ES2198302T3 - Derivados de 3-desoxi-desmicosina y su procedimiento de preparacion. - Google Patents
Derivados de 3-desoxi-desmicosina y su procedimiento de preparacion.Info
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Abstract
Derivados de 3-desoxi-3-oxo-desmicosina de la fórmula I donde R representa CHO o CH(OCH3)2, R1 y R2 representan H o acetilo, R3 representa H u OH, R4 representa N(CH3)2 o N-O(CH3)2, la línea - - - representa un enlace sencillo o un doble enlace, la línea . . . representa o un doble enlace o un enlace sencillo, y la línea ^^^^ representa un doble enlace o un enlace sencillo, y derivados de 3-desoxi-2, 3-dideshidro-desmicosina de la fórmula II donde R representa CHO o CH(OCH3)2, R1 representa H u OH, R2 representa N(CH3)2 o N-O(CH3)2, la línea - - - representa un doble enlace o un enlace sencillo, la línea . . . representa o un enlace sencillo, y la línea ^^^^ representa un doble enlace o un enlace sencillo.
Description
Derivados de
3-desoxi-desmicosina y su
procedimiento de preparación.
Clasificación Internacional de Patente: A 61 K
31/70, C 07 H 17/08
La presente invención se refiere a nuevos
derivados tilosina, nuevos productos de síntesis de la clase
macrólidos que exhiben actividad antimicrobiana. En particular, se
refiere a los derivados
3-desoxi-3-oxo-desmicosina
de la fórmula (I)
donde
R representa CHO o CH(OCH_{3})_{2},
R^{1} y R^{2} representan H o acetilo, R^{3} representa H u
OH, R^{4} representa N(CH_{3})_{2} o
N-O(CH_{3})_{2}, la línea - - - representa
a un enlace sencillo o doble, y la línea . . . representa
\godun enlace doble o un enlace sencillo y la línea
\xxxxwedgerepresenta un enlace doble o sencillo, y a los derivados 3-desoxi-2,3-dideshidro-desmicosina de la fórmula II
donde
R representa CHO o CH(OCH_{3})_{2},
R^{2} representa H u OH, R^{2} representa
N(CH_{3})_{2} o N-O(CH_{3})_{2},
la línea - - - representa un enlace doble o sencillo, la línea . .
. . representa
\godo un enlace sencillo y la línea
\xxxwedgerepresenta un enlace doble o sencillo, y el proceso de su preparación.
Se sabe que se han preparado
13-hidroxi derivados de tilosina por la apertura
reductora del anillo oxirano (A. Narandja, SI 9700281). También se
sabe que se han preparado los 10,11,12,13-tetrahidro
derivados de tilosina por hidrogenación catalítica de tilosina (A.
Narandja, EP 287082, B3). También se sabe que se han preparado los
3-desoxi-2,3-dideshidro
derivados de tilosina (S. Kageyama, Bull Chem Jpn 65, 3405,1992)
así como los
3-desoxi-3-oxo
derivados de
6-O-metil-eritromicina
(A. Agouridas, J. Med. Chem. 41, 4080, 1998).
De acuerdo con una técnica anterior, sin embargo,
hasta la fecha no se han descrito ni la clase
3-desoxi-3oxo-derivados
de tilosina ni los
3-desoxi-2,3-dideshidro
derivados con cambio en el lado izquierdo de la molécula en
C-10 a C-13 ni los procesos para su
preparación.
Se ha encontrado que los derivados de
3-desoxi-3-oxo-desmicosina
de la fórmula I
donde
R representa CHO o CH(OCH_{3})_{2},
R^{1} y R^{2} representan H o acetilo, R^{3} representa H u
OH, R^{4} representa N(CH_{3})_{2} o
N-O(CH_{3})_{2}, la línea - - - representa
a single o un doble enlace, la línea . . . representa
\godo un enlace doble o sencillo, y la línea
\xxxwedgerepresenta un enlace doble o sencillo, y 3-desoxi-2,3-didehidro-derivados de la fórmula II
donde
R representa CHO o CH(OCH_{3})_{2},
R^{1} representa H u OH, R^{2} representa
N(CH_{3})_{2} o N-O(CH_{3})_{2},
la línea - - - representa un enlace doble o sencillo, la línea . .
. representa
\godo un enlace sencillo, y la línea
\xxxwedgerepresenta un enlace doble o sencillo, que se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula III
donde R representa H o SO_{2}CH_{3} y la
línea - - - representa un enlace doble o
sencillo.
De acuerdo con la presente invención el compuesto
de fórmula III, donde R representa H y la línea - - - representa
un doble enlace, se somete
A/ a una reacción de oxidación en una solución de
cloruro de metileno en presencia de 15-28
equivalentes de DMSO, 8-14 equivalentes de
clorhidrato de
N-(3-dimetilaminopropilo)-N'-etil
carbodiimida y 8-14 equivalentes de
trifluoroacetato de piridina en 2-6 horas a una
temperatura de 10- 25ºC, a partir del compuesto obtenido en la
fórmula I, donde R representa CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} y
R^{2} representan acetilo, R^{3} representa H, R^{4}
representa N(CH_{3})_{2}, las líneas - - - y . . .
representan dobles enlaces y la línea
\xxxwedgerepresenta un enlace sencillo, se somete opcionalmente
B/ a una metanolisis bajo temperatura de reflujo
en 4-6 horas y el compuesto obtenido de la fórmula
I, donde R representa CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} y R^{3}
representan H, R^{2} representa acetilo, R^{4} representa
N(CH_{3})_{2}, las líneas - - - y . . . representan dobles
enlaces y la línea
\xxxwedgerepresenta un enlace sencillo, se somete opcionalmente
B1/ a una metanolisis alcalina en una mezcla de
metanol y 25% NH_{4}OH (2:1) a 5ºC durante un periodo de
48-60 horas, con lo cual el compuesto obtenido de
la fórmula I donde R representa CH(OCH_{3})_{2}, R^{1},
R^{2} y R^{3} representan H, R^{4} representa
N(CH_{3})_{2}, las líneas - - - y . . . representan
dobles enlaces y la línea
\xxxxwedgerepresenta un enlace sencillo,
se somete
opcionalmente
B2/ a una hidrólisis en una mezcla de
acetonitrilo y ácido trifluoroacético al 1% (2:3) en 2 horas a
temperatura ambiente, dando un compuesto de la fórmula I, donde R
representa CHO, R^{1}, R^{2} y R^{3} representan H, R^{4}
representa N(CH_{3})_{2}, las líneas - - - y . . .
