CZ20013821A3 - Deriváty 3-deoxy-desmykosinu a způsob jejich přípravy - Google Patents

Deriváty 3-deoxy-desmykosinu a způsob jejich přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ20013821A3
CZ20013821A3 CZ20013821A CZ20013821A CZ20013821A3 CZ 20013821 A3 CZ20013821 A3 CZ 20013821A3 CZ 20013821 A CZ20013821 A CZ 20013821A CZ 20013821 A CZ20013821 A CZ 20013821A CZ 20013821 A3 CZ20013821 A3 CZ 20013821A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
line
dotted line
single bond
och
compound
Prior art date
Application number
CZ20013821A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296455B6 (cs
Inventor
Amalija Narandja
Nevenka Lopotar
Marko Djerek
Dra®En Pavlovič
Original Assignee
Pliva, Farmaceutska Industrija, Dioničko Dru©Tvo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva, Farmaceutska Industrija, Dioničko Dru©Tvo filed Critical Pliva, Farmaceutska Industrija, Dioničko Dru©Tvo
Publication of CZ20013821A3 publication Critical patent/CZ20013821A3/cs
Publication of CZ296455B6 publication Critical patent/CZ296455B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Deriváty 3-deoxy-desmykosinu a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových sloučenin, a to derivátů 3-deoxy-desmykosinu, a způsobu jejich přípravy. Podle mezinárodní patentové klasifikace tedy odpovídá tomuto zařazení: A 61 K 31/70, C 07 H 17/08.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že 13-hydroxy deriváty tylosinu byly připraveny redukčním otevřením oxiranového kruhu (A. Narandja, SI 9700281). Je rovněž známo, že 10,11,12,13-tetrahydro deriváty tylosinu byly připraveny katalytickou hydrogenací tylosinu (A. Narandja, EP 287082 B3). Dále je také známo, že byly připraveny 3-deoxy-2,3-didehydro deriváty tylosinu (S. Kageyama, Bull. Chem. Jpn. 65, 3405, 1992) i 3-deoxy-3-oxo deriváty 6-O-methyl-eiythromycinu (A. Agouridas, J. Med. Chem. 41,4080,1998).
Podle daného stavu techniky však nicméně je známo, že dosud nebyl popsán žádný z 3-deoxy-3-oxo derivátů tylosinové skupiny ani 3-deoxy-2,3-didehydro derivátů s vyměněnou levou stranou v molekule v poloze C-10 za polohu C-13 jakož i způsob jejich přípravy.
• · • · · ·· ·· • · ·
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká nových derivátů tylosinu, nových syntetických produktů makrolidové skupiny, které projevují antimikrobiální aktivitu. Zejména pak se týká derivátů 3-deoxy-3-oxo-desmykosinu obecného vzorce I:
kde R znamená CHO nebo CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená H nebo acetyl, R3 znamená H nebo OH, R4 znamená N(CH3)2, nebo N-O(CH3)2, přerušovaná linie--znamená jednoduchou vazbu nebo dvojnou vazbu, tečkovaná linie ...... znamená nebo dvojnou nebo jednoduchou vazbu, a linie ri/VX znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu, a derivátů 3-deoxy-2,3-didehydro-desmykosinu obecného vzorce II:
• ·
kde R znamená CHO nebo CH(OCH3)2, R1 znamená H nebo OH, R2 znamená
N(CH3)2 nebo N-O(CH3)2, přerušovaná linie---znamená dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu, tečkovaná linie ...... znamená nebo jednoduchou vazbu, a linie Λ/ν\ znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu, a způsobu jejich přípravy.
Bylo zjištěno, že deriváty 3-deoxy-3-oxo-desmykosinu obecného vzorce I:
kde R znamená CHO nebo CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená H nebo acetyl, R3 znamená H nebo OH, R4 znamená N(CH3)2, nebo N-O(CH3)2, přerušovaná linie — • · ··· · · ··· .,, · · ··· ··· ·· ··· znamená jednoduchou vazbu nebo dvojnou vazbu, tečkovaná linie ...... znamená nebo dvojnou nebo jednoduchou vazbu, a linie ΛΑΑ znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu, a deriváty 3-deoxy-2,3-didehydro-desmykosinu obecného vzorce II:
kde R znamená CHO nebo CH(OCH3)2, R1 znamená H nebo OH, R2 znamená
N(CH3)2 nebo N-O(CH3)2, přerušovaná linie---znamená dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu, tečkovaná linie ...... znamená nebo jednoduchou vazbu, a linie λλα znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu, mohou být připraveny z výchozí sloučeniny obecného vzorce III:
OR
Ό' kde R znamená H nebo SO2CH3, a přerušovaná linie---znamená dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu.
