BG106172A - 3-дезокси-десмикозинови производни и метод за тяхното получаване - Google Patents

3-дезокси-десмикозинови производни и метод за тяхното получаване Download PDF

Info

Publication number
BG106172A
BG106172A BG106172A BG10617201A BG106172A BG 106172 A BG106172 A BG 106172A BG 106172 A BG106172 A BG 106172A BG 10617201 A BG10617201 A BG 10617201A BG 106172 A BG106172 A BG 106172A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
line
represent
formula
och
compound
Prior art date
Application number
BG106172A
Other languages
English (en)
Inventor
Amalija Narandja
Nevenka Lopotar
Marko Djerek
Drazen Pavlovic
Original Assignee
Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O. filed Critical Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O.
Publication of BG106172A publication Critical patent/BG106172A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до производни на 3-дезокси дезмикозин с формула I, посочена в описанието. Като се започва от тройно защитен дезмикозин, се извършва окисляване при С-3 в първи етап и след това, по избор - хидрогениране на двойни връзки и епоксидиране, последвано от редукционно отваряне на оксирановия пръстен. Изобретението се отнася и до производни на 3-дезокси-дезмикозин с формула II, посочена в описанието. В първия етап се хидрогенира триацетилов дезмикозин и след това през междинен мезилат се превръща в 2,3-дидехидро производно или 2,3-дидехидродезмикозин се подлага на епоксидиращи реакции, последвани от редукционно отваряне на оксирановия пръстен.

Description

З-ДЕЗОКСИ-ДЕЗМИКОЗИНОВИ ПРОИЗВОДНИ И МЕТОД ЗА
ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ
Техническа област
Международна Патентна Класификация: А 61 К 31/70, С 07 Н 17/08
Технически проблем
Настоящото изобретение се отнася до нови тилозинови производни, нови синтетични продукти на макролидния клас проявяващи антимикробна активност. То специално се отнася до 3дезокси-3-оксо-дезмикозинови производни с формула (I)
I в която
R представлява СНО или СН(ОСН3)2, R1 и R2 представляват Н или ацетил, R представлява Н или OH , R4 представлява N(CH^)2 или N-O(CH3)2, линията — представлява единична или двойна връзка, линията предстаВляВа
или дВойна или единична Връзка, линията — предстаВляВа дВойна или единична Връзка, и до произВодни на 3-дезокси-2,3-дидехидро-дезмикозин с формула (II)
сн3
В която
R предстаВляВа СНО или СН(ОСН3)2, R1 предстаВляВа Н или ОН, R2 предстаВляВа N(CH3)2 или N-O(CH3)2, линията -- - предстаВляВа дВойна или единична връзка, линията представлява или единична Връзка, линията---представлява дВойна или единична връзка, и до метод за тяхното получаване.
Предшестващо ниво на техниката
Известно е, че 13-xugpokcu производни на тилозин се получават чрез редуциращо отваряне на оксирановия пръстен (А. Narandja, SI 9700281). Известно е също, че 10,11,12,13-тетрахидро производни на тилозин се получават чрез каталитично хидрогениране на тилозин (A. Narandja, ЕР 287082 ВЗ). Известно е също, че се получават 3-дезокси-2,3-дидехидро производни на тилозин (S. Kageyama, Bull. Chem. Jpn. 65, 3405, 1992) както и З-дезокси-З-оксо производни на 6-О-метил-еритромицин (A. Agouridas, J. Med. Chem. 41, 4080, 1998) .
Съгласно известното предшестващо ниво на техниката, обаче, нито З-дезокси-Зоксо-производни на тилозиновия клас нито 3дезокси-2,3-дидехидро производни с променена лява страна на молекулата в С-10 до С-13 позиции и методи за тяхното получаване са описани до този момент.
Техническо решение
Открити са производни на З-дезокси-З-оксо-дезмикозин с обща формула I
I в която
R представлява СНО или СН(ОСН3)2, R1 и R2 представляват Н или ацетил, R3 представлява Н или OH , R4 представлява N(CH3)2 или
N-O(CH3)2, линията — представлява единична или двойна връзка, линията представлява
или двойна или единична връзка, линията — представлява двойна или единична връзка, и
3-дезокси-2,3-дидехидро-производни с формула (II)
в която
R представлява СНО или СН(ОСН3)2 , R1 представлява Н или ОН, R2 представлява N(CH3)2 или N-O(CH3)2, линията — представлява двойна или единична връзка, линията представлява
или единична връзка, линията — представлява двойна или единична връзка, могат да бъдат получени като се излиза от съединение с формула (III)
III в която R представлява Н или SO2CH3 и линията — представлява двойна или единична връзка.
Съгласно настоящото изобретение съединението с формула III, където R представлява Н и линията — представлява двойна връзка, се подлага
А/на окислителна реакция в разтвор на метилен хлорид в присъствието на 15-28 еквиваленти на DMSO, 8-14 еквиваленти на М-(3-диметиламинопропил)-14’-етил карбодиимид хидрохлорид и 8-14 еквиваленти на пиридин трифлуороацетат за 2-6 часа при температура от 10-25°С, при което полученото съединение с формула I, в която R представлява СН(ОСН3)2, R1 и R ацетил, R3 представлява Н , R4 представлява N(CH3)2, линиите — и .......
представляват двойни връзки и линията ~~~ представлява единична връзка,
no избор се подлага на
В/ на метанолиза при температура на флегмата за 4-6 часа и полученото съединение с формула I, В която R предстаВляВа
СН(ОСН3)2, R1 и R3 предстаВляВа Н , R2 предстаВляВа ацетил, R4 предстаВляВа N(CH3)2, линиите — и ....... предстаВляВат дВойни
Връзки и линията — предстаВляВа единична Връзка, по избор се подлага
В1/ на алкална метанолиза В смес на метанол и 25 % NH4OH (2:1) при 5°С за период от 48-60 часа, при което полученото съединение с формула I, В която R предстаВляВа СН(ОСН3)2 , R1, R2 и R3 предстаВляВат Н, R4 предстаВляВа N(CH3)2, линиите---и .......
предстаВляВат дВойни Връзки и линията — предстаВляВа единична Връзка, по избор се подлага
В2/ на хидролиза В смес на ацетонитрил и 1 % трифлуорооцетна киселина (2:3) за 2 часа при стайна температура, за да се получи съединение с формула I, В която R предстаВляВа СНО , R1, R2 и R3 предстаВляВат Н, R4 предстаВляВа N(CH3)2, линиите---и
....... предстаВляВат дВойни Връзки и линията ~~~ предстаВляВа единична Връзка, или по избор съединение с формула I, В която R предстаВляВа СН(ОСН3)2, R1 и R2 предстаВляВат ацетил, R3 предстаВляВа Н, R4 предстаВляВа N(CH3)2, линиите — и ....... предстаВляВат дВойни Връзки и линията — предстаВляВа единична Връзка, се подлага
С/ на каталитична хидрогенизационна реакция В присъстВието на 2-5 % Pd/C (w/w) при стайна температура за 5-8 часа при Водородно
налягане ().3-().5 MPa, при което полученото съединение с формула I, β която R представляВа СН(ОСН3)2, R1 и R2 предстаВляВат ацетил, R3 представлява Н, R4 представляВа N(CH3)2, и линиите — , ....... и — представляват единични връзки, може по избор да бъде подложено на метанолизна или алкално-метанолизна реакции по начина описан в В или В1;
или по избор, подложено
D/ на окислителна реакция в разтвор на метилен хлорид в присъствието на 3-6 еквиваленти от т-хлоробензоена киселина за 610 часа при стайна температура, за да се получи съединение с формула I, в която R представлява СН(ОСН3)2, R1 и R2 представляват ацетил, R3 представлява Н, R4 представлява NО(СН3)2, линията — представлява двойна връзка, линията .......
представлява
и линията '— представлява единична връзка, или по избор, съединение с формула I, в която R представлява СН(ОСН3)2, R1 и R3 представляват Н, R2 представлява ацетил, R4 представлява
N-(CH3)2, линиите — и ....... представляват двойни връзки и
линията —~ представлява единична връзка, се подлага на окислителна реакция по начина описан в D, и полученото съединение с формула I, в която R представлява СН(ОСН3)2, R1 и R3 представляват Н , R- представлява ацетил, R представлява NО(СН3)2, линията — представлява двойна връзка, линията .......