representan dobles enlaces y la línea
\xxxxwedgerepresenta un enlace sencillo,
U
opcionalmente,
un compuesto de la fórmula I, donde R representa
CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} y R^{2} representan acetilo,
R^{3} representa H y R^{4} representa N(CH_{3})_{2},
las líneas - - - y . . . representan dobles enlaces y la línea
\xxxxwedgerepresenta un enlace sencillo,
se
somete
C/ a una reacción de hidrogenación catalítica en
presencia de Pd/C al 2-5% (p/p) a temperatura
ambiente en 5-8 horas con una presión de hidrógeno
de 0,3-0,5 MPa, con lo cual el compuesto obtenido de
la fórmula I, donde R representa CH(OCH_{3})_{2}, R^{1}
y R^{2} representan acetilo, R^{3} representa H, R^{4}
representa N(CH_{3})_{2}, y las líneas - - -, . . . y
\xxwedgerepresentan enlaces sencillos, se puede someter opcionalmente a reacciones de matanolisis o metanolisis alcalina en la forma que se describe en B o B1;
u opcionalmente, se
somete
D/ a una reacción de oxidación en una solución de
cloruro de metileno en presencia de 3-6
equivalentes de ácido m-cloroperbenzoico en
6-10 horas a temperatura ambiente, dando un
compuesto de la fórmula I, donde R representa
CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} y R^{2} representan acetilo,
R^{3} representa H, R^{4} representa
N-O(CH_{3})_{2}, la línea - - - representa
un doble enlace, la línea . . . representa
\gody la línea
\xxwedgerepresenta un enlace sencillo, u opcionalmente, un compuesto de la fórmula I, donde R representa CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} y R^{3} representan H, R^{2} representa acetilo, R^{4} representa N-(CH_{3})_{2}, las líneas - - - y . . . representan dobles enlaces y la línea
\xxwedgerepresenta un enlace sencillo, se somete a la reacción de oxidación en la forma descrita en D, y el compuesto obtenido de la fórmula I, donde R representa CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} y R^{3} representan H, R^{2} representa acetilo, R^{4} representa N- O(CH_{3})_{2}, la línea - - - representa un doble enlace, la línea . . . representa
\gody la línea
\xxwedgerepresenta un enlace sencillo,
se somete opcionalmente a una reacción de
hidrogenación catalítica en la forma descrita en C, dando un
compuesto de la fórmula I, donde R representa
CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} y R^{2}representan H, R^{3}
representa acetilo, R^{4} representa N(CH_{3})_{2}, la
línea - - - representa un enlace sencillo, la línea . . .
representa
\gody la línea
\xxwedgerepresenta un enlace sencillo, se somete opcionalmente E/ a una reacción de reducción con polvo de Zn en una solución de EtOH y una solución acuosa de NH_{4}OH al 10% (1:2) manteniéndose el valor de pH de 5,0-5,5, dando un compuesto de la fórmula I, donde R representa CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} representa H, R^{2} representa acetilo, R^{3} representa OH, R^{4} representa N(CH_{3})_{2}, las líneas - - - y . . . representan enlaces sencillos y la línea
\xxwedgerepresenta un doble enlace, u opcionalmente,
un compuesto de la fórmula I, donde R representa
CH(OCH_{3})_{2}, R^{1}, R^{2} y R^{3} representan H,
R^{4} representa N(CH_{3})_{2}, las líneas - - - y . .
. representan dobles enlaces y la línea
\xxwedgerepresenta un enlace sencillo, se somete a la reacción de oxidación en la forma descrita en D, y el compuesto obtenido de la fórmula I, donde R representa CH(OCH_{3})_{2}, R^{1}, R^{2} y R^{3} representan H, R^{4} representa N-O(CH_{3})_{2}, la línea - - - representa un doble enlace, la línea . . . representa
\gody la línea
\xxwedgerepresenta un enlace sencillo,
se somete
opcionalmente
a la reacción de hidrogenación catalítica en la
forma descrita en C, dando un compuesto de la fórmula I, donde R
representa CH(OCH_{3})_{2}, R^{1}, R^{2} y R^{3}
representan H, R^{4} representa N(CH_{3})_{2}, la línea
- - - representa un enlace sencillo, la línea . . . representa
\gody la línea
\xxwedgerepresenta un enlace sencillo,
u
opcionalmente,
a la reducción con polvo de Zn en la forma
descrita en E, dando un compuesto de la fórmula I, donde R
representa CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} y R^{2} representan
H, R^{3} representa OH, R^{4} representa
N(CH_{3})_{2}, las líneas - - - y . . . representan
enlaces sencillos y la línea
\xxwedgerepresenta un doble enlace,
u
opcionalmente,
un compuesto de la fórmula III, donde R
representa H y la línea - - - representa un doble enlace, se
somete a la reacción de hidrogenación catalítica en la forma
descrita en C y el compuesto obtenido de la fórmula III, donde R
representa H y la línea - - - - - representa un enlace
sencillo,
se somete
opcionalmente
F/ a una reacción de mesilación en una solución
de piridina bajo la adición de 3-5 equivalentes de
metanosulfocloruro a 10ºC en 3-5 horas y el
compuesto obtenido de la fórmula III, donde R representa
SO_{2}CH_{3} y la línea - - - representa un enlace sencillo,
se somete
G/ a una reacción de eliminación de mesilato en
una mezcla de metanol y NH_{4}OH al 25% (2:1) a temperatura
ambiente en 5 horas y, posteriormente, a la metanolisis en la
forma descrita en B1, y el compuesto obtenido de la fórmula II,
donde R representa CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} representa H,
R^{2} representa N(CH_{3})_{2}, las líneas - - -, . . .
y
\xxwedge\textasciicircumrepresentan enlaces sencillos, se somete a la reacción de hidrólisis de acetal en la forma descrita en B2,
u
opcionalmente,
un compuesto de la fórmula II, donde R representa
CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} representa H, R^{2} representa
N(CH_{3})_{2}, las líneas - - - y . . . representan
dobles enlaces y la línea
\xxwedgerepresenta un enlace sencillo, se somete a la reacción de oxidación en la forma descrita en D y el compuesto obtenido de la fórmula II, donde R representa CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} representa H, R^{2} representa N-O(CH_{3})_{2}, la línea - - - representa un doble enlace, la línea . . . representa
\gody la línea
\xxwedgerepresenta un enlace sencillo,
se somete
opcionalmente
a una reacción de reducción en la forma descrita
en E, dando un compuesto de la fórmula II, donde R representa
CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} representa OH, R^{2}
representa N(CH_{3})_{2}, las líneas - - - y . . .
representan enlaces sencillos y la línea
\xxwedgerepresenta un doble enlace.
De acuerdo con la presente invención, el
aislamiento de los productos se realiza mediante procesos de
extracción convencional a partir de soluciones acuosas alcalinas
mediante el uso de hidrocarburos halogenados como cloruro de
metileno, cloroformo o tetracloro-metano, seguida
por la evaporación hasta un residuo seco.
El curso de la reacción se sigue por
cromatografía de capa fina con silica gel (Merck 60 F254) usando
como sistemas de disolvente cloruro de
metileno-metanol-hidróxido amónico
25% (90:9:1,5, sistema A), (90:9:0,5, sistema A1) o cloruro de
metileno-acetona (8:2, sistema B) (7:3, sistema C).
Si procede, la separación de los productos de reacción y la
purificación de los productos para el análisis espectral se
realizan en una columna de gel de sílice (Merck 60,
230-400 mesh/ASTM, o 60-230
mesh/ASTM en sistemas de disolvente A, B o C). La identificación
de los nuevos compuestos se realiza por espectroscopia UV y NMR y
por análisis de masa.
Los nuevos compuestos muestran actividad
antibacteriana, aunque se pueden usar como productos intermedios
en la preparación de nuevos derivados.
La presente invención se ilustra, pero en ningún
modo se limita, con los siguientes Ejemplos.
Se disolvió desmicosina
20-dimetilacetal (20 g, 24,4 mmol) en cloruro de
metileno (100 ml), se añadió acetanhidruro (7,2 ml, 76,2 mmol) a la
mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla
de reacción se vertió en 400 ml de agua, se alcalinizó hasta un
valor de pH de 8,5 y posteriormente, después de la extracción de
la capa orgánica, se extrajo una vez más con cloruro de metileno.
Los extractos combinados se lavaron con una solución saturada de
NaHCO_{3}, se secaron y se evaporaron hasta obtener un residuo
seco.
Obtenido: 19,6 g, 89,0%; Rf (A) 0,68; Rf (B)
0,45; MH^{+} 902.
Se disolvió
2',4'-diacetilo-desmicosina
20-dimetilacetal (19,6 g, 21,7 mmol) en cloruro de
metileno (700 ml) y se añadieron a la mezcla
4-(dimetilamino)piridina (0,54 g, 3,7 mmol), trietilamina (27
ml) y acetanhidruro (2,7 ml, 28,5 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió en 1000 ml
de agua y, después de la extracción de la capa orgánica, se
extrajo una vez más con cloruro de metileno. Los extractos
combinados se secaron y se evaporaron hasta obtener un residuo
seco.