Podle tohoto vynálezu se sloučenina obecného vzorce III, kde R znamená H a přerušovaná linie — znamená dvojnou vazbu, podrobí:
A) oxidační reakci v roztoku methylenchloridu za přítomnosti 15 až 28 ekvivalentů DMSO, dále 8 až 14 ekvivalentů hydrochloridu N-(3-dimethyIaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu a 8 až 14 ekvivalentů pyridin-trifluoracetátu v průběhu 2 až 6 hodin za teploty 10 °C až 25 °C, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená acetyl, R3 znamená H, R4 znamená
N(CH3)2, přerušovaná linie — a tečkovaná linie ...... znamená dvojnou vazbu, a linie w\ znamená jednoduchou vazbu, případně se podrobí
B) methanolýze za teploty varu pod zpětným chladičem po dobu 4 až 6 hodin; získá se sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 znamená acetyl, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie — a tečkovaná linie ...... znamená dvojnou vazbu, a linie viA znamená jednoduchou vazbu, popřípadě se podrobí
Bl) alkalické methanolýze ve směsi s methanolem a 25% NH4OH (2 : 1) za teploty 5 °C po dobu 48 až 60 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 , R2 a R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie — a tečkovaná linie ...... znamená dvojnou vazbu, a linie αλλ. znamená jednoduchou vazbu, popřípadě podrobí
B2) hydrolýze ve směsi s acetonitrilem al% kyselinou trifluoroctovou (2:3) po dobu 2 hodin za teploty místnosti, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CHO, dále R1 , R2 a R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie - * - a tečkovaná linie ...... znamená dvojnou vazbu, a linie οχι/v znamená jednoduchou vazbu, • · nebo případně, sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená acetyl, R3 znamená H a R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---a tečkovaná linie ...... znamená dvojnou vazbu, a linie znamená jednoduchou vazbu,
99··
se podrobí
C) katalytické hydrogenační reakci za přítomnosti 2 % až 5 % Pd/C (hmotnost/hmotnost) za teploty místnosti po dobu 5 až 8 hodin za tlaku vodíku 0,3 MPa až 0,5 MPa, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená acetyl, R3 znamená H a R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie — , tečkovaná linie ...... a linie znamená jednoduchou vazbu, se popřípadě podrobí methanolýze nebo alkalické methanolýze způsobem, který je popsán pod bodem B nebo Bl;
nebo se popřípadě podrobí
D) oxidační reakci v methylenchloridovém roztoku za přítomnosti 3 až 6 ekvivalentů kyseliny /w-chlorperoxybenzoové po dobu 6 až 10 hodin za teploty místnosti, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená acetyl, R3 pak znamená H a R4 znamená N-O(CH3)2, dále přerušovaná linie — znamená dvojnou vazbu, tečkovaná linie ...... znamená a linie ί/ιλ, znamená jednoduchou vazbu, nebo popřípadě, sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 znamená acetyl, R4 znamená N-(CH3)2, přerušovaná linie — a tečkovaná linie
...... znamená dvojnou vazbu, a linie λ/ul znamená jednoduchou vazbu, se podrobí oxidační reakci popsané pod bodem D, a získaná sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 pak znamená acetyl a R4 znamená
N-O(CH3)2, přerušovaná linie---znamená dvojnou vazbu, tečkovaná linie ......
znamená a linie znamená jednoduchou vazbu,
• · φ φ φ · · · • φ φ • φ < φ φ φ · • φ φ · φ φ je popřípadě podrobena katalytické hydrogenační reakci způsobem, který je popsaný pod bodem C, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 znamená acetyl, R4 znamená N(CH3)2} přerušovaná linie - - znamená jednoduchou vazbu, dále tečkovaná linie znamená /°\ a linie WV. znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu, je popřípadě podrobena
E) redukční reakci se Zn ve formě prášku v roztoku EtOH a 10 % vodném NH4OH roztoku (1 : 2) a při udržování pH na hodnotě 5,0 až 5,5, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, dále R1 znamená H, R2 znamená acetyl, R3 znamená OH, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie - - - a tečkovaná linie ...... znamená jednoduchou vazbu, a linie A/tzv znamená dvojnou vazbu, nebo popřípadě, sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 , R2 a R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie - - - a tečkovaná linie ......
znamená dvojnou vazbu, a linie znamená jednoduchou vazbu, se podrobí oxidační reakci způsobem, který je popsán pod bodem D, a získaná sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1, R2 a R3 znamená H, R4 znamená
N-O(CH3)2, přerušovaná linie - - - znamená dvojnou vazbu, tečkovaná linie ......
znamená a linie n/í/l znamená jednoduchou vazbu, je popřípadě podrobena katalytické hydrogenační reakci způsobem, který je popsaný pod bodem C, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1, R2 a R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie — znamená jednoduchou vazbu, dále tečkovaná linie ...... znamená a linie zt/t/L znamená jednoduchou vazbu,
·· ·· > · · · • · · • · · · • · · » · · · · ·
nebo popřípadě, redukci se Zn ve formě prášku a to způsobem, který je popsán pod bodem E, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, dále R1 a
R2 znamená H, R3 znamená OH, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---a tečkovaná linie ...... znamená jednoduchou vazbu, a linie Ί/νχ znamená dvojnou vazbu, nebo popřípadě, sloučenina obecného vzorce ΙΠ, kde R znamená H a přerušovaná linie - - znamená dvojnou vazbu, se podrobí katalytické hydrogenační reakci způsobem, který je popsaný pod bodem C, a získá se sloučenina obecného vzorce ΙΠ, kde R znamená H a přerušovaná linie — znamená jednoduchou vazbu, se popřípadě podrobí
F) methansulfonylační reakci v roztoku pyridinu za přidání 3 až 5 ekvivalentů methansulfonylchloridu za teploty 10 °C po dobu 3 hodiny až 5 hodin, a takto získaná sloučenina obecného vzorce IU, kde R znamená SO2CH3 a přerušovaná linie--znamená jednoduchou vazbu, se podrobí
G) reakci eliminace methansulfonátu ve směsi methanolu a 25% NH4OH (v poměru 2 : 1) za teploty místnosti v průběhu 5 hodin a následně pak methanolýze způsobem, který je popsán pod bodem Bl, a získaná sloučenina obecného vzorce II, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená H, R2 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie — , tečkovaná linie ...... a linie xt/7/L znamená jednoduchou vazbu, se podrobí reakci hydrolýzy acetalu způsobem, který je popsán pod bodem B2, nebo popřípadě, sloučenina obecného vzorce II, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená H,
R2 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---a tečkovaná linie ...... znamená dvojnou vazbu a linie znamená jednoduchou vazbu, se podrobí oxidační reakci způsobem, který je popsán pod bodem D a získaná sloučenina obecného vzorce II, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená H, R2 znamená N-O(CH3)2, přerušovaná linie---znamená dvojnou vazbu, tečkovaná linie ...... znamená a dále linie /Vyznamená jednoduchou vazbu, se popřípadě podrobí redukční reakci způsobem, který je popsán pod bodem E, za získání sloučeniny obecného vzorce II, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená OH, R2 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie - - - a tečkovaná linie ...... znamená jednoduchou vazbu a linie 3/1A znamená dvojnou vazbu.
