hidrógeno y acetilo, R3 representa hidrógeno u OH, R4 representa N(CH3)2 o N-0(CH3)2, la línea representa un enlace sencillo o O un enlace doble, la línea representa / \ o un enlace doble o un enlace sencillo, y la línea ?VWW representa un enlace doble o un enlace sencillo, caracterizado porque un compuesto de la fórmula III III en donde R representa hidrógeno o S02CH3 y la línea representa un enlace doble, se sujeta A) a una reacción de oxidación en una solución de cloruro de metileno en presencia de 15 a 28 equivalentes de DMSO, 8 a 14 equivalentes de clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida y 8 a 14 equivalentes de trifluoroacetato de piridina dentro de 2 a 6 horas a una temperatura de 10-25°C, después de lo cual el compuesto obtenido de la fórmula I, en donde R representa CH(OCH3)2, R1 y R2 representan acetilo, R3 representa H, R4 representa N(CH3)2, las líneas y representan 5 dobles enlaces y la línea **** representa un enlace sencillo, se sujeta opcionalmente B) a una metanólisis a temperatura de reflujo dentro de 4 a 6 horas y el compuesto obtenido de la fórmula I, en donde 10 R representa CH(OCH3)2, R1 y R3 representan hidrógeno, R2 • representa acetilo, R4 representa N(CH3)2, las líneas y representan dobles enlaces y la línea ***** representa un enlace sencillo, se sujeta opcionalmente 15 Bl) a una metanólisis alcalina en una mezcla de metanol e hidróxido de amonio al 25% (2:1) a 5°C por un periodo de 48- 60 horas, después de lo cual el compuesto obtenido de la fórmula I, en donde R representa CH(OCH3)2, R1, R2 y R3 • representan H, R4 representa N(CH3)2, las líneas y 20 representan dobles enlaces y la línea ««w representa un enlace sencillo, se sujeta opcionalmente B2) a una hidrólisis en una mezcla de acetonitrilo y ácido trifluoroacético al 1% (2:3) dentro de 2 horas a temperatura 25 ambiente, dando un compuesto de la fórmula I, en donde R representa CHO, R1, R2 y R3 representan hidrógeno, R4 representa N(CH3)2, las líneas y representan dobles enlaces y la línea ****** representa un enlace sencillo, u opcionalmente un compuesto de la fórmula I, en donde R representa CH(OCH3)2, R1 y R2 representan acetilo, R3 representa H, y R4 representa N(CH3)2, las líneas y representan dobles enlaces y la línea ****** representa un enlace sencillo, se sujeta C) a una reacción de hidrogenación catalítica en presencia de 2 a 5% Pd/C (p/p) a temperatura ambiente dentro de a 8 horas a una presión de hidrógeno de 0.3-0.5 MPa, después de lo cual el compuesto obtenido de la fórmula I, en donde R representa CH(OCH3)2, R1 y R2 representan acetilo, R3 representa H, R4 representa N(CH3)2, las líneas , y ****** representan un enlace sencillo, se puede sujetar opcionalmente a reacciones de metanólisis o metanólisis alcalina de la manera descrita bajo el inciso B o Bl; u opcionalmente, se sujeta D) a una reacción de oxidación en una solución "'e cloruro de metileno en presencia de 3 a 6 equivalentes de ácido m-cloroperbenzoico dentro de 6 a 10 horas a temperatura ambiente, dando un compuesto de la fórmula I, en donde R representa CH(OCH3)2, R1 y R2 representan acetilo, R3 representa H, R4 representa N-0(CH3)2, la línea • representa un doble enlace, la linea representa Z A? 5 y la línea ****** representa un enlace sencillo, u opcionalmente un compuesto de la fórmula I, en donde R representa CH(OCH3)2, R1 y R3 representan H, R2 representa acetilo, R4 representa N(CH3)2, las líneas y representan 10 dobles enlaces y la línea ****** representa un enlace • sencillo, se sujeta a la reacción de oxidación de la manera descrita bajo el inciso D, y el compuesto obtenido de la fórmula I, en donde R representa CH(OCH3)2, R1 y R3 representan H, R2 representa acetilo, R4 representa 15 N-0(CH3)2, la línea representa un doble enlace, la O línea representa / \ y la línea ****** representa un enlace sencillo, se sujeta opcionalmente • 20 a la reacción de hidrogenación catalítica de la manera descrita bajo el inciso C, dando un compuesto de la fórmula I, en donde R representa CH(OCH3)2, R1 y R3 representan hidrógeno, R2 representa acetilo, R4 representa N(CH3)2, la línea un enlace sencillo, y la línea representa .O 25 / \ y la línea ****** representa un enlace sencillo, se sujeta opcionalmente E) a una reacción de reducción con polvo de zinc en una