Obtenido: 19,5 g, 95,1%; Rf (A) 0,90; Rf (B)
0,60; MH^{+} 944.
Se disolvió
2',4',4''-triacetilo-desmicosina
20-dimetilacetal (3 g, 3,18 mmol) en piridina (9,5
ml) y se enfrió a 10ºC, a cuya mezcla se añadió gradualmente
metanosulfocloruro (1,57 ml, 12,4 mmol). La solución de reacción se
agitó durante 3 horas a 10ºC, tras lo cual se vertió en 250 ml de
agua, se alcalinizó hasta un valor de pH de 9,2 y se mantuvo con
agitación durante 30 minutos. Se separó un precipitado blanco
grueso por filtración y el precipitado, todavía húmedo, se
disolvió en cloroformo (60 ml) y se lavó con una solución saturada
de NaCl (120 ml). El extracto se secó y se evaporó hasta obtener un
residuo seco.
Obtenido: 3,05 g, 94,1%; Rf (A) 0,95; Rf (B)
0,70; MH^{+} 1022.
Se disolvió
3-metanosulfonil-2',4',4''-triacetilo-desmicosina
20- dimetilacetal (3 g, 2,9 mmol) en metanol (60 ml), se añadió
NH_{4}OH al 25% (30 ml) a la mezcla y se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta
1/3 de su volumen bajo presión reducida, se extrajo con
cloroformo, se secó y se evaporó hasta obtener un residuo seco. El
producto crudo se disolvió en metanol (160 ml) y se calentó bajo
temperatura de reflujo durante 6 horas, con lo cual se evaporó el
metanol y el producto se disolvió en cloroformo (150 ml), se lavó
con una solución saturada de NaHCO_{3} y se evaporó hasta
obtener un residuo seco.
Obtenido: 2,22 g, 94,4%; Rf (A) 0,50; MH^{+}
800.
Se disolvió
2',4',4''-triacetilo-desmicosina
20-dimetilacetal (10 g, 0,01 mmol) en cloruro de
metileno (230 ml), se añadió dimetilsulfóxido (16 ml, 0,22 mol) y,
posteriormente, clorhidrato de
N(3-dimetilaminopropil)-N'-etil
carbodiimida (20 g, 0,1 mol) a la mezcla y la mezcla de reacción
se enfrió a 10ºC. Se añadió gota a gota una solución de piridina
trifluoroacetato (20,2 g, 0,1 mol) en cloruro de metileno (115 ml)
en 30 minutos. Después de 4 horas de agitación a temperatura
ambiente la solución de reacción se vertió en 850 ml de agua y la
capa orgánica se separó y se extrajo una vez más con cloruro de
metileno. Los extractos combinados se lavaron con una solución
saturada de NaCl y se evaporó hasta obtener un residuo seco.
Obtenido: 9,73 g, 97,6%; Rf (A) 0,95, Rf (C)
0,65; MH^{+} 942;
UV \lambdamax. 282 nm, \varepsilon 18900.
Por cromatografía en una columna de gel de sílice
en el sistema de disolvente C, se obtuvo un producto con las
siguientes características que demostraban una proporción del
producto con su forma enol (en proporción 1:1; determinada de
acuerdo con la intensidad de las señales características):
^{1}H-RM (CDCl_{3}) \delta
ppm: 12,04 (1H, s, 3-OH, enol, intercambiable con
D_{2}O), 7,14, 7,06 (1H, d, H-11), 6,25, 6,02 (1H,
d, H-10), 5,82, 5,75 (1H, d,
H-13), 4,89 (1H, dd, H-2'), 4,74
(1H, dd, H-4'), 4,72 (1H, s, H-2,
enol), 4,65 (1H, d, H-1''), 4,44 (1H, dd,
H-4''), 4,38 (1H, d, H-1'), 3,53
(3H, s, 3''-OMe), 3,47 (3H, s,
2''-OMe), 3,34 (3H, s, 20-OMe), 3,29
(3H, s, 20-OMe), 2,34 (6H, s, NMe_{2}), 2,12
(3H, s, COMe), 2,06 (6H, s, 2*COMe), 1,88 (3H, s,
H-22).
^{13}C-NRM (CDCl_{3}) \delta
ppm: 205,5 (s, C-3, ceto), 205,2, 203,9 (s,
C-9), 180,2 (s, C-3, enol), 172,9,
166,6 (s, C-1), 170,4, 170,1, 169,6 (s, 3*COMe,
147,6, 146,5 (d, C-11), 140,5, 139,0 (d,
C-1_{3}), 137,6, 136,8 (s,
C-12), 124,2, 119,6 (d, C-10), 88,9
(d, C-2, enol), 46,5 (t, C-2,
ceto), 20,9, 20,8, 20,6 (q, 3*COMe).
El compuesto 1 (9 g, 9,6 mmol) se disolvió en
metanol (180 ml) y se calentó hasta temperatura de reflujo durante
4 horas, con lo cual la solución de reacción se evaporó hasta seco
y el producto se disolvió en cloroformo (90 ml) y se lavó con una
solución saturada de NaHCO_{3}. El extracto se secó y se evaporó
hasta obtener un residuo seco.
Obtenido: 8,1 g, 98%; Rf (A) 0,45; MH^{+}
858.
Por cromatografía en una columna de gel de sílice
en el sistema alcalino de disolventes A, se cambió la proporción
ceto-enol a favor de la forma ceto (3:1).
^{1}H-RM
(DMSO-d6) \delta ppm: 12,00 (1H, s,
3-OH, intercambiable con D_{2}O), 6,99, 6,94
(1H, d, H-11), 6,47 (1H, d, H-10),
5,80, 5,68 (1H, d, H-1_{3}), 4,75 (1H, s,
H-2, enol), 4,64 (1H, d, H-1''),
4,41 (1H, dd, H-4''), 4,38 (1H, d,
H-1'), 3,39 (3H, s, 3''-OMe), 3,34
(3H, s, 2''-OMe), 3,25 (3H, s,
20-OMe), 3,22 (3H, s, 20-OMe), 2,40
(6H, s, NMe_{2}), 2,08 (3H, s, COMe), 1,81, 1,79 (3H, s,
H-22).
^{13}C-RM (CDCl_{3}) \delta
ppm: 205,6 (s, C-3, ceto), 205,4, 203,9 (s,
C-9), 180,1 (s, C-3, enol), 172,5,
166,8 (s, C-1), 170,4 (s, COMe), 147,6. 146,8 (D,
C-11), 140,5, 139,01 (d, C-1_{3}),
136,8, 134,3 (s, C-12), 124,3, 119,8 (d,
C-10), 46,3 (t, C-2), 20,5 (q,
COMe).
El compuesto 2 (3,2 g, 3,72 mmol) se disolvió en
metanol (64 ml), se añadió NH_{4}OH al 25% (32 ml) y se dejó
reposar a 5ºC durante un periodo de 60 horas. La solución de
reacción se evaporó hasta obtener un producto oleoso que se
disolvió en cloroformo (60 ml), se lavó con una solución saturada
de NaHCO_{3} y se evaporó hasta obtener un residuo seco.
Obtenido: 2,25 g, 74,0%; Rf (A) 0,38; MH^{+}
816.
Por cromatografía en una columna de gel de sílice
en el sistema de disolvente A, se obtuvo un producto con las
siguientes características:
^{1}H-RM (CDCl_{3}) \delta
ppm: 7,16, 7,08 (1H, d, H-11), 6,25, 6,02 (1H, d,
H-10), 5,81, 5,74 (1H, d,
H-1_{3}), 4,74 (1H, s, H-2, enol),
4,64 (1H, d, H-1''), 4,38 (1H, d,
H-1'), 3,53 (3H, s, 3''-OMe), 3,47
(3H, s, 2''-OMe), 3,29 (3H, s,
20-OMe), 3,22, (3H, s, 20-OMe), 2,34
(6H, s, NMe_{2}), 1,78 (3H, s, H-22).