·· *· • · · • · · • ♦ • · • · ·» · ·
V souladu s tímto vynálezem se provádí izolování produktů za použití obvyklých extrakčních způsobů z vodných zásaditých roztoků za použití halogenovaných uhlovodíků jako je methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, a potom následuje odpařování až do získám zbytku po odpařování, tzv. odparku.
Průběh reakce se sleduje za pomoci chromatografií na tenké vrstvě ze silikagelu (Merck 60 F254) v těchto systémech rozpouštědel: methylenchlorid - methanol - hydroxid amonný 25% (90 : 9 : 1,5, systém A), (90 : 9 : 0,5, systém Al) nebo methylenchlorid - aceton (8 : 2, systém B) (7 : 3, systém C). Pokud je to vhodné, pak se separace reakčních produktů a purifíkace produktů pro účely spektrální analýzy provádí na silikagelové koloně (Merck 60, 230 až 400 mesh/ASTM, nebo 60 až 230 mesh/ASTM v systémech rozpouštědel A, B nebo C). Identifikace nových sloučenin se provádí za pomoci UV spektroskopie a NMR spektroskopie a za pomoci hmotnostní analýzy.
Tyto zde uvedené nové sloučeniny prokazují antibakteriální aktivitu, nicméně však jsou také často používány jako meziprodukty pro přípravu nových derivátů.
Nyní budou následovat příklady, které ilustrují tento vynález, přičemž však žádným z způsobem neznamenají jakékoliv odchýlení od obsahu ani rozsahu předloženého vynálezu aniž by jakkoliv neomezovaly obsah či rozsah tohoto vynálezu.
• · · <
• ·· • · « • · <
• · · · · · • · • * ♦ · ·
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech budou popsána provedení tohoto vynálezu, odpovídající jeho uvedenému obsahu. Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro účely ilustrace a nejsou míněny jako omezení předloženého vynálezu.
Příprava 2',4'-diacetyl-desmykosinu 20-dimethylacetalu
Desmykosin 20-dimethylacetal (20 g, 24,4 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (100 ml), dále se k tomuto přidá acetanhydrid (7,2 ml, 76,2 mmol) a poté se míchá za teploty místnosti po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom nalije do 400 ml vody, alkalizuje se na hodnotu pH 8,5 a následně, po odstranění organické vrstvy, se pak ještě jednou extrahuje methylenchloridem. Získané extrakty se spojí a promyjí se nasyceným roztokem NaHCO3, dále se suší a pak odpařují až ke zbytku po odpaření - odparku.
Získaný výsledek:
19,6 g; 89,0 %; Rf (A) 0,68; Rf (B) 0,45; MH+ 902.
Příprava 2',4',4-triacetyl-desmykosinu 20-dimethylacetalu
2',4'-diacetyl-desmykosin 20-dimethylacetal (19,6 g, 21,7 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (700 ml), dále se k tomuto přidá 4-(dimethylamino)pyridin (0,54 g, 3,7 mmol), triethylamin (27 ml) a acetanhydrid (2,7 ml, 28,5 mmol). Tato reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin, poté se nalije do 1 000 ml vody, a po odstranění organické vrstvy se ještě jednou extrahuje methylenchloridem. Získané extrakty se spojí, suší a pak se odpařují až k odparku.
Získaný výsledek:
19,5 g; 95,1 %; Rf (A) 0,90; Rf (B) 0,60; MH+ 944.
• ·
I
Příprava 3-methansulfonyl-2',4',4''-triacetyl-desrriykosinu 20-dimethylacetalu • · •·0· ··
2',4',4'triacetyl-desmykosin 20-dimethyIacetal (3 g, 3,18 mmol) se rozpustí v pyridinu (9,5 ml) a potom se ochladí na teplotu 10 °C, pročež se postupně přidává methansulfochlorid (1,57 ml, 12,4 mmol). Tento reakční roztok se poté míchá po dobu 3 hodiny za teploty 10 °C, poté se nalije do 250 ml vody, alkalizuje se na hodnotu pH 9,2 a udržuje za stálého míchání po dobu dalších 30 minut. Vzniklá tlustá bílá vrstva sraženiny se oddělí filtrací a ještě vlhká se rozpustí v chloroformu (60 ml) a promyje se nasyceným roztokem NaCl (120 ml). Tento extrakt se potom suší a poté se odpařuje až k odparku.
Získaný výsledek:
3,05 g; 94,1 %; Rf (A) 0,95; Rf (B) 0,70; MH+ 1022.
Příprava 2,3-anhydro-desmykosinu 20-dimethylacetalu
3-methansulfonyl-2',4',4-triacetyl-desmykosin 20-dimethylacetal (3 g, 2,9 mmol) se rozpustí v methanolu (60 ml) a potom se přidá 25% NH4OH (30 ml) a míchá se za teploty místnosti po dobu 3 hodiny. Tato reakční směs se potom odpařuje do 1/3 svého objemu za sníženého tlaku, extrahuje se chloroformem, suší se a odpařuje k odparku. Získaný surový produkt se rozpustí v methanolu (160 ml) a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, načež se odpaří methanol a produkt se rozpustí v chloroformu (150 ml), dále se promyje nasyceným roztokem NaHCQ3 a odpaří až k odparku.
Získaný výsledek:
2,22 g; 94,4 %; Rf (A) 0,50; MH* 800.