представлява
и линията---представлява единична връзка, по избор се подлага на каталитична хидрогенираща реакция по начина описан В С, като получаВаидото се съединение с формула I, В която R предстаВляВа
СН(ОСН3)2 , R и R предстаВляВат Н , R предстаВляВа ацетил,
R4 предстаВляВа N(CH3)2, линията — предстаВляВа едничина
Връзка , линията ....... предстаВляВа и линията — предстаВляВа единична Връзка, по избор се подлага
Е/ на редукционна реакция с Zn-npax В разтвор на EtOH и 10 % Воден разтвор на NH4OH (1:2) при поддържане на рН-стойност 5.0-5.5, за да се получи съединение с формула I, в която R представлява СН(ОСН3)2, R представлява Н, R2 представлява ацетил, R3 предстаВляВа OH, R4 предстаВляВа N(CH3)2 , линиите — и ....... предстаВляВат единични връзки и линията — представлява дВойна връзка, или по избор, съединение с формула I, където R представлява СН(ОСН3)2, R1, R2 и R3 представляват Н, R4 представлява N(CH3)2, линиите —
и ....... представляват двойни Връзки и линията -— представлява единична Връзка, се подлага на окислителна реакция по начина описан в D, и полученото съединение с формула I, в която R представлява СН(ОСН3)2, R1, R2 и R3 представляват Н, R4 представлява NО(СН3)2, линията — представлява двойна Връзка, линията .......
представлява
и линията---предстаВляВа единична Връзка, по избор се подлага на каталитична хидрогенираща реакция по начина описан В С, за да се получи съединение с формула I, В която R предстаВляВа СН(ОСН3)2, Rl, R2 и R3 предстаВляВат Н , R4 предстаВляВа
N(CH3)2, линията — предстаВляВа единична Връзка, линията .......
предстаВляВа и линията — предстаВляВа единична връзка, или по избор , на редукция с Zn-npax по начина описан в Е, за да се получи съединение с формула I, в която R представлява СН(ОСН3)2, R1 и R2 представляват Н, R3 представлява OH , R4 представлява N(CH3)2, линиите — и ....... представляват единични връзки и линията — представлява двойна връзка, или по избор, съединение с формула III, в която R предстаВляВа Н и линията — представлява двойна връзка, се подлага на каталитична хидрогенираща реакция по начина описан в С и полученото съединение с формула III , в която R представлява Н и линията -----представлява единична връзка, по избор се подлага
F/ на реакция за получаване на мезилат в разтвор на пиридин при добавянето на 3 - 5 еквиваленти от метансулфохлорид при 10°С за 3 -5 часа и полученото съединение с формула III, в която R представлява SO2CH3 и линията — представлява единична връзка, се подлага
G/ на елиминиране на мезилата в смес от метанол и 25 % NH4OH (2:1) при стайна температура за 5 часа u, след това, на метанолиза по начина описан в В 1, и полученото съединение с формула И, където R представлява СН(ОСН3)2, R1 представлява Н, R” представлява N(CH3)2, линиите —, ........ и — представляват единични връзки, се подлага на реакция на хидролиза на ацетал по начина описан в В 2, или по избор, съединение с формула И, в която R представлява СН(ОСН3)2, R1 представлява Н, R представлява N(CH3)2, линиите — и ........
представляват двойни връзки и линията — представлява единична връзка, се подлага на окислителна реакция по начина описан в D и полученото съединение с формула II, където R представлява СН(ОСН3)2, R1 представлява Н, R2 представлява N-O(CH3)2, линията — представлява двойна връзка, линията ........ представлява и линията — представлява единична връзка, по избор се подлага на редукционна реакция по начина описан в Е, за да се получи съединение с формула II, в която R представлява СН(ОСН3)2, R1 представлява OH, R2 представлява N(CH3)2, линиите — и ........
представляват единични връзки и линията---представлява двойна връзка.
Съгласно настоящото изобретение изолирането на продуктите се извършва посредством конвенционални екстракционни методи от алкални водни разтвори чрез използването на халогенирани въглеводороди такива като метилен хлорид, хлороформ или тетрахлорметан, последвани от изпаряване до сух остатък.
Ходът на реакцията е последван от хроматография Върху тънък слой от силикагел (Merck 60 F25)) В разтВорителни системи метилен хлорид-метанол-амониеВ хидроксид 25 % (90 : 9 : 1.5, система А), (90 : 9 : 0.5, система А 1 ) или метиленхлорид - ацетон (8:2, система В) (7:3, система С). Ако е подходящо, отделянето на реакционните продукти и пречистването на продуктите за целта на спектрални анализи се изВършВа В силикагелна колона ( Merck 60, 230 - 400 mesh / ASTM, или 60 - 230 mesh/ASTM В разтВорителни системи Ар В или С). Идентифицирането на новите съединения се изВършВа чрез UV и NMR спектроскопия и чрез масс анализ.
Новите съединения показват антибактериална активност, обаче, те могат също да бъдат използвани като междинни съединения за получаването на нови производни.
Настоящото изобретение е илюстрирано, но по никакъв начин ограничено чрез следващите примери.
Получаване на 2’,4’-диацетил-дезмикозин 20-диметилацетал
Дезмикозин 20-диметилацетал ( 20 g, 24.4 mmol) се разтваря в метилен хлорид (100 ml), освен това се добавя ацетанхидрид (7.2 ml, 76.2 mmol) и се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се налива в 400 ml, алкализира се до pH стойност 8.5 и след това, след отделяне на органичния слой се екстрахира един път с метилен хлорид. Събраните екстракти се промиват с наситен разтвор на NaHCO3, изсушават и изпаряват до сух остатък.
Получено: 19.6 g, 89.0 %; Rf (A) 0.68; Rf (В) 0.45; ΜΗ* 902.
Получаване на 2’,4',4”-триацетил-дезмикозин 20-диметилацетал
2’,4’-диацетил-дезмикозин 20-диметилацетал ( 19.6 g, 21.7 mmol) се разтваря в метилен хлорид ( 700 ml), и освен това се добавят 4-(диметиламино)пиридин (0.54 g, 3.7 mmol), триетиламин (27 ml) и ацетанхидрид (2.7 ml, 28.5 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа, налива се в 1000 ml вода и, след отделянето на органичния слой, се екстрахира един път с метилен хлорид. Събраните екстракти се изсушават и изпаряват до сух остатък.
Получено: 19.5 g, 95.1%;Rf(A) 0.90; Rf(B)0.60; МН+944.
Получаване на 3-метансулфонил-2’,4’,4”-триацетил-дезмикозин 20диметилацетал
2’,4’,4”-триацетил-дезмикозин 20-диметилацетал ( 3 g, 3.18 mmol) се разтварят в пиридин (9.5 ml) и се охлажда до 10°С, при което освен това се добавя постепенно метансулфохлорид ( 1.57 ml, 12.4 mmol). Реакционният разтвор се разбърква в продължение на 3 часа при 10°С, при което се налива в 250 ml вода, алкализира се до pH стойност 9.2 и се поддържа разбъркване в продължение на 30 минути. Гъстата бяла утайка се отделя чрез филтруване и все още влажната утайка се разтваря в хлороформ (60 ml) и се промива с наситен разтвор на NaCl (120 ml). Екстрактът се суши и изпарява до сух остатък.
Получено: 3.05 g, 94.1 %; Rf (A) 0.95; Rf(B) 0.70; MH+ 1022.
Получаване на 2,3-анхидро-дезмикозин 20-диметилацетал
I
З-метансулфонил-2 ’,4 ',4”-триацетил-дезмикозин 20диметилацетал ( 3 g, 2.9 mmol ) се разтваря в метанол ( 60 ml ), осВен тоВа се добавя 25 % NH4OH ( 30 ml) и се разбърква при стайна температура В продължение на 3 часа. Реакционната смес се изпарява до 1/3 от нейния обем при понижено налягане, екстрахира се с хлороформ, изсушаВа се и се изпаряВа до сух остатък. Суровият продукт се разтваря В метанол (160 ml) и се загрява при температурата на флегмата В продължение на 6 часа, при което метанола се изпаряВа и продуктът се разтваря В хлороформ ( 150 ml), промива се с наситен разтВор на NaHCO3 и се изпаряВа до сух остатък.