El compuesto 3 (1 g, 1,22 mmol) se disolvió en
acetonitrilo (10 ml) y ácido trifluoroacético al 1% (12 ml), se
agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se añadió cloroformo
(7 ml) a la mezcla y se alcalinizó hasta un valor de pH de 8,5. Se
separó la capa orgánica, se extrajo una vez más con cloroformo y
los extractos combinados se secaron y evaporaron hasta obtener un
residuo seco.
Obtenido: 0,79 g, 84,0%; Rf (A) 0,32; MH^{+}
770.
Por cromatografía en una columna de gel de sílice
en el sistema de disolvente A, se aisló un producto con las
características de una forma ceto.
^{1}H-RM (CDCl_{3}) \delta
ppm: 9,72 (1H, s, H-20), 7,30 (1H, d,
H-11), 6,04 (1H, d, H-10), 5,95
(1H, d, H-1_{3}), 4,64 (1H, d,
H-1''), 4,38 (1H, d, H-1''), 3,53
(3H, s, 3''-OMe), 3,47 (3H, s,
2''-OMe), 2,34 (6H, s, NMe_{2}), 1,78 (3H, s,
H-22).
Se disolvió
2',4',4''-triacetilo-desmicosina
20-dimetilacetal (6 g, 6,3 mmol) en etanol (250
ml), se añadieron 3 g de Pd/C al 10% (p/p) y se hidrogenó durante
7 horas a temperatura ambiente con una presión de hidrógeno de 0,5
MPa. Después de completar la reacción, el catalizador se separó por
filtración y el etanol se evaporó bajo presión reducida hasta
obtener un residuo seco.
Obtenido: 5,8 g, 96,3%; Rf (A) 0,88; Rf (B) 0,45;
MH^{+} 948;
(no absorbe en el espectro UV).
Por cromatografía en una columna de gel de sílice
en el sistema de disolvente B, se obtuvo un producto con las
siguientes características:
^{1}H-RM (CDCl_{3}) \delta
ppm: 4,89 (1H, dd, H-2'), 4,74 (1H, dd,
H-4'), 4,58 (1H, d, H-1''), 4,44
(1H, dd, H-4''), 4,38 (1H, d, H-1'),
3,53 (3H, s, 3''-OMe), 3,47 (3H, s,
2''-OMe), 3,29 (3H, s, 20-OMe),
3,22, (3H, s, 20-OMe), 2,34 (6H, s, NMe_{2}),
2,12 (3H, s, COMe), 2,06 (6H, s 2*COMe), 0,94(3H, d,
H-22).
^{13}C-RM (CDCl_{3}) \delta
ppm: 214,8, (s, C-9), 172,0, (s,
C-1), 170,0, 169,7, 169,1 (s, 3*COMe), 39,2 (t,
C-1_{3}), 34,8 (t, C-10), 29,7
(d, C-12), 29,4 (t, C-11), 20,8,
20,7, 20,06(q, 3*COMe).
Proceso
A
El compuesto 5 (5 g, 5,3 mmol) se disolvió en
cloruro de metileno (120 ml), y se añadieron dimetilsulfóxido (8
ml, 0,11 mol) y posteriormente clorhidrato de
N(3-dimetilaminopropil)-N'-etil
carbodiimida (10 g, 50 mmol) a la mezcla y la mezcla de reacción
se enfrió hasta 10ºC. Se añadió gota a gota una solución de
trifluoroacetato de piridina (10,2 g, 50 mmol) en cloruro de
metileno (60 ml) en 30 minutos. Después de 4 horas de agitación a
temperatura ambiente la solución de reacción se vertió en 430 ml
de agua y se separó la capa orgánica y se extrajo una vez más con
cloruro de metileno. Los extractos combinados se lavaron con una
solución saturada de NaCl y se evaporaron hasta obtener un residuo
seco.
Obtenido: 4,75 g, 95,2%; Rf (A) 0,93, Rf (B)
0,60; MH^{+} 946; (no absorbe en el espectro UV).
Por cromatografía en una columna de gel de sílice
en el sistema de disolvente B, se obtuvo un producto
ceto-enol (proporción 3:1 a favor de la forma ceto)
con las siguientes características:
^{13}C-RM (CDCl_{3}) \delta
ppm: 216,4, 215,1 (s, C-9), 205,9 (s,
C-3, ceto), 178,2 (s, C-3, enol),
172,4, 166,7 (s, C-1), 170,0, 169,7, 169,1 (s,
3*COMe), 48,0 (t, C-2, ceto), 39,6 (t,
C-1_{3}), 33,8 (t, C-10), 29,9
(d, C-12), 29,4 (t, C-11), 20,8,
20,7, 20,6 (q, 3*COMe).
Proceso
A
Se disolvió el compuesto 6 (9 g, 9,5 mmol) en
metanol (180 ml) y se calentó a temperatura de reflujos durante 4
horas, con lo cual la mezcla de reacción se evaporó hasta seco y
el producto se disolvió en cloroformo (90 ml) y se lavó con una
solución saturada de NaHCO_{3}. El extracto se secó y se evaporó
hasta obtener un residuo seco.
Obtenido: 7,7 g, 93,9%; Rf (A) 0,42; MH^{+}
862;
(no absorbe en el espectro UV).
Por cromatografía en una columna de gel de sílice
en el sistema de disolvente A, se obtuvo un producto
ceto-enol (proporción 3:1 a favor de la forma
ceto) con las siguientes características:
^{13}C-RM (CDCl_{3}) \delta
ppm: 216,6, 215,1 (s, C-9), 205,9 (s,
C-3, ceto), 178,2 (s, C-3, enol),
172,4, 166,7 (s, C-1), 169,7, (s, COMe), 48,0 (t,
C-2, ceto), 39,6 (t, C-1_{3}),
33,8 (t, C-10), 29,9 (d, C-12),
29,4 (t, C-11), 20,8, 20,7, 20,6 (q, 3*COMe).
Proceso
B
El compuesto 2 (6 g, 6,97 mmol) se disolvió en
etanol (250 ml), se añadieron 3 g de Pd/C al 10% (p/p) y se
hidrogenó durante 6 horas a temperatura ambiente y a una presión
de hidrógeno de 0,5 MPa. Después de completar la reacción se
separó el catalizador por filtración y se evaporó el etanol a una
presión reducida hasta obtener un residuo seco.
Obtenido: 5,7 g, 95,0%.
Por cromatografía en una columna de gel de sílice
en el sistema de disolvente A, se obtuvo un producto con las
mismas características que el obtenido con el proceso A.
Proceso
A
El compuesto 7 (3,0 g, 3,48 mmol) se disolvió en
metanol (60 ml), se añadió NH_{4}OH al 25% (30 ml) a la mezcla y
se dejó reposar a 5ºC durante un periodo de 60 horas. La solución
de reacción se evaporó y procesó de la forma descrita en el
Ejemplo 3.
Obtenido: 2,08 g, 73,0%; Rf (A) 0,35; MH+
820.
Por cromatografía en una columna de gel de sílice
en el sistema de disolvente A, se obtuvo un producto con las
siguientes características:
^{1}H-RM (CDCl_{3}) \delta
ppm 4,58 (1H, d, H-1''), 4,38 (1H, d,
H-1'), 3,53 (3H, s, 3''-OMe), 3,47
(3H, s, 2''-OMe), 3,29 (3H, s,
20-OMe), 3,22, (3H, s, 20-OMe),
2,34 (6H, s, NMe_{2}), 0,95 (3H, d, H-22).