♦· ** • 9 9
99
999
Příklad 1
3-deoxy-3-oxo-2',4',4-triacetyl-desmykosin 20-dimethylacetal (1)
2',4',4-triacetyl-desmykosin 20-dimethylacetal (10 g, 0,01 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (230 ml), poté se přidá dimethylsulfoxid (16 ml, 0,22 mol) a následně se dále přidá hydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu (20 g, 0,1 mol) a reakční směs se potom se ochladí na teplotu 10 °C. Poté se po kapkách v průběhu 30 minut přidává roztok pyridin-trifluoracetátu (20,2 g, 0,1 mol) v methylenchloridu (115 ml). Po 4 hodinách míchání za teploty místnosti se reakční roztok nalije do 850 ml vody a organická vrstva se oddělí a extrahuje se ještě jednou methylenchloridem. Kombinované extrakty se promyjí nasyceným roztokem NaCI a odpaří k odparku.
Získaný výsledek:
9,73 g; 97,6 %; Rf (A) 0,95; Rf (C) 0,65; MkT 942;
UV^x. 282 nm, ε 18 900
Za pomoci chromatografie na silikagelové koloně za přítomnosti rozpouštědla C, se získá produkt s následujícími charakteristikami, které demonstrují proporcionaci s enolovou formou (v poměru 1:1; určeno podle intenzity charakteristických signálů):
1 H-NMR (CDCI3) δ ppm: 12,04 (IH, s, 3-OH, enol, zaměnitelný s D2O),
7,14, 7,06 (IH, d, H-l 1), 6,25, 6,02 (IH, d, H-10), 5,82,
5,75 (IH, d, H-13), 4,89 (IH, dd, H-2), 4,74 (IH, dd, H4’), 4,72 (IH, s, H-2, enol), 4,65 (IH, d, H-l), 4,44 (IH, dd, H-4), 4,38 (IH, d, H-l’), 3,53 (3H, s, 3 -OMe), 3,47 (3H, s, 2 -OMe), 3,34 (3H, s, 20-OMe), 3,29 (3H, s, 20OMe), 2,34 (6H, s, NMe2), 2,12 (3H, s, COMe), 2,06 (6H, s, 2x COMe), 1,88 (3H, s, H-22).
13C-NMR (CDCI3) δ ppm: 205,5 (s, C-3, keto), 205,2, 203,9 (s, C-9), 180,2 (s, C-3, enol), 172,9, 166,6 (s, C-l), 170,4, 170,1, 169,6 (s, 3x COMe, 147,6, 146,5 (d, C-l 1), 140,5, 139,0 (d, C-13), 137,6, 136,8 (s, C-12), 124,2, 119,6 (d, C-10), 88,9 (d, C2, enol), 46,5 (t, C-2, keto), 20,9, 20,8, 20,6 (q, 3x COMe).
·· ·· -i * · · · · · • ·· · • · · · · • · · ♦ ···· ·· ··♦
Příklad 2
3-deoxy-3-oxo-4”-acetyI-desmykosin 20-dimethylacetal (2)
Sloučenina 1 (9 g, 9,6 mmol) se rozpustí v methanolu (180 ml) a zahřívá se teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodiny. Potom se výsledný reakční roztok odpaří do sucha a získaný produkt se poté rozpustí v chloroformu (90 ml) a dále se promyje nasyceným roztokem NaHCO3. Extrakt se suší a odpařuje se až k odparku.
Získaný výsledek:
8,1 g; 98 %; Rf (A) 0,45; MH+ 858.
Za pomoci chromatografie na silikagelové koloně za přítomnosti zásaditého rozpouštědlového systému A, dochází u poměru mezi keto- a enol-formou k posunu ve prospěch keto-formy (3 : 1).
'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12,00 (1H, s, 3-OH, zaměnitelný s D2O),
6,99, 6,94 (IH, d, H-ll), 6/7 (IH, d, H-10), 5,80,
5,68 (IH, d, H-13), 4,75 (IH, s, H-2, enol), 4,64 (IH, d, Η-Γ), 4,41 (IH, dd, H-4), 4,38 (IH, d, H1‘), 3,39 (3H, s, 3-OMe), 3,34 (3H, s, 2-OMe),
3,25 (3H, s, 20 - OMe), 3,22 (3H, s, 20-OMe), 2,40 (6H, s, NMe2), 2,08 (3H, s, COMe), 1,81, 1,79 (3H, s, H-22).
13C-NMR (CDC13) δ ppm: 205,6 (s, C-3, keto), 205,4, 203.9 (s, C-9), 180,1 (s,
C-3, enol), 172,5, 166,8 (s, C-l), 170,4 (s, COMe), 147,6. 146,8 (D, C-l 1), 140,5, 139,01 (d, C-13), 136,8, 134,3 (s, C-l2), 124,3, 119,8 (d, C-10), 46,3 (t, C-2), 20,5 (q, COMe).
Příklad 3
3-deoxy-3-oxo-desmykosin 20-dimethylacetal (3)
44 • · · *
94
4 · • · · • 4 · * · ·
4
4 44 · ·
9 4 4
4 4
944
Sloučenina 2 (3,2 g, 3,72 mmol) se rozpustí v methanolu (64 ml), přidá se 25% NH4OH (32 ml) a poté se nechá stát za teploty 5 °C po dobu 60 hodin. Reakční roztok se potom odpaří na olejovitý produkt, který se rozpustí v chloroformu (60 ml), promyje se nasyceným roztokem NaHCOj a odpařuje se až na odparek.
Získaný výsledek:
2,25 g; 74,0 %; Rf (A) 0,38; MH+ 816.