Получено: 2.22 g, 94.4%; Rf(A) 0.50; МН+800.
Пример 1
3-дезокси-3-оксо2’,4’,4”-триацетил-дезмикозин 20-диметилацетал (1)
2’,4’,4”-триацетил-дезмикозин 20-диметилаи,етал (10 g, 0.01 mmol) се разтваря В метилен хлорид (230 ml), диметилсулфоксид (16 ml, 0.22 mol) и, след тоВа, осВен тоВа се добаВя N(3диметиламинопропил)-Ь1-етил карбодиимид хидрохлорид (20g, 0.1 mol) и реакционната смес се охлажда до 10°С. РазтВор на пиридин трифлуороацетат ( 20.2g, 0.1 mol) В метилен хлорид (115 ml) се добаВя на капки В продължение на 30 минути. След 4 часа разбъркване при стайна температура ракционният разтВор се налива В 850 ml Вода и органичният слой се отделя и екстрахира един път с метилен хлорид. Събраните екстракти се промиват с наситен разтВор на NaCl и изпаряват до сух остатък.
Получено: 9.73 g, 97.6%; Rf(A)0.95, Rf (С) 0.65; МН+ 942;
UV-zmax. 282 пт, ε 18900.
Чрез хроматография В силикагелна колона В разтВорителната система С, се получава продукт със следните характеристики показващи усреднен продукт с негоВата енолна форма (В съотношение 1:1; определено В съотВетстВие с интензитета на характерните сигнали):
^-NMR (CDC13) δ ppm: 12.04(lH,s,3-OH, енол,Взаимнозаменяем c D2O), 7.14, 7.06 (111,, d, H-l 1), 6.25, 6.02 (1H, d, H-10), 5.82, 5.75 (III, d, H-13), 4.89.( 1H, dd, H-2), 4.74 (1H, dd, H4'), 4.72 (1H, s, H-2, enol), 4.65 (1H, d, H-l), 4.44 (1H, dd, H-4), 4.38 (Hi, d, Н-Г), 3.53 (3H, s, 3 -OMe), 3.47 © (3H, s. 2 -OMe), 3.34 (3H, s, 20-OMe), 3.29 (3H, s, 20OMe), 2.34 (6H. s. NMe;). 2.12 (3H. s. COMe), 2.06 (6H, s, 2x COMe), 1.88 (3H. s. H-22).
‘-'C-NMR (CDCh) δ ppm: 205.5 (s, C-3. keto). 205.2. 203.9 (s, C-9). 180.2 (s, C-3, enol), 172.9, 166.6 (s. C-l). 170.4, 170.1, 169.6 (s, 3x COMe, 147.6. 146.5 (d. C-l 1). 140.5. 139.0 (d, C-13), 137.6. 136.8 (s, C-l 2). 124.2. 119.6 (d, C-l0), 88.9 (d, C2. enol), 46.5 (t. C-2. keto). 20.9. 20.8, 20.6 (q, 3x COMe).
Пример 2
3-дезокси-3-оксо-4”-ацетил-дезмикозин 20-диметилацетал (2)
Съединение 1 (9 g, 9.6 mmol) се разтВаря В метанол (180 ml) и се загряВа при температура на флегмата В продължение на 4 часа, при което реакционният разтВор се изпарява до сухо и продуктът се разтВаря В хлороформ (90 ml) и се промиВа с наситен разтВор на NaHCO3. Екстрактът се изсушава и изпарява до сух остатък.
Получено: 8.1 g, 98%; Rf(A)0.45; ΜΗ+ 858.
Чрез хроматография в силикагелоВа колона В алкална разтворителна система А, кето-енолното съотношение се променя В полза на кето формата ( 3:1).
jH-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12.00 (Ш, s, 3-OH, взаимнозаменяем с D2O), 6.99, 6.94 (1Н, d, Η-11), 6.47 (IH, d, H-10), 5.80, 5.68 (III, d, II-13), 4.75 (1H, s, H-2, enol), 4.64 (1H, d, IM), 4.41 (III, dd, H-4), 4.38 (1H, d, HΓ), 3.39 (3H, s, 3-OMc), 3.34 (3H, s, 2-OMe), 3.25 (311, s, 20 - OMe), 3.22 (3H, s, 20-OMe), 2.40 (6H, s, NMe2), 2.08 (311, s, COMe), 1.81, 1.79 (3H, s, H-22).
,3C-NMR (CDCI3) δ ppm: 205.6 (s, C-3, keto), 205.4,203.9 (s, C-9), 180.1 (s,
C-3, enol), 172.5, 166.8 (s, C-l), 170.4 (s, COMe).
147.6. 146.8 (D, C-l 1). 140.5, 139.01 (d, C-13), 136.8, 134.3 (s, C-l2), 124.3, 119.8 (d, C-10), 46.3 (t, C-2), 20.5 (q. COMe).
Пример 3
З-дезокси-З-оксо-дезмикозин 20-диметилацетал (3)
Съединение 2 (3.2 g, 3.72 mmol) се разтваря В метанол (64 ml), добаВя се 25 % NH4OH (32 ml) и се остаВя да престои при 5°С за период от 60 часа. Реакционният разтвор се изпарява до маслообразен продукт, който се разтваря В хлороформ (60 ml), промива се с наситен разтвор на NaHCO3 и се изпарява до сух остатък.
Получено: 2.25 g, 74.0 %; Rf (A) 0.38; МН+ 816.
Чрез хроматография В силикагелна колона В разтворителната система А, се получава продукт със следните характеристики:
'11-NMK (CDC13) δ ppm: 7.16, 7.08 (III, d, H-l1), 6.25, 6.02 (IH, d, 11-10), 5.81, 5.74 (IH, d, 11-13),4.74 (III, s, 11-2, enol), 4.64 (IH, d, H-l), 4.38 (IH, d, Η-Γ), 3.53 (311, s, 3-OMc), 3.47 (311, s, 2 - OMe), 3.29 (311, s, 20-OMe), 3.22, (311, s, 20OMc), 2.34 (611, s, NMc2) , 1.78 (311, s, H-22).
Пример 4
З-дезокси-З-оксо-дезмикозин (4)
Съединение 3 (1 g, 1.22 mmol) се разтваря в ацетонитрил (10 ml) и 1 % трифлуорооцетна киселина (12 ml), разбърква се 2 часа при стайна температура, освен това се добавя хлороформ (7т1) и се алкализира до pH стойност 8.5. Органичният слой се отделя, екстрахира се повече от един път с хлороформ и събраните екстракти се изсушават и изпаряват до сух остатък.
Получено: 0.79 g, 84.0 %; Rf (A) 0.32; МН+ 770.
Чрез хроматография в силикагелна колона в разтворителна система А, се изолира продукт с характеристиките на кето форма.
’H-NMR(CDC1.0 δ ppm: 9.72 (IH. s, H-20). 7.30 (IH. d. H-l 1). 6.04 (IH. d. H-10).
5.95 (IH, d. H-13). 4.64 (IH. d. H-l). 4.38 (IH, d. H-l'). 3.53 (3H, s. 3-OMe), 3.47 (3H. s. 2-OMe). 2.34 (6H. s. NMe2). 1.78(311. s. H-22).
Пример 5 ’,4 ’,4”-триацетил-10,11,12,13-тетрахидро-дезмикозин 20диметилацетал (5)
2’,4’,4”-триацетил-дезмикозин 20-диметилацетал (6 g, 6.3 mmol) се разтваря В етанол (250 ml), осВен тоВа се добавят 3 g 10 % Pd/C (w/w) и се хидрогенира 7 часа при стайна температура и при водородно налягане 0.5 МРа. След завършване на реакцията катализаторът се отделя чрез филтруване и етанолът се изпарява при понижено налягане до сух остатък.
Получено: 5.8 g, 96.3 %; Rf (A) 0.88; Rf(B) 0.45; MH+ 948;
(не се адсорбира в UV спектър).