solución de etanol y una solución acuosa al 10% de hidróxido de amonio (1:2) manteniendo el valor de pH de 5.0 a 5.5, dando un compuesto de la fórmula I, en donde R representa CH(OCH3)2, R1 representa hidrógeno, R2 representa acetilo, R3 representa OH, R4 representa N(CH3)2, las líneas y representan enlaces sencillos y la línea ****** representa un enlace doble, u opcionalmente un compuesto de la fórmula I, en donde R representa CH(OCH3)2, R1, R2 y R3 representan H, R4 representa N(CH3)2, las líneas y representan dobles enlaces y la línea ****** representa un enlace sencillo, se sujeta a la reacción de oxidación de la manera descrita bajo el inciso D, y el compuesto obtenido de la fórmula I, en donde R representa CH(OCH3)2, R1, R2 y R3 representa H, R4 representa N-0(CH3)2, la línea representa un doble enlace, la O línea representa / \ y la línea **** representa un enlace sencillo, se sujeta opcionalmente a la reacción de hidrogenación catalítica de la manera describa bajo el inciso C, dando un compuesto de la fórmula I, en donde R representa CH(OCH3)2, R1, R2 y R3 representan H, R4 representa N(CH3)2, la línea representa un enlace O sencillo, la línea representa / \ y la línea representa un enlace sencillo, u opcionalmente a la reducción con polvo de zinc de la manera describa bajo el inciso E, dando un compuesto de la fórmula I, en donde R representa CH(OCH3)2, R1 y R2 representan H, R3 representa OH, R4 representa N(CH3)2, las líneas y representan enlaces sencillos y la línea ***** representa un doble enlace
20. Proceso para la preparación de los derivados de 3-desoxi-2 , 3-dideshidro-desmicosina de la fórmula II II en donde R representa CHO o CH(GCH3)2, R1 representa H u OH, R3 representa N(CH3)2 o N-0(CH3)2, la línea representa un doble enlace o un enlace sencillo, la línea representa O \ o un enlace sencillo, y la línea ******* representa un enlace doble o un enlace sencillo. caracterizado porque un compuesto de la fórmula III, en donde R representa hidrógeno y la línea representa un enlace doble, se sujeta a la reacción de hidrogenación catalítica de acuerdo al Proceso C de la reivindicación 19 y el compuesto obtenido de la fórmula III, en donde R representa hidrógeno y la línea representa un enlace sencillo, se sujeta opcionalmente F) a una reacción de mesilación en una solución de piridina bajo la adición de 3 a 5 equivalentes de cloruro de metansulfonilo a 10°C dentro de 3-5 horas y al compuesto obtenido de la fórmula III, en donde R representa S02CH3 y la línea representa un enlace sencillo, se sujeta G) a una reacción de eliminación del mesilato en una mezcla de metanol y 25% de hidróxido de amonio (2:1) a temperatura ambiente en 5 horas y, luego a la metanolisis de la manera descrita bajo Bl de la reivindicación 19, y X. el compuesto obtenido de la fórmula II, en donde R representa CH(OCH3)2, R1 representa hidrógeno, R2 representa N(CH3)2, y las líneas , y ***** representan enlaces sencillos, se sujetan a la reacción de hidrólisis del acetal de la manera descrita bajo el inciso B2 , de la reivindicación 19, u opcionalmente, un compuesto de la fórmula III, en donde R representa hidrógeno, y la línea representa un doble enlace, se sujeta a la reacción de mesilación de la manera descrita bajo el inciso F, a la reacción de eliminación de la manera descrita bajo el inciso G y, subsecuentemente, a la reacción de metanolisis de acuerdo al proceso B de la reivindicación 19, y el compuesto obtenido de la fórmula II, en donde R representa CH(OCH3)2, R1 representa hidrógeno, R2 representa N(CH3)2, las líneas y representan dobles enlaces y la línea ****** representa un enlace sencillo, se sujeta a la reacción de oxidación de la manera descrita bajo D de la reivindicación 19, y el compuesto obtenido de la fórmula II, en donde R representa CH(OCH3)2, R1 representa hidrógeno, R2 representa N-0(CH3)2, la línea representa un doble O enlace, la línea representa / \ y la línea representa un enlace sencillo, se sujeta opcionalmente a la reacción de reducción con polvo de zinc de la manera descrita de acuerdo al Proceso E de la reivindicación 19, dando un compuesto de la fórmula II, en donde R representa CH(OCH3)2, R1 representa OH, R2 representa N(CH3)2, las líneas y representan enlaces sencillos y la línea ****** representa un doble enlace. • •