Za pomoci chromatografie na silikagelové koloně za přítomnosti zásaditého rozpouštědlového systému A, se poté získá produkt, který má následující charakteristiky:
'H-NMR (CDCI3) δ ppm: 7,16, 7,08 (IH, d, H-l 1), 6,25, 6,02 (IH, d, H-10), 5,81,
5,74 (IH, d, H-13), 4,74 (IH, s, H-2, enol), 4,64 (IH, d, H-l), 4,38 (IH, d, H-l'), 3,53 (3H, s, 3-OMe), 3,47 (3H, s, 2 - OMe), 3,29 (3H, s, 20-OMe), 3,22, (3H, s, 20OMe), 2,34 (6H, s, NMe2), 1,78 (3H, s, H-22).
Příklad 4
3-deoxy-3-oxo-desmykosin (4)
Sloučenina 3(1 g, 1,22 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (10 ml) a 1% kyselině trifluoroctové (12 ml), míchá se po dobu 2 hodiny za teploty místnosti, poté se přidá chloroform (7 ml) a vše se zalkalizuje na hodnotu pH 8,5. Potom se oddělí organická vrstva, ještě jednou se extrahuje chloroformem a kombinované extrakty se suší a poté se odpařují až na odparek.
Získaný výsledek:
0,79 g; 84,0 %; Rf (A) 0,32; MH+ 770.
Za pomoci chromatografie na silikagelové koloně za přítomnosti rozpouštědlového systému A, se poté získá produkt s následující charakteristikami izolované keto-formy:
'H-NMR (CDC13) δ ppm: 9,72 (1H, s, H-20), 7,30 (1H, d, H-l 1), 6,04 (1H, d, H-10),
5,95 (1H, d, H-13), 4,64 (1H, d, H-l), 4,38 (1H, d, H-l’),
3,53 (3H, s, 3-OMe), 3,47 (3H, s, 2-OMe), 2,34 (6H, s, NMe2), 1,78 (3H, s, H-22).
Příklad 5
2',4',4 -tri acetyl-10,11,12,13-tetrahydro-desmykosin 20-dimethylacetal (5)
2',4',4-triacetyl-desmykosin 20-dimethylacetal (6 g, 6,3 mmol) se rozpustí v ethanolu (250 ml), poté se přidají 3 g 10% Pd/C (hmotnost/hmotnost) a probíhá hydrogenace po dobu 7 hodin za teploty místnosti a za tlaku vodíku 0,5 MPa. Po ukončení reakce se oddělí katalyzátor pomocí filtrace a odpaří se ethanol za sníženého tlaku a to až na odparek.
Získaný výsledek:
5,8 g; 96,3 %; Rf (A) 0,88; Rf (B) 0,45; MH+ 948;
(nedochází k adsorbování v oblasti ultrafialového spektra).
Za pomoci chromatografie na silikagelové koloně za přítomnosti rozpouštědla B, se získá produkt s následujícími charakteristikami:
'H-NMR (CDC13) δ ppm: 4,89 (1H, dd, H-2'), 4,74 (1H, dd, H-4'), 4,58 (1H, d, H1), 4,44 (1H, dd, H-4), 4,38 (1H, d, H-l'), 3,53 (3H, s, 3-0Me), 3,47 (3H, s, 2-OMe), 3,29 (3H, s, 20-OMe), 3,22 , (3H, s, 20-OMe), 2,34 (6H, s, NMe2), 2,12 (3H, s, COMe), 2,06 (6H, s 2x COMe), 0,94 (3H, d, H-22).
• 4 • 44
4 4 ,3C-NMR (CDCl3)óppm: 214z8, (s, C-9), 172,0, (s, C-l), 170,0, 169,7, 169,1 (s, 3x COMe), 39,2 (t, C-13), 34,8 (t, C-10), 29,7 (d, ΟΙ 2), 29,4 (t, C-l 1), 20,8, 20.7, 20,06 (q, 3x COMe).
Příklad 6
3-deoxy-3-oxo-2' ,4' ,4-triacetyl-10,11,12,13-tetrahydro-desmykosin 20-dimethylacetal (6)
Způsob A
Sloučenina 5 (5 g, 5,3 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (120 ml), poté se přidá dimethylsulfoxid (8 ml, 0,11 mol) a následně se pak dále přidá hydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu (10 g, 50 mmol) a potom se reakční směs ochladí na teplotu 10 °C. Poté se po kapkách v průběhu 30 minut přidává roztok pyridin-trifluoracetátu (10,2 g, 50 mmol) v methylenchloridu (60 ml).
Po 4 hodinách míchání za teploty místnosti se reakční roztok nalije do 430 ml vody a organická vrstva se oddělí a extrahuje se ještě jednou methylenchloridem. Kombinované extrakty se potom promyjí nasyceným roztokem NaCI a odpaří se až na odparek.
Získaný výsledek:
4,75 g; 95,2 %; Rf (A) 0,93; Rf (B) 0,60; MH+ 946;
(nedochází k adsorbování v oblasti ultrafialového spektra).
Za pomoci chromatografíe na silikagelové koloně za přítomnosti rozpouštědla B, se získá keto-enol produkt (poměr mezi keto- a enol-formou je 3 : 1 ve prospěch keto-formy) s následujícími charakteristikami:
13C-NMR (CDC13) δ ppm: 216,4,215,1 (s, C-9), 205,9 (s, C-3, keto), 178,2 (s, C-3, enol), 172,4, 166,7 (s, C-l), 170,0, 169,7, 169,1 (s, 3x
COMe), 48,0 (t, C-2, keto), 39,6 (t, C-13), 33,8 (t, C-10),
29,9 (d, C-12), 29,4 (t, C-l 1), 20,8, 20,7, 20,6 (q, 3x
COMe).