Чрез хроматография в силикагелна колона в разтворителната система В, се получава продукт със следните характеристики:
‘H-NMR (CDC13) δ ppm: 4.89 (1Н, dd, 11-2'), 4.74 (1 Η, dd, Η-4’), 4.58 (1Н, d, H1), 4.44 (III, dd, H-4), 4.38 (III, d, Н-Г), 3.53 (3H, s, 3-OMe), 3.47 (311, s, 2-OMc), 3.29.(311, s, 20-OMe), 3.22 , (3H, s, 20-OMe), 2.34 (611, s, NMe2), 2.12 (3H, s, COMe), 2.06 (6H, s 2x COMe), 0.94 (3H, d, H-22).
13C-NMR (CDCI3) δ ppm: 214.8, (s, C-9), 172.0, (s, C-l), 170.0, 169.7, 169.1 (s, 3x COMe), 39.2 (t, C-13), 34.8 (t, C-10), 29.7 (d, C12), 29.4 (t, C-l 1), 20.8, 20.7, 20.06 (q, 3x COMe).
Пример 6
З-дезокси-З-оксо-2 ’,4’,4”-триацетил-10,11,12,13-тетрахидро-дезмикозин 20-диметилацетал (6)
Процес А
Съединение 5 (5 g, 5.3 mmol) се разтваря в метилен хлорид (120 ml), освен това се добавят диметилсулфоксид (8 ml, 0.11 mol) и след това, М(3-диметиламинопропил)-№-етил карбодиимид хидрохлорид (10 g, 50 mmol) и реакционната смес се охлажда до 10°С. Разтвор на пиридин трифлуороацетат (10.2 g, 50 mmol) в метилен хлорид (60 ml) се добавя на капки в продължение на 30 минути. След 4 часа разбъркване при стайна температура реакционния разтвор се налива в 430 ml вода и органичния слои се отделя и екстрахираповече от един път с метилен хлорид. Събраните екстракти се промиват с наситен разтвор на NaCl и се изпаряват до сух остатък.
Получено: 4.75 g, 95.2 %; Rf (A) 0.93; Rf(B) 0.60; MH+ 946;
(не се адсорбира в UV спектър).
Чрез хроматография в силикагелна колона в разтворителната система В , се получава кето-енолен продукт (съотношение 3:1 в полза на кето формата) със следните характеристики:
l3C-NMR (CDC13) δ ppm: 216.4, 215.1 (s, C-9), 205.9 (s, C-3, keto), 178.2 (s, C-3, enol), 172.4, 166.7 (s, C-l), 170.0, 169.7, 169.1 (s, 3x COMe), 48.0 (I, C-2, keto), 39.6 (t, C-13), 33.8 (t, C-10), 29.9 (d, C-12), 29.4 (t, C-l 1), 20.8, 20.7, 20.6 (q, 3x COMe).
Пример 7
3-дезокси-3-оксо-4”-ацетил-10,11,12,13-тетрахидро-дезмикозин 20-диметилацетал (7)
Процес A
Съединение 6 (9 g, 9.5 mmol) се разтваря в метанол (180 ml) и се загрява при температурата на флегмата 4 часа, при което реакционната смес се изпарява до сухо и продуктът се разтваря в хлороформ (90 ml) и се промива с наситен разтвор на NaHCO3.
Екстрактът се суши и изпарява до сух остатък.
Получено: 7.7 g, 93.9 %; Rf (A) 0.42; МН+ 862;
(не се адсорбира в UV спектър).
Чрез хроматография В силикагелна колона В разтВорителната система А , се получава кето-енолен продукт (съотношение 3: 1 В полза на кето формата) със следните характеристики:
13C-NMR (CDC13) δ ppm: 216.6. 215.1 (s. C-9). 205.9 (s. C-3. keto), 17S.2 (s. C-3. enol). 172.4 . 166.7 (s. C-l). 169.7. (s, COMe). 48.0 (t. C2. keto). 39.6 (t. C-13). 33.8 (t. C-10), 29.9 (d, C-l2), 29.4
Процес B (t, C-l 1). 20.8. 20.7. 20.6 (q. 3x COMe).
Съединение 2 (6 g, 6.97 mmol) се разтваря В етанол (250 ml), добавят се 3 g 10 % Pd/C (w/w) и се хидрогенира 6 часа при стайна
температура и при Водородно налягане 0.5 МРа. След завършване на реакцията катализаторът се отделя чрез филтруване и етанолът се изпарява при понижено налягане до сух остатък.
Получено: 5.7 g, 95.0 %.
Чрез хроматография в силикагелна колона в разтворителната система А , се получава продукт със същите характеристики както продуктът получен чрез процес А.
Пример 8
З-дезокси-З-оксо-10,11,12,13-тетрахидро-дезмикозин 20-диметилацетал (8)
Процес А
Съединение 7 (3.0 g, 3.48 mmol) се разтваря в метанол (60 ml), освен това се добавя 25 % NH4OH (30 ml) и се оставя да престои при 5°С за период от 60 часа. Реакционният разтвор се изпарява и се процедира по начина описан в пример 3.
Получено: 2.08 g, 73.0 %; Rf (A) 0.35; МН+ 820;
Чрез хроматография в силикагелна колона В разтворителната система А , се получаВа продукт със следните характеристики:
'H-NMR (CDCh) δ ppm 4.58 (1Н, d, IM), 4.38 (HI, d, Η-Γ), 3.53 (3H, s, 3OMe), 3.47 (311, s, 2 -OMe), 3.29 (3H, s, 20-OMe), 3.22, (3H, s, 20-O.Mc), 2.34 (6H, s, NMej, 0.95 (3H, d, H-22).
'•’C-NMR (CDClj) 5 ppm:215.8 (s, C-9), 206.7 (s. C-3). 166.7 (s. C-l), 45.S (t, C2), 39.4 (t, C-13). 34.8 (t. C-10). 29.7 (d. C-12), 29.4 (t, C11).
Процес B
Съединение 3 (6 g, 7.35 mmol) се разтВаря В етанол (250 ml), осВен moBa се добавят 3 g 10 % Pd/C (w/w) и се хидрогенира 7 часа при стайна температура при Водородно налягане 0.5 МРа. След заВършВане на реакцията катализаторът се отделя чрез филтруване и етанолът се изпарява при понижено налягане до сух остатък. Получено: 5.8 g, 96.2 %.
Чрез хроматография в силикагелна колона в разтворителната система А 1, се получава продукт със същите характеристики както продуктът получен чрез процес А.
Пример 9
12,13-епокси-3-дезокси-3-оксо-2’,4’,4”-триацетил-дезмикозин (3М-оксид) 20-диметилацетал (9)
Съединение 1 (2 g, 2.12 mmol) се разтваря в метилен хлорид (40 ml), добавя се 71 % т-хлоропербензоена киселина (2.05 g, 8.4 mmol) и се разбърква при стайна температура 8 часа. Реакционната смес се налива в 80 ml вода, алкализира се до pH стойност 8.6, разбърква се 30 минути и органичният слой се отделя. След това, се екстрахира повече от един път с метилен хлорид.
• 21
Събраните екстракти се сушат и изпаряват до сух остатък. Получено: 1.91 g, 94.0 %; Rf (A) 0.23; МН+ 974; UVXmax238nm, ε14597.
Чрез хроматография в силикагелна колона в разтВорителната система А, се получава, кето-енолен продукт (съотношение 3:16 полза на кето формата) със следните характеристики:
1H-NMR(CDC13)5 ррт:11.91(1Н,з,3-ОН,6заимнозаменяем с D2O), 6.57,6.55 (1Н, d, Н-11), 6.43, 6.41 (111, d, Н-10), 4.91 (Ш, dd, Н2'). 4.78 (1Н. dd, Н-4’), 4.64 (III, d, Н-1). 4.45 (IH, dd, Н-4), 4.13 (1Н, d. Н-Г). 3.59 (ЗН. s, 3 -ОМе). 3,46 (6Н, ф s, N-Me, 2 -ОМе). 3.31 (ЗН. s. 20-ОМе). 3.29, (ЗН, s,
20-ОМе), 3.25 (ЗН. s. NMe). 2.12 (9Н. s. Зх СОМе), 1.44 (ЗН, s, Н-22).
k’C-NMR (CDC13) 5 ppm: 205.7 (s, C-3, keto). 200.8 (s. C-9). 179.2 (s. C-3. enol).