^{13}C-RM (CDCl_{3}) \delta
ppm: 215,8 (s, C-9), 206,7 (s, C- _{3}), 166,7
(s, C-1), 45,8 (t, C-2), 39,4 (t,
C-1_{3}), 34,8 (t, C-10), 29,7
(d, C-12), 29,4 (t, C-11).
Proceso
B
El compuesto 3 (6 g, 7,35 mmol) se disolvió en
etanol (250 ml), se añadieron a la mezcla 3 g de Pd/C al 10% (p/p)
y se hidrogenó durante 7 horas a temperatura ambiente bajo una
presión de hidrógeno de 0,5 MPa. Después de completar la reacción
el catalizador se separó por filtración y el etanol se evaporó a
una presión reducida hasta obtener un residuo seco.
Obtenido: 5,8 g, 96,2%.
Por cromatografía en una columna de gel de sílice
en el sistema de disolvente A1, se obtuvo un producto con las
mismas características que las del producto obtenido por el
proceso A.
El compuesto 1 (2 g, 2,12 mmol) se disolvió en
cloruro de metileno (40 ml), se añadió ácido
m-cloroperbenzoico al 71% (2,05 g, 8,4 mmol) y se
agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción
se vertió en 80 ml de agua, se alcalinizó hasta un valor de pH de
8,6, se agitó durante 30 minutos y se separó la capa orgánica.
Después, se extrajo una vez más con cloruro de metileno. Los
extractos combinados se secaron y evaporaron hasta obtener un
residuo seco.
Obtenido: 1,91 g, 94,0%; Rf (A) 0,23; MH+ 974; UV
\lambdamax,238 nm, \varepsilon 14597.
Por cromatografía en una columna de gel de sílice
en el sistema de disolvente A, se obtuvo un producto
ceto-enol (proporción 3:1 a favor de la forma ceto)
con las siguientes características:
^{1}H-RM (CDCl_{3}) \delta
ppm: 11,91 (1H, s, 3-OH, intercambiable con
D_{2}O), 6,57, 6,55 (1H, d, H-11), 6,43, 6,41 (1H,
d, H-10), 4,91 (1H, dd, H-2'),
4,78 (1H, dd, H-4'), 4,64 (1H, d,
H-1''), 4,45 (1H, dd, H- 4''), 4,13 (1H, d,
H-1'), 3,59 (3H, s, 3''- OMe), 3,46 (6H, s,
N-Me, 2''-OMe), 3,31 (3H, s,
20-OMe), 3,29, (3H, s, 20-OMe), 3,25
(3H, s, NMe), 2,12 (9H, s, 3*COMe), 1,44 (3H, s,
H-22).
^{13}C-RM (CDCl_{3}) \delta
ppm: 205,7 (s, C-3, ceto), 200,8 (s,
C-9), 179,2 (s, C-3, enol), 175,3,
166,2 (s, C-1), 171,6, 170,3, 170,1 (s, 3*COMe)
150,4, 147,3 (d, C-11), 124,2, 123,3 (d,
C-10), 62,9 (s, C-12), 48,3 (t,
C-2).
El compuesto 2 (3 g, 3,5 mmol) se disolvió en
cloruro de metileno (60 ml), se añadió ácido
m-cloroperbenzoico al 71% (3,35 g, 14,0 mmol) a la
mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. El
producto se aisló desde la solución de reacción como se describe
en el Ejemplo 9.
Obtenido: 2,64 g, 85%; Rf (A) 0,22; MH+ 890; UV
\lambdamax. 238 nm, \varepsilon 15297.
Por cromatografía en una columna de gel de sílice
en el sistema de disolvente A, se obtuvo un producto
ceto-enol (proporción 3:1 a favor de la forma ceto)
con las siguientes características:
^{1}H-RM (CDCl_{3}) \delta
ppm 11,91 (1H, s, 3-OH, intercambiable con
D_{2}O), 6,57, 6,55 (1H, d, H-11), 6,43, 6,41 (1H,
d, H-10), 4,64 (1H, d, H-1''),
4,44 (1H, dd, H-4''), 4,42 (1H, d,
H-1'), 3,59 (3H, s, 3''-OMe), 3,46
(6H, s, N-Me, 2''-OMe), 3,31 (3H, s,
20-OMe), 3,29, (3H, s, 20- OMe), 3,25 (3H, s, NMe),
2,12. (3H, s, COMe), 1,51 (3H, s, H-22).
^{13}C-RM (CDCl_{3}) \delta
ppm: 205,7 (s, C-3, ceto), 200,8 (s,
C-9), 179,2 (s, C-3, enol), 175,3,
166,2 (s, C-1), 170,1, (s, COMe), 150,4, 147,3 (d,
C-11), 124,2, 123,3 (d, C-10), 62,9
(s, C-12), 48,3 (t, C-2).
El compuesto 3 (2 g, 2,45 mmol) se disolvió en
cloruro de metileno (40 ml), se añadió ácido
m-cloroperbenzoico al 71% (2,37 g, 9,8 mmol) a la
mezcla, con lo cual se realizaron la reacción y aislamiento de la
forma descrita en el Ejemplo 9.
Obtenido: 1,64 g, 79%; Rf (A) 0,22; MH^{+}
848.
Por cromatografía en una columna de gel de sílice
en el sistema de disolvente A, se obtuvo un producto
ceto-enol (proporción 3:1 a favor de la forma ceto)
con las siguientes características:
^{1}H-RM (CDCl_{3}) \delta
ppm 11,91 (1H, s, 3-OH, intercambiable con
D_{2}O), 6,56, 6,53 (1H, d, H-11), 6,41, 6,40 (1H,
d, H-10), 4,64 (1H, d, H-1''),
4,42 (1H, d, H-1'), 3,59 (3H, s,
3''-OMe), 3,46 (6H, s, N- Me,
2''-OMe), 3,31 (3 H, s, 20-OMe),
3,29, (3H, s, 20-OMe), 3,25 (3H, s, NMe), 1,51 (3H,
s, H-22).
El compuesto 11 (1 g, 1,18 mmol) se disolvió en
etanol (50 ml), y se añadieron a la mezcla 0,33 g de Pd/C al 10%
(p/p), con lo cual se realizó la hidrogenación de la forma
descrita en el Ejemplo 5.
Obtenido: 0,95 g, 96,9%; Rf (A) 0,50; MH^{+}
834;
(no absorbe en el espectro UV).
Por cromatografía en una columna de gel de sílice
en el sistema de disolvente A, se obtuvo un producto con las
siguientes características:
^{1}H-RM (CDCl_{3}) \delta
ppm 4,64 (1H, d, H-1''), 4,38 (1H, d,
H-1'), 3,59 (3H, s, 3''-OMe), 3,46
(3H, s, 2''-OMe), 3,31 (3H, s,
20-OMe), 3,29, (3H, s, 20-OMe),
2,50 (6H, s, NMe_{2}), 1,34 (3H, s, H-22).
El compuesto 10 (1 g, 1,12 mmol) se disolvió en
etanol (20 ml), a cuya mezcla se añadieron una solución acuosa al
10% de NH_{4}Cl (40 ml) y, gradualmente, polvo de Zn (2 g). Se
agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, con lo cual el Zn se
eliminó por filtración y la solución de reacción se evaporó hasta
1/2 de su volumen, se añadió cloroformo (20 ml) y se alcalinizó
hasta un valor de pH de 8,5. La capa orgánica se separó y se
realizó otra extracción con cloroformo. Los extractos combinados se
secaron y evaporaron hasta obtener un residuo seco.
Obtenido: 0,64 g, 65%; Rf (A) 0,45; MH^{+}
876.