• fc fcfc ·* fc fcfc · • fcfc fcfc · * « · · • fcfc · ··
Příklad 7
3-deoxy-3-oxo-4-acetyl-10,11,12,13-tetrahydro-desmykosin 20-dimethylacetal (7)
Způsob A
Sloučenina 6 (9 g, 9,5 mmol) se rozpustí v methanolu (180 ml) a zahřívá se na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodiny,poté se reakční směs odpaří do sucha a takto získaný produkt se rozpustí v chloroformu (90 ml) a promyje se nasyceným roztokem NaHCOj. Extrakt se potom suší a poté se odpařuje až na odparek.
Získaný výsledek:
7,7 g; 93,9 %; Rf (A) 0,42; MH+ 862.
(nedochází k adsorbování v oblastí ultrafialového spektra).
Za pomoci chromatografie na silikagelové koloně za přítomnosti rozpouštedlového systému A, se získá keto-enol produkt (poměr mezi keto- a enolformou je 3 : 1 ve prospěch keto-formy) s následujícími charakteristikami:
13C-NMR (CDCls) δ ppm: 216,6, 215,1 (s, C-9), 205.9 (s, C-3, keto), 178,2 (s, C-3, enol), 172,4 , 166,7 (s, C-l), 169,7, (s, COMe), 48,0 (t, C· 2, keto), 39,6 (t, C-13), 33,8 (t, C-10), 29,9 (d, C-12), 29,4 (t, C-l 1), 20,8, 20,7, 20,6 (q, 3x COMe).
Způsob B
Sloučenina 2 (6 g, 6,97 mmol) se rozpustí v ethanolu (250 ml), poté se přidají 3 g 10% Pd/C (hmotnost/hmotnost) a probíhá hydrogenace po dobu 6 hodin za teploty místností a za tlaku vodíku 0,5 MPa. Po ukončení reakce se oddělí katalyzátor pomocí filtrace a za sníženého tlaku se ethanol odpaří až na odparek.
Získaný výsledek:
«
9 9 • 99 ·
• ·
99 99 «9 »
♦ · • 9 · ·
• 9
99
5,7 g; 95,0%.
Za pomoci chromatografie na silikagelové koloně za přítomnosti rozpouštědiového systému A, se získá produkt se stejnými charakteristikami jako má produkt, získaný způsobem A.
Příklad 8
3-deoxy-3-oxo-10,l 1,12,13-íetrahydro-desmykosin 20-dimethylacetal (8)
Způsob A
Sloučenina 7 (3,0 g, 3,48 mmol) se rozpustí v methanolu (60 ml), přidá se
25% NH4OH (30 ml) a poté se nechá stát za teploty 5 °C po dobu 60 hodin. Reakčni roztok se potom odpaří a dále se pak zpracovává způsobem, který je popsán v příkladu 3.
Získaný výsledek:
2,08 g; 73,0 %; Rf (A) 0,35; MH+ 820.
Za pomoci chromatografie na silikagelové koloně za přítomnosti rozpouštědiového systému A, se poté získá produkt, který má následující charakteristiky:
'H-NMR (CDC13) δ ppm 4,58 (1H, d, H-l”), 4,38 (1H, d, H-V), 3,53 (3H, s, 3OMe), 3,47 (3H, s, 2 -OMe), 3,29 (3H, s, 20-OMe), 3,22, (3H, s, 20-OMe), 2,34 (6H, s, NMe2), 0,95 (3H, d, H-22).
13 C-NMR (CDCh) δ ppm:215,8 (s, C-9), 206,7 (s, C-3), 166,7 (s, C-l), 45,8 (t, C2), 39,4 (t, C-13), 34,8 (t, C-10), 29,7 (d, C-12), 29,4 (t, C 11).
Způsob B
Sloučenina 3 (6 g, 7,35 mmol) se rozpustí v ethanolu (250 ml), poté se přidají 3 g 10% Pd/C (hmotnost/hmotnost) a probíhá hydrogenace po dobu 7 hodin za teploty »« <► · • 4 »· ·« '5· » ♦ »
9 4 4
444 444 44 místnosti a za tlaku vodíku 0,5 MPa. Po ukončení reakce se oddělí katalyzátor filtrací a za sníženého tlaku se odpaří ethanol až na odparek.
Získaný výsledek:
5,8 g; 96,2 %.
Za pomoci chromatografie na silikagelové koloně za přítomnosti rozpouštědlového systému Al, se získá produkt se stejnými charakteristikami jako má produkt, získaný způsobem A.
Příklad 9
12,13-epoxy-3-deoxy-3-oxo-2',4',4-tríacetyl-desmykosin (3'N-oxid) 20-dimethylacetal (9)
Sloučenina 1 (2 g, 2,12 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (40 ml), poté se přidá 71% kyselina w-chlorperoxybenzoová (2,05 g, 8,4 mmol) a míchá se za teploty místnosti po dobu 8 hodin. Potom se reakční směs nalije do 80 ml vody, zalkalizuje se na hodnotu pH 8,6 poté se dále míchá po dobu 30 minut a pak se oddělí organická vrstva. Následně se poté ještě jednou extrahuje methylenchioridem. Kombinované extrakty se poté suší a odpařují se do získání odparku.
Získaný výsledek:
1,91 g; 94 %; Rf (A) 0,23; MH+ 974;
UV^. 238 nm, ε 14 597.
Za pomoci chromatografie na silikagelové koloně za přítomnosti rozpouštědlového systému A, se získá keto-enol produkt (poměr mezi keto- a enolformou je 3 : 1 ve prospěch keto-formy) s následujícími charakteristikami:
H-NMR (CDClj) δ ppm: 11,91 (ÍH, s, 3-OH, za,„émtel,,ýsD2O), 6,57,6,55 (lH,d,H-Il),6,43,6,41 (ÍH, d,H-10),4,91 (ÍH, dd ····
2'), 4,78 (1H, dd, H-4’), 4,64 (1H, d, H-1), 4,45 (1H, dd, H-4), 4,13 (1H, d, H-1’), 3,59 (3H, s, 3 -OMe), 3,46 (6H, s, N-Me, 2 -OMe), 3,31 (3H, s, 20-OMe), 3,29, (3H, s, 20-OMe), 3,25 (3H, s, NMe), 2,12 (9H, s, 3x COMe), 1,44 (3H, s, H-22).