175.3, 166.2 (s, C-l). 171.6. 170.3. 170.1 (s. ЗхСОМе)
150.4, 147.3 (d, C-l 1). 124.2. 123.3 (d, C-10), 62.9 (s, C12),48.3 (t, C-2).
Пример 10
12,13-епокси-3-дезокси-3-оксо-4”-ацетил-дезмикозин (3 N-оксид) 20диметилацетал (10)
Съединение 2 (3 g, 3.5 mmol) се разтваря в метилен хлорид (60 ml), освен това се добавя 71 % т-хлоропербензоена киселина (3.35 g, 14.0 mmol) и се разбърква при стайна температура в продължение на 8 часа. Продуктът се изолира от реакционния разтвор както е описано в пример 9.
Получено: 2.64 g, 85 %; Rf (A) 0.22; МЬГ 890; UVXmax 238пт, ε 15297.
Чрез хроматография (5 силикагелна колона в разтворителната система А, се получава, кето-енолен продукт ( съотношение 3:16 полза на кето формата ) със следните характеристики:
lH-NMR(CDCl3)5 ppm: 11.91( 1Н,8,3-ОН,Взаимнозаменяем с D2O),
6.57, 6.55 (1Н, d, Н-11), 6.43, 6.41 (1Н, d, 11-10), 4.64 (III, d, Н-1), 4.44 (IH, dd, Н-4), 4.42 (III, d, Н-1'), 3.59 (ЗН, s,3 -ОМе), 3.46 (6Н, s, N-Me, 2 -ОМе), 3,31 (ЗН, s, 20-ОМе), 3.29, (ЗН, s, 20-ОМс), 3.25 (ЗН, s, NMe), 2.12. (ЗН, s, СОМе), 1.51 (ЗН, s, 11-22).
‘'C-NMR (CDCh) δ ppm: 205.7 (s. C-3. keto). 200.8 (s, C-9). 179.2 (s, C-3, enol). © 175.3, 166.2 (s, C-l). 170.1,(s,COMe). 150.4. 147.3 (d.
C-l 1), 124.2, 123.3 (d. C-10). 62.9 (s, C-12), 48.3 (t, C-2).
Пример 11
12,13-епокси-3-дезокси-3-оксо-дезмикозин (3 ТМ-оксид) 20-диметилацетал (11)
Съединение 3 (2 g, 2.45 mmol) се разтваря в метилен хлорид (40 ml), освен това се добавя 71 % т-хлоропербензоена киселина (2.37 g, 9.8 mmol) при което реакцията и изолирането се извършват по начина описан в пример 9.
Получено: 1.64 g, 79 %; Rf (A) 0.22; МН+ 848;
Чрез хроматография в силикагелна колона в разтворителната система А се получава, кето-енолен продукт (съотношение 3: 1 в полза на кето формата) със следните характеристики: 1H-NMR(CDC13)5 ррт:11.91(1Н,8,3-ОН,взаимнозаменяем с D2O),
6.56, 6.53 (III, d, Н-11), 6.41, 6.40 (1Н, d, H-10), 4.64 (IH, d, Н-Г), 4.42 (IH, d, Н-Г), 3.59 (3H, s, 3-OMe), 3.46 (6H, s, N-Me, 2 -OMe), 3.31 (3 H, s, 20-OMe), 3.29, (3H, s, 20-OMc), 3.25 (311, s,NMc), 1.51 (3H, s, H-22).
Пример 12
10,11-guxugpo-12,1З-епокси-З-дезокси-З-оксо-дезмикозин 20диметилацетал (12)
Съединение 11 (1 g, 1.18 mmol) се разтваря в етанол (50 ml), освен това се добавят 0.33 g 10 % Pd/C (w/w), при което хидрогенирането се извършва по начина описан в пример 5. Получено: 0.95 g, 96.9 %; Rf (A) 0.50; МН+ 834;
(не се адсорбира в UV-спектър).
Чрез хроматография в силикагелна колона в разтворителната система А, се получава продукт със следните характеристики:
‘H-NMR (CDC13) δ ppm 4.64 (1Н. d. H-l). 4.38 (1H. d. Н-Г), 3.59 (ЗН. s, 3 OMe), 3.46 (3H. s. 2 -OMe). 3.31 (3H, s. 20-OMe), 3.29, (3H, s, 20-OMe). 2.50 (6H. s. NMe2), 1.34 (3II, s, H-22).
Пример 13
10,13-дихидро-13-хидрокси-3-дезокси-3-оксо-4”-ацетил-дезмикозин 20диметилацетал (13)
Съединение 10 (1 g, 1.12 mmol) се разтваря в етанол (20 ml), освен това се добавя 10 % воден разтвор на NH4C1 (40 ml) и, постепенно, Zn-npax (2 g). Разбърква се при стайна температура в продължение на 6 часа, при което Zn се отделя чрез филтруване и реакционния разтвор се изпарява до 1/2 от неговия обем, добавя се хлороформ (20 ml) и се алкализира до pH стойност 8.5. Органичният слой се отделя и се извършва друга екстракция с хлороформ. Събраните екстракти се сушат и изпаряват до сух остатък.
Получено: 0.64 g, 65 %; Rf (A) 0.45; MH+ 876;
Чрез хроматография В силикагелна колона В разтВорителната система А, се получава, кето-енолен продукт (1:1) със следните характеристики:
1 H-NMR(CDCI3)5ppm: 12.04( 1 Н,8,3-ОН,енол,Взаимнозаменяем с D2O),5.38,
5.30 (IH, t, H-l 1), 4.78 (1Н, s, H-2, enol), 4.49 (IH, d, II1), 4.38 (IH, d, H-l'), 4.30 (IH, dd, H-4), 3.59 (3H, s, 3 -OMe), 3.46 (3H, s, 2-OMe), 3.31 (3H, s, 20 -OMe), 3.29 (3H, s, 20 -OMe), 2.39 (611, s, NMe2), 2.12 (3H, s, COMe), 1.49 (3H,s, H-22).
Пример 14
2.3- анхидро-12,13-епокси-дезмикозин (ЗТЧ-оксид) 20-диметилацетал (14)
2,3-анхидро-дезмикозин 20-диметилацетал (4 g, 5.00 mmol) се разтваря В метилен хлорид (80 ml), добаВя се 71 % тхлоропербензоена киселина (4.84 g, 0.02 mol) и след тоВа окисляВането се изВършВа по начина описан В пример 9. Получено: 2.83 g, 68 %; Rf (A) 0.20; МН+ 832; UVXmax238nm, ε 12247. Чрез хроматография В силикагелна колона В разтВорителната система А, се получава продукт със следните характеристики: ‘H-NMR (CDC13) δ ppm 6.66 (1Н, т. Н-3). 6.53 (IH. d. H-l 1), 6.36 (IH, d, H-10),
5.75 (IH, d, H-2). 4.58 (IH. d. H-l), 4.41 (IH, d, Н-Г). 3.59 (3H. s, 3 -OMe). 3.46 (611, s. N-Me, 2 -OMe), 3.31 (3H, s, 20-OMc). 3.29. (311. s. 20-OMe), 3.25 (3H, s, N-Me). 1.50(311. s. H-22).
Пример 15
2.3- анхидро-10,13-дхидро-13-хидрокси-дезмикозин 20-диметилацетал (15)
Съединение 14 (1 g, 1.20 mmol) се разтваря в етанол (12 ml), освен това се добавят 10 % разтвор (24 ml) на NH4OH и, постепенно, Zn-npax (2.5 g). След разбъркване в продължение на 8 часа при стайна температура, се извършва изолирането по начина описан в пример 14.
Получено: 0.95 g, 96.9 %; Rf (A) 0.48; ΜΗ* 818;
(не се адсорбира в UV-спектър).