Por cromatografía en una columna de gel de sílice
en el sistema de disolvente A, se obtuvo un producto
ceto-enol (1:1) con las siguientes
características:
^{1}H-RM (CDCl_{3}) \delta
ppm 12,04 (1H, s, 3-OH, enol, intercambiable con
D_{2}O), 5,38, 5,30 (1H, t, H-11), 4,78 (1H, s,
H-2, enol), 4,49 (1H, d, H-1''),
4,38 (1H, d, H-1'), 4,30 (1H, dd,
H-4''), 3,59 (3H, s, 3''-OMe), 3,46
(3H, s, 2''-OMe), 3,31 (3H, s,
20-OMe), 3,29 (3H, s, 20 -OMe), 2,39 (6H, s,
NMe_{2}), 2,12 (3H, s, COMe), 1,49 (3H, s,
H-22).
Se disolvió
2,3-anhidro-desmicosina
20-dimetilacetal (4 g, 5,00 mmol) en cloruro de
metileno (80 ml), se añadió ácido m-cloroperbenzoico
al 71% (4,84 g, 0,02 mol) y se realizó la oxidación de la forma
descrita en el Ejemplo 9.
Obtenido: 2,83 g, 68%; Rf (A) 0,20; MH+ 832; UV
\lambdamax. 238 nm, \varepsilon 12247.
Por cromatografía en una columna de gel de sílice
en el sistema de disolvente A, se obtuvo un producto con las
siguientes características:
^{1}H-RM (CDCl_{3}) \delta
ppm 6,66 (1H, m, H-_{3}), 6,53 (1H, d,
H-11), 6,36 (1H, d, 10), 5,75 (1H, d,
H-2), 4,58 (1H, d, H-1''), 4,41
(1H, d, H-1'), 3,59 (3H, s,
3''-OMe), 3,46 (6H, s, N-Me,
2''-OMe), 3,31 (3H, s, 20-OMe),
3,29, (3H, s, 20-OMe), 3,25 (3H, s,
N-Me), 1,50 (3H, s, H-22).
El compuesto 14 (1 g, 1,20 mmol) se disolvió en
etanol (12 ml), y se añadió a la mezcla una solución al 10% de
NH_{4}OH (24 ml) y, gradualmente, polvo de Zn (2,5 g). Después
de agitar durante 8 horas a temperatura ambiente, se realizó el
aislamiento de la forma descrita en el Ejemplo 14.
Obtenido: 0,95 g, 96,9%; Rf (A) 0,48; MH^{+}
818;
(no absorbe en el espectro UV).
^{1}H-RM (CDCl_{3}) \delta
ppm: 6,55 (1H, m, H-_{3}), 5,61 (1H, t,
H-11), 5,58 (1H, d, H-2), 4,61 (1H,
d, H-1''), 4,32 (1H, d, H-1'), 3,59
(3H, s, 3''-OMe), 3,46 (3H, s,
2''-OMe), 3,31 (3H, s, 20-OMe),
3,29, (3H, s, 20-OMe), 2,51 (6H, s, NMe_{2}),
1,68 (3H, s, H-22).
El compuesto 5 (3 g, 3,16 mmol) se disolvió en
piridina (9,15 ml) y se enfrió hasta 10ºC, tras lo cual se añadió
gradualmente metanosulfocloruro (1,57 ml, 12,4 mmol). La solución
de reacción se agitó durante 3 horas a 10ºC, se vertió en 250 ml
de agua, se alcalinizó hasta un valor de pH de 9,2 y después se
dejó agitar durante 30 minutos. Se separó un precipitado grueso por
filtración y el precipitado todavía húmedo se disolvió en
cloroformo (60 ml) y se lavó con una solución saturada de NaCl
(120 ml). El extracto se secó y se evaporó hasta obtener un
residuo seco.
Obtenido: 2,95 g, 86,5%; Rf (C) 0,70; MH^{+}
1026;
(no absorbe en el espectro UV).
Por cromatografía en una columna de gel de sílice
en el sistema de disolvente C, se obtuvo un producto con las
siguientes características:
^{1}H-RM (CDCl_{3}) \delta
ppm: 4,89 (1H, dd, H-2'), 4,76 (1H, dd,
H-4'), 4,61 (1H, d, H-1''), 4,43
(1H, dd, H-4''), 4,40 (1H, d, H-1'),
3,53 (3H, s, 3''-OMe), 3,47 (3H, s,
2''-OMe), 3,29 (3H, s, 20-OMe),
3,22, (3H, s, 20-OMe), 3,10 (3H, s, SO_{2}Me),
2,34 (6H, s, NMe_{2}), 2,12. (3H, s, COMe), 2,06 (6H, s 2*COMe),
0,96 (3H, d, H-22).
El compuesto 16 (2 g, 1,95 mmol) se disolvió en
metanol (40 ml), se añadió a la mezcla una solución de NH_{4}OH
al 25% (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas.
La solución de reacción se evaporó a una presión reducida hasta
1/3 de su volumen, se extrajo con cloroformo, se secó y se evaporó
hasta obtener un residuo seco. El producto crudo se disolvió en
metanol (80 ml) y se calentó a temperatura de reflujo durante 6
horas. A continuación se evaporó el metanol y el producto se
disolvió en cloroformo (40 ml), se lavó con una solución saturada
de NaHCO_{3} y se evaporó hasta obtener un residuo seco.
Obtenido: 1,39 g, 89,0%; Rf (A) 0,45; MH+
804.
^{1}H-RM (CDCl_{3}) \delta
ppm 6,82 (1H, m, H-_{3}), 5,88 (1H, d,
H-2), 4,61 (1H, d, H-1''), 4,41
(1H, d, H-1'), 3,59 (3H, s,
3''-OMe), 3,46 (3H, s, 2''-OMe),
3,31 (3H, s, 20 OMe), 3,29 (3H, s, 20-OMe), 2,51
(6H, s, NMe_{2}), 0,76 (3H, s, H-22).
^{13}C-RM (CDCl_{3}) \delta
ppm: 215,0 (s, C-9), 167,0 (s, C- 1), 148,8 (d,
C-_{3}), 122,7 (d, C-2), 40,9 (t,
C-1_{3}), 31,5 (t, C-10), 30,1
(d, C-12), 28,3 (t, C-11), 20,4 (q,
C-22).
El compuesto 17 (1 g, 1,2 mmol) se disolvió en
acetonitrilo (10 ml) y en ácido trifluoroacético al 1% (13 ml). La
solución de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura
ambiente y después se realizó el aislamiento en la forma descrita
en el Ejemplo 4.
Obtenido: 0,80 g, 85,0%; Rf (A) 0,35, MH^{+}
758.
^{1}H-RM (CDCl_{3}) \delta
ppm 9,74 (1H, s, H-20), 6,82 (1H, m,
H-_{3}), 5,88 (1H, d, H-2), 4,61
(1H, d, H-1''), 4,41 (1H, d, H-1'),
3,59 (3H, s, 3''-OMe), 3,46 (3H, s,
2''-OMe), 2,51 (6H, s, NMe_{2}), 0,76 (3H, s,
H-22).
^{13}C-RM (CDCl_{3}) \delta
ppm: 215,2 (s, C-9), 202,0 (d, C- 20), 167,2 (s,
C-1), 148,8 (d, C-_{3}), 122,7 (d,
C-2), 40,8 (t, C-1_{3}), 31,6 (t,
C-10), 30,1 (d, C-12), 28,4 (t,
C-11), 20,3 (q, C-22).