13C-NMR (CDCI3) δ ppm: 205,7 (s, C-3, keto), 200,8 (s, C-9), 179,2 (s, C-3, enol),
175.3, 166.2 (s, C-l), 171,6, 170,3, 170,1 (s, 3xCOMe)
150.4, 147,3 (d, C-ll), 124,2, 123,3 (d, C-10), 62,9 (s, ΟΙ 2), 48,3 (t, C-2).
Příklad 10
12,13-epoxy-3-deoxy-3-oxo-4-acetyl-desmykosin (3'N-oxid) 20-dimethylacetal (10)
Sloučenina 2 (3 g, 3,5 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (60 mí), poté se přidá 71% kyselina w-chlorperoxybenzoová (3,35 g, 14,0 mmol) a míchá se za teploty místnosti po dobu 8 hodin. Potom se z reakčního roztoku izoluje produkt tak, jak je popsáno v příkladu 9.
Získaný výsledek:
2,64 g; 85 %; Rf (A) 0,22; MH+ 890;
UVXmax. 238 nm, ε 15 297.
Za pomoci chromatografie na silikagelové koloně za přítomnosti rozpouštědlového systému A, se získá keto-enol produkt (poměr mezi keto- a enolformou je 3 : 1 ve prospěch keto-formy) s následujícími charakteristikami:
’Η-NMR (CDC13) δ ppm 11,91 (IH, s, 3-OH, zaměnitelný s D20),
6,57, 6,55 (IH, d, H-l 1), 6,43, 6,41 (IH, d, H-10), 4,64 (IH, d, H-l), 4,44 (IH, dd, H-4), 4,42 (IH, d, H-l’), 3,59 (3H, s,3 -OMe), 3,46 (6H, s, N-Me, 2 -OMe), 3,31 (3H, s, 20-OMe), 3,29, (3H, s, 20-OMe), 3,25 (3H, s, NMe), 2,12. (3H, s, COMe), 1,51 (3H, s,H-22).
13C-NMR (CDC13) δ ppm: 205,7 (s, C-3, keto), 200,8 (s, C-9), 179,2 (s, C-3, enol), 175,3, 166,2 (s, C-l), 170,1 ,(s, COMe), 150,4, 147,3 (d, C-l 1), 124,2, 123,3 (d, C-10), 62,9 (s, C-12), 48,3 ((, C-2).
Příklad 11
12,13-epoxy-3-deoxy-3-oxo-desmykosin (3'N-oxid) 20-dimethylacetal (11)
Sloučenina 3 (2 g, 2,45 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (40 ml), poté se přidá 71% kyselina /n-chlorperoxybenzoová (2,37 g, 9,8 mmol), pročež se pokračuje v reakci a v izolaci výsledného produktu takovým způsobem, jak je popsáno v příkladu 9.
Získaný výsledek:
1,64 g; 79 %; Rf (A) 0,22; ΜΗ* 848.
Za pomoci chromatografie na silikagelové koloně za přítomnosti rozpouštědlového systému A, se získá keto-enol produkt (poměr mezi keto- a enolformou je 3 : 1 ve prospěch keto-formy) s následujícími charakteristikami:
H-NMR (CDC13) δ ppm 11,91 (1H, s, 3-OH, zaměnitelný s D2O),
6,56, 6,53 (IH, d, H-l 1), 6,41, 6,40 (IH, d, H-10), 4,64 (IH, d, H-l), 4,42 (IH, d, H-l’), 3,59 (3H, s, 3-OMe),
3,46 (6H, s, N-Me, 2 -OMe), 3,31 (3 H, s, 20-OMe), 3,29, (3H, s, 20-OMe), 3,25 (3H, s, NMe), 1,51 (3H, s, H-22).
• · • · ·
Příklad 12
10,11-dihydro-12,13-epoxy-3-deoxy-3-oxo-desmykosin
20-dimethylacetal (12)
Sloučenina 11 (1 g, 1,18 mmol) se rozpustí v se rozpustí v ethanolu (50 ml), poté se přidá 0,33 g 10% Pd/C (hmotnost/hmotnost), pročež dále probíhá hydrogenace takovým způsobem, jak je uvedeno v příkladu 5.
Získaný výsledek:
0,95 g; 96,9 %; Rf (A) 0,50; MH+ 834;
(nedochází k adsorbování v oblasti ultrafialového spektra).
Za pomoci chromatografie na silikagelové koloně za přítomnosti rozpouštědlového systému A, se získá produkt s následujícími charakteristikami:
'H-NMR (CDC13) δ ppm 4,64 (1H, d, H-l”), 4,38 (1H, d, H-l'), 3,59 (3H, s, 3 OMe), 3,46 (3H, s, 2 -OMe), 3,31 (3H, s, 20-OMe), 3,29, (3H, s, 20-OMe), 2,50 (6H, s, NMe2), 1,34 (3H, s, H-22).
Příklad 13
10,13-dihydro-13-hydroxy-3-deoxy-3-oxo-4-acetyl-desmykosin 20-dimethylacetal (13)
Sloučenina 10 (1 g, 1,12 mmol) se rozpustí v se rozpustí v ethanolu (20 ml) a v 10% vodném NH4CI (40 ml) a k tomu se postupně přidává Zn ve formě prášku (2 g). Vše se míchá za teploty místnosti po dobu 6 hodin, pročež se Zn odstraní pomocí filtrace a reakční roztok se odpaří na polovinu svého objemu, dále se přidá chloroform (20 ml) a vše se poté zalkalizuje na hodnotu pH 8,5. Potom se oddělí organická vrstva a provede se další extrakce chloroformem. Kombinované extrakty se poté suší a odpařují do získání odparku.