'H-NMR (CDC13) δ ppm: 6.55 (1Н, m, H-3), 5.61 (III, t, IJ-1 1), 5.58 (HI, d, H-2), 4.61 (1H, d, H-l), 4.32 (HI, d, II-ί'), 3.59 (ЗН, s, 3OMe), 3.46 (3H, s, 2 -OMc), 3.31 (3H, s, 20-OMe), 3.29, ® (3H, s, 20-OMc), 2.51 (611, s, NMe2), 1.68 (3ΙΊ, s, H-22),
Пример 16
З-метансулфонил-2 ’,4 ’,4 ”-триацетил-10,11,12,13-тетрахидро-дезмикозин 20-диметилацетал (16)
Съединение 5 (3 g, 3.16 mmol) се разтваря 6 пиридин (9.15 ml) и се охлажда до 10°С, при което постепенно се добавя метансулфохлорид (1.57 ml, 12.4 mmol). Реакционният разтвор се разбърква в продължение на 3 часа при 10°С, налива се в 250 ml ф вода, алкализира се до pH стойност 9.2 и след това се оставя да се разбърква 30 минути. Гъста бяла утайка се отделя чрез филтруване и все още влажната утайка се разтваря в хлороформ (60 ml) и се промива с наситен разтвор на NaCl (120 ml). Екстрактът се суши и изпарява до сух остатък.
Получено: 2.95 g, 86.5 %; Rf (С) 0.70; ΜΗ* 1026;
(не се адсорбира в UV-спектър).
Чрез хроматография в силикагелна колона в разтворителната система С, се получава продукт със следните характеристики:
'ί l-NMK (CDCl3) δ ppm: 4.89 (111, dd. 11-2'), 4.70 (111. dd. 11-4'). 4.01 (111, d, IIl). 4.43 (111, dd. 11-4), 4.40 (III. d, II-Γ). 3.53 (3H, s, 3 -OMe), 3.47 (311, s, 2-OMc). 3.29 (311, s. 20-OMc), 3.22, (3H, s, 20-OMc), 3.10 (311, s, SO2Mc), 2.34 (6H, s, NMe2), 2.12. (311, s, COMe), 2.06 (611, s 2xCOMe), 0.96 (311, d, H-22).
Пример 17
2,3-анхидро-10,11,12,13-тетрахидро-дезмикозин 20-диметилацетал (17)
Съединение 16 (2 g, 1.95 mmol) се разтваря в метанол (40 ml), освен това се добавя 25 % разтвор (20 ml) на NH4OH и се разбърква при стайна температура 3 часа. Реакционният разтвор се изпарява при понижено налягане до 1/3 от неговия обем, екстрахира се с хлороформ, суши се и се изпарява до сух остатък. Суровият продукт се разтваря в метанол (80 ml) и се загрява при температурата на флегмата в продължение на 6 часа. След това, метанолът се изпарява и продуктът се разтваря в хлороформ (40 ml), промива се с наситен разтВор на NaHCO3 и се изпарява до сух остатък.
Получено: 1.39 g, 89.0 %; Rf (A) 0.45; МН+ 804;
‘H-NMR (CDC13) δ ppm 6.82 (1Η, m, H-3), 5.88 (1H, d, H-2), 4.61 (1H, d, H-l),
4.41 (1H, d, Η-Γ), 3.59 (3H, s, 3-OMe), 3.46 (3H, s, 2OMe), 3.31 (3H, s. 20 OMe), 3.29 (3H, s, 20-OMe), 2.51 (6H, s, NMe2), 0.76 (311, s, H-22).
,3C-NMR (CDC13) δ ppm: 215.0 (s, C-9). 167.0 (s. C-l), 148.8 (d. C-3), 122.7 (d, C2). 40.9 (t, C-13). 31.5 (t, C-10). 30.1 (d. C-12), 28.3 (t, C11). 20.4 (q. C-22).
Пример 18
2,3-анхидро-10,11,12,13-тетрахидро-дезмикозин (18)
Съединение 17 (1 g, 1.2 mmol) се разтваря в ацетонитрил (10 ml) и в 1 % трифлуорооцетна киселина (13 ml). Реакционният разтвор се разбърква 2 часа при стайна температура и след това се извършва изолирането по начина описан в пример 4.
Получено: 0.80 g, 85.0 %; Rf (A) 0.35; МН+ 758;
1 H-NMR (CDC13) δ ppm 9.74 (1 Η, s, Η-20), 6.82 (1Н, т, Н-3), 5.88 (1Н, d, Н-2), 4.61 (1Н, d, Н-1), 4.41 (III, d, Н-Г), 3.59 (ЗН, s, 3ОМе), 3.46 (ЗН, s, 2-ОМе), 2.51 (6Н, s, NMe2), 0.76 (ЗН, s, Н-22).
13 C-NMR (CDCI3) δ ppm: 215.2 (s, C-9), 202.0 (d, C-20), 167.2 (s, C-l), 148.8 (d, C3), 122.7 (d, C-2), 40.8 (t, C-13), 31.6 (t, C-10), 30.1 (d, C-12), 28.4 (t, C-l 1), 20.3 (q, C-22).

Claims (20)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Производни на З-дезокси-З-оксо-дезмикозин с формула (I)
    I в която
    R представлява СНО или СН(ОСН3)2 , R1 и R2 представляват Н или ацетил, R3 представлява Н или OH , R4 представлява N(CH3)2 или N-O(CH3)2, линията — представлява единична или двойна връзка, линията ....... представлява О или двойна или единична връзка, и линията ~~~ представлява двойна или единична връзка, и производни на 3-дезокси-2,3-дидехидро-дезмикозин с формула (II) сн3
    В която
    R предстаВлява СНО или СН(ОСН3)2, R1 предстаВляВа Н или ОН, R представлява N(CH3)2 или N-O(CH3)2, линията — предстаВлява дВойна или единична Връзка, линията представлява или единична Връзка, и линията — предстаВлява двойна или единична връзка.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1 с формула I, характеризиращо се с тоВа, че R представлява СН(ОСН3)2 , R1 и R2 представляват ацетил, R3 представлява Н, R4 представлява N(CH3)2, линиите — и ....... представляват двойни връзки и линията —~ представлява единична връзка.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1 с формула I, характеризиращо се с това, че R представлява СН(ОСН3)2, R1 и R3 представляват Н, R2 представлява ацетил, R4 представлява N(CH3)2, линиите — и ....... представляват двойни връзки и линията--представлява единична връзка.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1 с формула I, характеризиращо се с това, че R представлява СН(ОСН3)2, R1, R2 и R3 представляват Н, R4 представлява N(CH3)2, линиите — и ....... представляват двойни връзки и линията — представлява единична връзка.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 1 с формула I, характеризиращо се с това, че R представлява СНО , R1, R2 и R3 представляват Н, R4 представлява N(CH3)2, линиите — и .......
    представляват двойна връзка и линията —- представлява единична връзка.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 1 с формула I, характеризиращо се с това, че R представлява СН(ОСН3)2, R1 и R2 представляват ацетил, R3 представлява Н, R4 представлява N(CH3)2, и линиите — , ....... и ~— представляват единични връзки.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 1 с формула I, характеризиращо се с това, че R представлява СН(ОСН3)2, R1 и R3 представляват Н, R представлява ацетил, R представлява N(CH3)3, и линиите — , ....... и -— представляват единични връзки.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 1 с формула I, характеризиращо се с това, че R представлява СН(ОСН3)2, R1, R2 и R3 представляват Н, R4 представлява N(CH3)2, и линиите — , ....... и ~~~ представляват единични връзки.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 1 с формула I, характеризиращо се с това, че R представлява СН(ОСН3)2, R1 и R2 представляват ацетил , R представляват Н, R представлява N-
    О(СН3)2, линията — представлява двойна връзка, линията .......
    представлява и линията — представлява единична връзка.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 1 с формула I, характеризиращо се с това, че R представлява СН(ОСН3)2, R1 и R3 представляват Н , R2 представлява ацетил, R4 представлява N-
    О(СН3)2, линията — представлява двойна Връзка, линията .......