Claims (20)
1. Derivados de
3-desoxi-3-oxo-desmicosina
de la fórmula I
donde
R representa CHO o CH(OCH_{3})_{2},
R^{1} y R^{2} representan H o acetilo, R^{3} representa H u
OH, R^{4} representa N(CH_{3})_{2} o
N-O(CH_{3})_{2}, la línea - - - representa
un enlace sencillo o un doble enlace, la línea . . . representa
\godo un doble enlace o un enlace sencillo, y la línea
\xxwedgerepresenta un doble enlace o un enlace sencillo, y
derivados de
3-desoxi-2,3-dideshidro-desmicosina
de la fórmula II
donde
R representa CHO o CH(OCH_{3})_{2},
R^{1} representa H u OH, R^{2} representa
N(CH_{3})_{2} o N-O(CH_{3})_{2},
la línea - - - representa un doble enlace o un enlace sencillo, la
línea . . . representa
\godo un enlace sencillo, y la línea
\xxwedgerepresenta un doble enlace o un enlace sencillo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de la fórmula I, caracterizado porque R representa
CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} y R^{2} representan acetilo,
R^{3} representa H, R^{4} representa N(CH_{3})_{2},
las líneas - - - y . . . representa dobles enlaces y la línea
\xxwedgerepresenta un enlace sencillo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de la fórmula I, caracterizado porque R representa
CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} y R^{2} representan H, R^{3}
representa acetilo, R^{4} representa N(CH_{3})_{2}, las
líneas - - - y . . . representan dobles enlaces y la línea
\xxwedgerepresenta un enlace sencillo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de la fórmula I, caracterizado porque R representa
CH(OCH_{3})_{2}, R^{1}, R^{2} y R^{3} representan
H, R^{4} representa N(CH_{3})_{2}, las líneas - - - y .
. . representan dobles enlaces y la línea
\xxwedgerepresenta un enlace sencillo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de la fórmula I, caracterizado porque R representa CHO,
R^{1}, R^{2} y R^{3} representa H, R^{4} representa
N(CH_{3})_{2}, las líneas - - - y . . . representan un
doble enlace y la línea
\xxwedgerepresenta un enlace sencillo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de la fórmula I, caracterizado porque R representa
CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} y R^{2} representan acetilo,
R^{3} representa H, R^{4} representa N(CH_{3})_{2}, y
las líneas - - -, . . . y
\xxwedgerepresentan enlaces sencillos.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de la fórmula I, caracterizado porque R representa
CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} y R^{2} representan H, R^{3}
representa acetilo, R^{4} representa N(CH_{3})_{2}, y
las líneas - - -, . . . y
\xxwedge\textasciicircumrepresentan enlaces sencillos.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de la fórmula I, caracterizado porque R representa
CH(OCH_{3})_{2}, R1, R^{2} y R^{3} representan H, R4
representa N(CH_{3})_{2}, y las líneas - - -, . . . y
\xxwedge\textasciicircumrepresentan enlaces sencillos.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de la fórmula I, caracterizado porque R representa
CH(OCH_{3})_{2}, R1 y R^{2} representan acetilo,
R^{3} representa H, R4 representa N- O(CH_{3})_{2}, la
línea - - - representa un doble enlace, la línea . . . representa
\gody la línea
\xxwedgerepresenta un enlace sencillo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de la fórmula I, caracterizado porque R representa
CH(OCH_{3})_{2}, R1 y R^{2} representan H, R^{3}
representa acetilo, R4 representa N- O(CH_{3})_{2}, la
línea - - - representa un doble enlace, la línea . . . representa
\gody la línea
\xxwedgerepresenta un enlace sencillo.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de la fórmula I, caracterizado porque R representa
CH(OCH_{3})_{2}, R^{1}, R^{2} y R^{3} representan
H, R^{4} representa N-O(CH_{3})_{2}, la
línea - - - representa un doble enlace, la línea . . . representa
\gody la línea
\xxwedgerepresenta un enlace sencillo.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de la fórmula I, caracterizado porque R representa
CH(OCH_{3})_{2}, R^{1}, R^{2} y R^{3} representan
H, R^{4} representa N(CH_{3})_{2}, la línea - - -
representa un enlace sencillo, la línea . . . representa
\gody la línea
\xxwedgerepresenta un enlace sencillo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de la fórmula I, caracterizado porque R representa
CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} y R^{2} representan H, R^{3}
representa acetilo, R^{4} representa N(CH_{3})_{2}, la
línea - - - representa un enlace sencillo, la línea . . .
representa
\gody la línea
\xxwedgerepresenta un enlace sencillo.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de la fórmula I, caracterizado porque R representa
CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} y R^{2} representa H, R^{3}
representa OH, R^{4} representa N(CH_{3})_{2}, las
líneas - - - y . . . representan enlaces sencillos y la línea
\xxwedgerepresenta un doble enlace.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de la fórmula II, caracterizado porque R representa
CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} representa H, R^{2} representa
N-O(CH_{3})_{2}, la línea - - - representa
un doble enlace, la línea . . . representa
\gody la línea
\xxwedgerepresenta un enlace sencillo.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de la fórmula II, caracterizado porque R representa
CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} representa OH, R^{2}
representa N(CH_{3})_{2}, las líneas - - - y . . .
representan enlaces sencillos y la línea
\xxwedgerepresenta un doble enlace.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de la fórmula II, caracterizado porque R representa
CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} representa H, R^{2} representa
N(CH_{3})_{2}, y las líneas - - -, . . . y
\xxwedgerepresentan enlaces sencillos.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de la fórmula II, caracterizado porque R representa CHO,
R^{1} representa H, R^{2} representa N(CH_{3})_{2}, y
las líneas - - -, . . . y
\xxwedgerepresentan enlaces sencillos.
19. Un proceso para la preparación de derivados
3-desoxi-3-oxo-
desmicosina de la fórmula I
donde
R representa CHO o CH(OCH_{3})_{2},
R^{1} y R^{2} representan H o acetilo, R^{3} representa H u
OH, R^{4} representa N(CH_{3})_{2} o
N-O(CH_{3})_{2}, la línea - - - representa
a un enlace sencillo o doble, la línea . . . representa un enlace
doble o un enlace sencillo y la línea
\xxxxwedgerepresenta un enlace doble o sencillo,
donde R representa H o SO_{2}CH_{3} y la
línea - - - representa un enlace doble o
sencillo.
A/ a una reacción de oxidación en una solución de
cloruro de metileno en presencia de 15-28
equivalentes de DMSO, 8-14 equivalentes de
clorhidrato de
N-(3-dimetilaminopropilo)-N'-etil
carbodiimida y 8- 14 equivalentes de trifluoroacetato de piridina
en 2-6 horas a una temperatura de
10-25ºC, a partir del compuesto obtenido en la
fórmula I, donde R representa CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} y
R^{2} representan acetilo, R^{3} representa H, R^{4}
representa N(CH_{3})_{2}, las líneas - - - y . . .
representan dobles enlaces y la línea
\xxxwedgerepresenta un enlace sencillo,
se somete
opcionalmente
B/ a una metanolisis bajo temperatura de reflujo
en 4-6 horas y el compuesto obtenido de la fórmula
I, donde R representa CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} y R^{3}
representan H, R^{2} representa acetilo, R^{4} representa
N(CH_{3})_{2}, las líneas - - - y . . . representan dobles
enlaces y la línea
\xxxwedgerepresenta un enlace sencillo,
se somete
opcionalmente
B1/ a una metanolisis alcalina en una mezcla de
metanol y NH4OH al 25% (2:1) a 5ºC durante un periodo de
48-60 horas, con lo cual el compuesto obtenido de
la fórmula I donde R representa CH(OCH_{3})_{2}, R^{1},
R^{2} y R^{3} representan H, R^{4} representa
N(CH_{3})_{2}, las líneas - - - y . . . representan dobles
enlaces y la línea
\xxxxwedgerepresenta un enlace sencillo,
se somete
opcionalmente
B2/ a una hidrólisis en una mezcla de
acetonitrilo y ácido trifluoroacético al 1% (2:3) en 2 horas a
temperatura ambiente, dando un compuesto de la fórmula I, donde R
representa CHO, R^{1}, R^{2} y R^{3} representan H, R^{4}
representa N(CH_{3})_{2}, las líneas - - - y . . .