    предстаВляВа и линията — представлява единична връзка.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 1 с формула I, характеризиращо се с това, че R представлява СН(ОСН3)2, R1 , R2 и R3 представляват Н, R4 представлява N-O(CH3)2, линията — представлява двойна връзка, линията представлява и
    линията — представлява единична връзка.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 1 с формула I, характеризиращо се с това, че R представлява СН(ОСН3)2, R1 , R2 и R3 представляват Н, R4 представлява N(CH3)2, линията — представлява единична връзка, линията представлява и линията — представлява единична връзка.
  13. 13. Съединение съгласно претенция 1 с формула I, характеризиращо се с това, че R представлява СН(ОСН3)2, R1 и R3 представляват Н, R2 представлява ацетил, R4 представлява N(CH3)2, линията — представлява единична връзка, линията .......
    представлява и линията — представлява единична връзка.
  14. 14. Съединение съгласно претенция 1 с формула I, характеризиращо се с това, че R представлява СН(ОСН3)2, R1 и
    R2 представляват Н, R представлява OH, R4 представлява N(CH3)2, линиите---и ....... представляват единични връзки и линията — представлява двойна връзка.
  15. 15. Съединение съгласно претенция I с формула II, характеризиращо се с това, че R представлява СН(ОСН3)2, R1 представлява Н, R2 представлява N-O(CH3)2, линията--представлява двойна връзка, линията представляват и линията — представлява единична връзка.
  16. 16. Съединение съгласно претенция 1 с формула II, характеризиращо се с това, че R представлява СН(ОСН3)2, R1 представлява OH, R2 представлява N(CH3)2, линиите — и ....... представляват единични връзки и линията ~— представлява двойна връзка.
  17. 17. Съединение съгласно претенция 1 с формула II, характеризиращо се с това, че R представлява СН(ОСН3)2, R1 представлява Н, R2 представлява N(CH3)2, и линиите — ,........
    и ~~~ представляват единични връзки.
  18. 18. Съединение съгласно претенция 1 с формула II, характеризиращо се с това, че R представлява СНО , R1 представлява Н, R2 представлява N(CH3)2, и линиите — ,........
    и ~~~ представляват единични връзки.
  19. 19. Метод за получаване на производни на З-дезокси-Зоксо-дезмикозин с формула I
    I в която
    R представлява СНО или СН(ОСН3)2, R1 и R2 представляват Н или ацетил, R3 представлява Н или OH , R4 представлява N(CH3)2 или N-O(CH3)2, линията — представлява двойна или единична връзка, линията представлява или двойна или единична връзка, и линията — представлява двойна или единична връзка, характеризиращ се с това, че съединение с формула III
    СНз
    111 в която R представлява Н или SO2CH3 и линията — представлява двойна връзка, се подлага
    А/ на окислителна реакция в разтВор на метилен хлорид в присъствието на 15-28 еквиваленти на DMSO, 8-14 еквиваленти на 1Ч-(3-диметиламинопропил)-Ь1-етил карбодиимид хидрохлорид и 8-14 еквиваленти на пиридин трифлуороацетат за 2-6 часа при температура от 10-25°С, при което полученото съединение с формула I, в която R представлява СН(ОСН3)2, R1 и R2 представляват ацетил, R3 представлява Н , R4 представлява N(CH3)2, линиите — и ....... предстаВляВат дВойни Връзки и линията -— предстаВлява единична Връзка, по избор се подлага
    В/ на метанолиза при температура на флегмата за 4-6 часа и полученото съединение с формула I, В която R предстаВляВа СН(ОСН3)2, R1 и R3 предстаВляВат Н , R2 представлява ацетил, R4 предстаВляВа N(CH3)2, линиите — и ....... предстаВляВат дВойни
    Връзки и линията ~~~ предстаВляВа единична Връзка, по избор се подлага
    В1/ на алкална метанолиза В смес на метанол и 25 % NH4OH (2:1) при 5°С за 48-60 часа, при което полученото съединение с формула I, В която R предстаВляВа СН(ОСН3)2, R1, R и RJ предстаВляВат Н, R4 предстаВляВа N(CH3)2, линиите — и ....... предстаВляВат двойни връзки и линията ~~~ представлява единична връзка, по избор се подлага
    В2/ на хидролиза в смес на ацетонитрил и 1 % трифлуорооцетна киселина (2 :3) за 2 часа при стайна температура, за да се получи съединение с формула I, в която R представлява СНО , R , R~ и R представляват Н, R представлява N(CH3)2, линиите — и ....... представляват двойни връзки и линията — представлява единична връзка, или по избор съединение с формула I, в която R представлява СН(ОСН3)2, R1 и R2 представляват ацетил , RJ представлява Н, R4 представлява
    N((.TI3)2, линиите---и ....... представляват двойни връзки и линията — представлява единична връзка, се подлага
    С7 на каталитична хидрогенизационна реакция в присъствието на 2-5 % Pd/C (w/w) при стайна температура за 5-8 часа при водородно налягане 0.3-0.5 МРа, при което полученото съединение с формула I, в която R представлява СН(ОСН3)2, R1 и R2 представляват ацетил, R3 представлява Н, R4 представлява N(CH3)2, и линиите ---, ....... и -— представляват единични връзки, може по избор да бъде подложено на метанолизна или алкално-метанолизна реакции по начина описан в В или В1;
    или по избор, се подлага
    D/ на окислителна реакция в разтвор на метилен хлорид в присъствието на 3-6 еквиваленти от т-хлоробензоена киселина за 610 часа при стайна температура, за да се получи съединение с формула I, в която R представлява СН(ОСН3)2, R1 и R2 представляват ацетил , R3 представлява Н, R4 представлява NО(СН3)2, линията — представлява двойна връзка , линията .......
    представлява и линията —- представлява единична връзка, или по избор, съединение с формула I, в която R представлява СН(ОСН3)2, R1 и R3 представляват Н , R2 представлява ацетил, R4 представлява
    N-(CH3)2, линиите — и ....... представляват двойни връзки и линията — представлява единична връзка, се подлага на окислителна реакция по начина описан В D, и полученото съединение с формула I, В която R предстаВляВа СН(ОСН3)2, R1 и R3 представляват Н , R“ представлява ацетил, R4 представлява NО(СН3)2, линията---представлява двойна връзка , линията .......
    представлява и линията---представлява единична връзка, по избор се подлага на каталитична хидрогенираща реакция по начина описан в С, като получаващото се съединение с формула I, в която R представлява СН(ОСН3)2, R и R представляват Н , R' представлява ацетил, R4 представлява N(CH3)2, линията — представлява едничина
    връзка, линията ....... представлявало^ и линията ~~~
    представлява единична връзка, по избор се подлага
    Е/ на редукция реакция с Zn-npax в разтвор на EtOH и 10 % воден разтвор на NH4OH (1:2) при поддържане на pH-стойност 5.Ο-5.5, за да се получи съединение с формула I, в която R представлява СН(ОСН3)2, R1 представлява Н, R2 представлява ацетил , R3 представлява OH, R4 представлява N(CH3)2, линиите — и .......
    представляват единични връзки и линията — представлява двойна връзка, или по избор, съединение с формула I, където R представлява СН(ОСН3)2, R1, R' и R~’ представляват Н , R4 представлява N(CH3)2, линиите--и ....... представляват двойни връзки и линията — представлява единична връзка, се подлага на окислителна реакция по начина описан
    B D, u полученото съединение с формула I, В която R предстаВляВа
    СН(ОСН3)2, R1, R2 и R3 представляват Н , R4 представлява NО(СН3)2, линията — предстаВляВа двойна връзка, линията .......
    представлява и линията ~~~ представлява единична връзка, по избор се подлага на каталитична хидрогенираща реакция по начина описан в С, за да се получи съединение с формула I, в която R представлява
    СН(ОСН3)2, R1, R2 и R3 представляват Н , R4 представлява
    N(CH3)2, линията — представлява двойна връзка, линията .......
    представлява и линията — представлява единична връзка, или по избор , на редукция с Zn-npax по начина описан в Е, за да се получи съединение с формула I, в която R представлява СН(ОСН3)2, R1 θ'1 J и R представляват Н, R представлява OH, R представлява N(CH3)2, линиите — и ....... представляват единични връзки и линията — представлява двойна връзка.
  20. 20. Метод за получаване на производни на 3-дезокси-2,3дидехидро-дезмикозин с формула II имамШ в която
    R представлява СНО или СН(ОСН3)2, R1 представлява Н или ОН,
    R представлява N(CH3)2 или N-O(CH3)2, линията — представлява двойна или единична връзка, линията представлява единична връзка, линията — представлява двойна или единична връзка, характеризиращ се с това, че съединение с формула III, в която R представлява Н и линията — представлява двойна връзка, се подлага на каталитична хидрогенираща реакция съгласно процес С от претенция 19 и полученото съединение с формула III, в която R представлява Н и линията — представлява единична връзка, по избор се подлага
    F/ на реакция за получаване на мезилат в разтвор на пиридин при добавянето на 3 - 5 еквиваленти метансулфохлорид при 10°С за 3 - 5 часа и полученото съединение с формула III, в която R представлява SO2CH3, линията — представлява единична връзка, се подлага G/на реакция на елиминиране на мезилата в смес от метанол и 25 % NH4OH (2:1) при стайна температура за 5 часа и, след това, на метанолиза по начина описан в В 1 от претенция 19, и полученото съединение с формула II, където R представлява СН(ОСН3)2, R представлява Н, R представлява N(CH3)2, и линиите —, ........ и---представляват единични връзки, се подлага на реакция на хидролиза на ацетал по начина описан в В 2 от претенция 19, или по избор, съединение с формула III, 6 която R представляВа Н, и линията — представлява двойна връзка се подлага на реакция за получаване на мезилат по начина описан в F, на реакция за елиминиране по начина описан в G, и след това, на метанолизна реакция, съгласно процес В от претенция 19, и полученото съединение с формула П, в която R представлява СН(ОСН3)2, R1 представлява Н, R2 представлява N(CH3)2, линиите— и ........ представляват двойни връзки и линията — представлява единична връзка, се подлага на окислителна реакция по начина описан в D от претенция 19, и полученото съединение с формула II, където R представлява СН(ОСН3)2, R1 представлява Н, R2 представлява N-O(CH3)2, линията— представлява двойна връзка, линията ........ представлява
    Оу и линията — представлява единична Връзка, по избор се подлага на редукционна реакция с Zn прах по начина съгласно процес Е от претенция 19, за да се получи съединение с формула П, в която R представлява СН(ОСН3)2, R1 представлява OH, R2 представлява
    N(CH3)2, линиите — и ....... представляват единични връзки и линията — представлява двойна връзка.
BG106172A 1999-05-03 2001-12-03 3-дезокси-десмикозинови производни и метод за тяхното получаване BG106172A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR990129A HRP990129B1 (en) 1999-05-03 1999-05-03 New compounds of 3-deoxy-desmycosin class and process for the preparation thereof
PCT/HR2000/000012 WO2000066602A1 (en) 1999-05-03 2000-05-02 3-deoxy-desmycosin derivatives and process for their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106172A true BG106172A (bg) 2002-07-31

Family

ID=10946915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106172A BG106172A (bg) 1999-05-03 2001-12-03 3-дезокси-десмикозинови производни и метод за тяхното получаване

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6504035B1 (bg)
EP (1) EP1175428B1 (bg)
JP (1) JP2002543212A (bg)
KR (1) KR100679903B1 (bg)
CN (1) CN1191263C (bg)
AT (1) ATE238332T1 (bg)
AU (1) AU767549B2 (bg)
BG (1) BG106172A (bg)
BR (1) BR0010250A (bg)
CA (1) CA2368249A1 (bg)
CZ (1) CZ296455B6 (bg)
DE (1) DE60002314T2 (bg)
DK (1) DK1175428T3 (bg)
EA (1) EA004059B1 (bg)
EE (1) EE04594B1 (bg)
ES (1) ES2198302T3 (bg)
GE (1) GEP20032927B (bg)
HK (1) HK1050010A1 (bg)
HR (1) HRP990129B1 (bg)
HU (1) HUP0201140A3 (bg)
IL (1) IL145989A0 (bg)
IS (1) IS6117A (bg)
MX (1) MXPA01011089A (bg)
NO (1) NO320141B1 (bg)
NZ (1) NZ515280A (bg)
PL (1) PL352027A1 (bg)
SK (1) SK283967B6 (bg)
TR (1) TR200103146T2 (bg)
UA (1) UA66927C2 (bg)
WO (1) WO2000066602A1 (bg)
ZA (1) ZA200108482B (bg)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8405087D0 (en) * 1984-02-27 1984-04-04 Omura S Antibiotic
GB2171991B (en) * 1985-03-06 1988-08-17 Satoshi Omura Novel macrolide derivatives, process for preparing same, and antibacterial compositions thereof
JPS62221695A (ja) * 1986-03-24 1987-09-29 Microbial Chem Res Found タイロシンオキシム誘導体およびその製造法
YU45033B (en) * 1987-04-14 1991-06-30 Pliva Zagreb Process for preparing 10,11,12,13-tetrahydro derivative
JPH05230094A (ja) * 1992-02-26 1993-09-07 Asahi Chem Ind Co Ltd マイシナマイシン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0201140A2 (en) 2002-08-28
HRP990129A2 (en) 2001-12-31
SK15682001A3 (sk) 2002-06-04
EE200100571A (et) 2003-02-17
ES2198302T3 (es) 2004-02-01
US6504035B1 (en) 2003-01-07
ZA200108482B (en) 2002-12-24
CN1191263C (zh) 2005-03-02
UA66927C2 (uk) 2004-06-15
JP2002543212A (ja) 2002-12-17
EP1175428B1 (en) 2003-04-23
EP1175428A1 (en) 2002-01-30
CA2368249A1 (en) 2000-11-09
PL352027A1 (en) 2003-07-28
NZ515280A (en) 2002-12-20
GEP20032927B (en) 2003-03-25
NO20015347D0 (no) 2001-11-01
CZ296455B6 (cs) 2006-03-15
IL145989A0 (en) 2002-07-25
KR100679903B1 (ko) 2007-02-28
DE60002314D1 (de) 2003-05-28
DE60002314T2 (de) 2004-03-04
MXPA01011089A (es) 2002-07-22
NO320141B1 (no) 2005-10-31
WO2000066602A9 (en) 2001-12-20
NO20015347L (no) 2001-11-01
DK1175428T3 (da) 2003-08-11
HUP0201140A3 (en) 2003-03-28
KR20020007396A (ko) 2002-01-26
CN1362963A (zh) 2002-08-07
EA200101169A1 (ru) 2002-04-25
HK1050010A1 (zh) 2003-06-06
CZ20013821A3 (cs) 2002-03-13
WO2000066602A1 (en) 2000-11-09
AU4134900A (en) 2000-11-17
TR200103146T2 (tr) 2002-05-21
EA004059B1 (ru) 2003-12-25
ATE238332T1 (de) 2003-05-15
IS6117A (is) 2001-10-19
SK283967B6 (sk) 2004-06-08
BR0010250A (pt) 2002-02-19
AU767549B2 (en) 2003-11-13
EE04594B1 (et) 2006-02-15
HRP990129B1 (en) 2003-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH05132497A (ja) アジスロマイシンａのｏ−メチル誘導体、その製造法、その製造中間体及びその医薬としての用途
EP0287082B1 (en) Derivatives of tylosin and 10,11,12,13-tetrahydro tylosin, methods of manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and in the manufacture thereof
JPH0789980A (ja) ９−デオキソ−９ａ−アザ−１１−デオキシ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ ９ａ，１１−環式カルバメート
BG106172A (bg) 3-дезокси-десмикозинови производни и метод за тяхното получаване
RU2234510C2 (ru) Производные класса олеандомицина и способ их получения
US6211348B1 (en) Hydroxy derivatives of tylosin and process for their preparation
JPH10130296A (ja) チロシンの新規ポリヒドロ誘導体及びその製造方法
NO322424B1 (no) Derivater av 4'-demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosin
BG63309B1 (bg) Производни на 12,13-епокситилозин и методи за получаването им
CA1250284A (en) Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof
RU2173689C2 (ru) Производные 12,13-эпокситилозина и способы их получения