representan dobles enlaces y la línea
\xxxxwedgerepresenta un enlace sencillo,
U
opcionalmente,
un compuesto de la fórmula I, donde R representa
CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} y R^{2} representan acetilo,
R^{3} representa H y R^{4} representa N(CH_{3})_{2},
las líneas - - - y . . . representan dobles enlaces y la línea
\xxxxwedgerepresenta un enlace sencillo, se somete
C/ a una reacción de hidrogenación catalítica en
presencia de Pd/C al 2-5% (p/p) a temperatura
ambiente en 5-8 horas con una presión de hidrógeno
de 0,3-0,5 MPa, con lo cual el compuesto obtenido de
la fórmula I, donde R representa CH(OCH_{3})_{2}, R^{1}
y R^{2} representan acetilo, R^{3} representa H, R^{4}
representa N(CH_{3})_{2}, y las líneas - - -, . . . y
\xxwedgerepresentan enlaces sencillos,
se puede someter
opcionalmente
a reacciones de matanolisis o metanolisis
alcalina en la forma que se describe en B o B1;
u opcionalmente, se
somete
D/ a una reacción de oxidación en una solución de
cloruro de metileno en presencia de 3-6
equivalentes de ácido m-cloroperbenzoico en
6-10 horas a temperatura ambiente, dando un
compuesto de la fórmula I, donde R representa
CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} y R^{2} representan acetilo,
R^{3} representa H, R^{4} representa
N-O(CH_{3})_{2}, la línea - - - representa
un doble enlace, la línea . . . representa
\gody la línea
\xxwedgerepresenta un enlace sencillo,
u
opcionalmente,
un compuesto de la fórmula I, donde R representa
CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} y R^{3} representan H, R^{2}
representa acetilo, R^{4} representa N-(CH_{3})_{2}, las
líneas - - - y . . . representan dobles enlaces y la línea
\xxwedgerepresenta un enlace sencillo, se somete a la reacción de oxidación en la forma descrita en D, y el compuesto obtenido de la fórmula I, donde R representa CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} y R^{2} representan H, R^{3} representa acetilo, R^{4} representa N-O(CH_{3})_{2}, la línea - - - representa un doble enlace, la línea . . . representa
\gody la línea
\xxwedgerepresenta un enlace sencillo,
se somete
opcionalmente
a una reacción de hidrogenación catalítica en la
forma descrita en C, dando un compuesto de la fórmula I, donde R
representa CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} y R^{3} representan
H,
R^{2} representa acetilo, R^{4} representa
N(CH_{3})_{2}, la línea - - - representa un enlace
sencillo, la línea . . . representa
\gody la línea
\xxwedgerepresenta un enlace sencillo,
se somete
opcionalmente
E/ a una reacción de reducción con polvo de Zn en
una solución de EtOH y una solución acuosa de NH4OH al 10% (1:2)
manteniéndose el valor de pH de 5,0-5,5, dando un
compuesto de la fórmula I, donde R representa
CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} representa H, R^{2} representa
acetilo, R^{3} representa OH, R^{4} representa
N(CH_{3})_{2}, las líneas - - - y . . . representan
enlaces sencillos y la línea
\xxwedgerepresenta un doble enlace,
u
opcionalmente,
un compuesto de la fórmula I, donde R representa
CH(OCH_{3})_{2}, R^{1}, R^{2} y R^{3} representan H,
R^{4} representa N(CH_{3})_{2}, las líneas - - - y . .
. representan dobles enlaces y la línea representa un enlace
sencillo, se somete a la reacción de oxidación en la forma descrita
en D, y el compuesto obtenido de la fórmula I, donde R representa
CH(OCH_{3})_{2}, R^{1}, R^{2} y R^{3} representan H,
R^{4} representa N-O(CH_{3})_{2}, la
línea - - - representa un doble enlace, la línea . . . representa
\gody la línea
\xxwedgerepresenta un enlace sencillo,
se somete
opcionalmente
a la reacción de hidrogenación catalítica en la
forma descrita en C, dando un compuesto de la fórmula I, donde R
representa CH(OCH_{3})_{2}, R, R y R representan H, R
representa N(CH_{3})_{2}, la línea - - - representa un
enlace sencillo, la línea . . . representa
\gody la línea
\xxwedgerepresenta un enlace sencillo,
u
opcionalmente,
a la reducción con polvo de Zn en la forma
descrita en E, dando un compuesto de la fórmula I, donde R
representa CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} y R^{2} representan
H, R^{3} representa OH, R^{4} representa
N(CH_{3})_{2}, las líneas - - - y . . . representan enlaces
sencillos y la línea
\xxwedgerepresenta un doble enlace.
20. Un proceso para la preparación de los
derivados
3-desoxi-2,3-dideshidro-desmicosina
de la fórmula II
donde
R representa CHO o CH(OCH_{3})_{2},
R^{1} representa H u OH, R^{2} representa
N(CH_{3})_{2} o N-O(CH_{3})_{2},
la línea - - - representa un enlace doble o sencillo, la línea . .
. representa
\godo un enlace sencillo y la línea
\xxxwedgerepresenta un enlace doble o sencillo,
Que se caracteriza
por
un compuesto de la fórmula III, donde R
representa H y la línea - - - representa un doble enlace, se
somete a la reacción de hidrogenación catalítica en la forma
descrita en C y el compuesto obtenido de la fórmula III, donde R
representa H y la línea - - - representa un enlace sencillo,
se somete
opcionalmente
F/ a una reacción de mesilación en una solución
de piridina bajo la adición de 3-5 equivalentes de
metanosulfocloruro a 10ºC en 3-5 horas y el
compuesto obtenido de la fórmula III, donde R representa
SO_{2}CH_{3} y la línea - - - representa un enlace sencillo, se
somete
G/ a una reacción de eliminación de mesilato en
una mezcla de metanol y NH4OH al 25% (2:1) a temperatura ambiente
en 5 horas y, posteriormente, a la metanolisis en la forma
descrita en B1 de la reivindicación 19, y el compuesto obtenido de
la fórmula II, donde R representa CH(OCH_{3})_{2},
R^{1} representa H, R^{2} representa N(CH_{3})_{2}, las
líneas - - -, . . . y
\xxwedge\textasciicircumrepresentan enlaces sencillos, se somete a la reacción de hidrólisis de acetal en la forma descrita en B2 de la reivindicación 19,
u
opcionalmente,
un compuesto de la fórmula III, donde R
representa H y la línea . . . representa un doble enlace, se
somete a la reacción de mesilación en la forma descrita en F, a la
reacción de eliminación de la forma descrita en G y posteriormente
a la reacción de metanolisis de acuerdo con el proceso B de la
reivindicación 19, y el compuesto obtenido de la fórmula II, donde
R representa CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} representa H, R^{2}
representa N(CH_{3})_{2}, las líneas - - - y . . .
representan dobles enlaces y la línea
\xxwedgerepresenta un enlace sencillo, se somete a la reacción de oxidación en la forma descrita en D de la reivindicación 19 y el compuesto obtenido de la fórmula II, donde R representa CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} representa H, R^{2} representa N-O(CH_{3})_{2}, la línea - - - representa un doble enlace, la línea . . . representa
\gody la línea
\xxwedgerepresenta un enlace sencillo,
se somete
opcionalmente
a una reacción de reducción con polvo de Zn en la
forma descrita en el proceso E de la reivindicación 19, dando un
compuesto de la fórmula II, donde R representa
CH(OCH_{3})_{2}, R^{1} representa OH, R^{2}
representa N(CH_{3})_{2}, las líneas - - - y . . .
representan enlaces sencillos y la línea
\xxwedgerepresenta un doble enlace.
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