Získaný výsledek:
0,64 g; 65 %; Rf (A) 0,45; MH+ 876.
Za pomoci chromatografie na silikagelové koloně za přítomnosti rozpouštědlového systému A, se získá keto-enol produkt (1 : 1) s následujícími charakteristikami:
'H-NMR (CDC13) δ ppm 12,04 (ÍH, s, 3-OH, enol, zaměnitelný sD2O), 5,38
5,30 (ÍH, t, H-l 1), 4,78 (ÍH, s, H-2, enol), 4,49 (ÍH, d, H 1), 4,38 (ÍH, d, H-l’), 4,30 (ÍH, dd, H-4”), 3,59 (3H, s, 3 -OMe), 3,46 (3H, s, 2-OMe), 3,31 (3H, s, 20 -OMe),
3,29 (3H, s, 20 -OMe), 2,39 (6H, s, NMe2), 2,12 (3H, s, COMe), 1,49 (3H, s, H-22).
Příklad 14
2,3-anhydro-12,13-epoxy-desmykosin (3'N-oxid) 20-dimethylacetal (14)
2,3-anhydro-desmykosin 20-dimethylacetal (4 g, 5,00 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (80 ml), poté se přidá 71% kyselina w-chlorperoxybenzoová (4,84 g, 0,02 mol), pročež se dále pokračuje oxidační reakci takovým způsobem, jak je popsáno v příkladu 9.
Získaný výsledek:
2,83 g; 68 %; Rf (A) 0,20; MH+ 832;
UVjunax. 238 nm, ε 12 247.
Za pomoci chromatografie na silikagelové koloně za přítomnosti rozpouštědlového systému A, se získá produkt s následujícími charakteristikami:
'H-NMR (CDC13) 5 ppm 6,66 (1H, m, H-3), 6,53 (1H, d, H-l 1), 6,36 (1H, d, H-10),
5,75 (1H, d, H-2), 4,58 (1H, d, H-l), 4,41 (1H, d, H-l’),
3,59 (3H, s, 3 -OMe), 3,46 (6H, s, N-Me, 2 -OMe), 3,31 (3H, s, 20-OMe), 3,29, (3H, s, 20-OMe), 3,25 (3H, s, N-Me), 1,50 (3H, s, H-22).
Příklad 15
2,3-anhydro-10,13-dihydro-13-hydroxy-desmykosin 20-dimethyiacetal (15)
Sloučenina 14(1 g, 1,20 mmol) se rozpustí v se rozpustí v ethanolu (12 ml) a v 10% NH4OH (24 ml) a k tomu se postupně přidává Zn ve formě prášku (2,5 g). Vše se míchá za teploty místnosti po dobu 8 hodin a dále se potom pokračuje v izolaci způsobem, který je popsán v Příkladu 14.
Získaný výsledek:
0,95 g; 96,9 %; Rf (A) 0,48; MH+ 818.
(nedochází k adsorbování v oblasti ultrafialového spektra).
H-NMR (CDCI3) δ ppm: 6,55 (1H, m, H-3), 5,61 (1H, t, H-l 1), 5,58 (1H, d, H-2),
4.61 (1H, d, H-l), 4,32 (1H, d, H-l'), 3,59 (3H, s, 3OMe), 3,46 (3H, s, 2 -OMe), 3,31 (3H, s, 20-OMe), 3,29, (3H, s, 20-OMe), 2,51 (6H, s, NMe2), 1,68 (3H, s, H-22).
Příklad 16
3-methansulfonyl-2',4',4-triacetyl-10,11,12,13-tetrahydro-desmykosin 20-dimethylacetaI (16)
Sloučenina 5 (3 g, 3,16 mmol) se rozpustí v pyridinu (9,15 ml) a potom se ochladí na teplotu 10 °C, pročež se postupně přidává methansulfochlorid (1,57 ml, » 4
9
12,4 mmol). Tento reakční roztok se poté míchá po dobu 3 hodiny za teploty 10 °C, poté se nalije do 250 ml vody, alkalizuje se na hodnotu pH 9,2 a udržuje za stálého míchání po dobu dalších 30 minut. Vzniklá tlustá bílá vrstva sraženiny se potom separuje pomocí filtrace a ještě vlhká sraženina se rozpustí v chloroformu (60 ml) a promyje se nasyceným roztokem NaCl (120 ml). Tento extrakt se potom suší a poté se odpařuje až k odparku.
Získaný výsledek:
2,95 g; 86,5 %; Rf (C) 0,70; MH+ 1 026.
(nedochází k adsorbování v oblasti ultrafialového spektra).
Za pomoci chromatografie na silikagelové koloně za přítomnosti rozpouštědlového systému C, se získá produkt s následujícími charakteristikami:
'H-NMR (CDCIj) δ ppm: 4/9 (1H, dd, H-2'), 4/6 (1H, dd, H-4'), 4,61 (1H, d, H1), 4,43 (1H, dd, H-4), 4,40 (1H, d, H-l’), 3,53 (3H, s, 3 -OMe), 3,47 (3H, s, 2-0Me), 3,29 (3H, s, 20-OMe),
3,22, (3H, s, 20-OMe), 3,10 (3H, s, SO2Me), 2,34 (6H, s, NMe2), 2,12 (3H, s, COMe), 2,06 (6H, s 2xCOMe), 0.96 (3H, d, H-22).
Příklad 17
2,3-anhydro-10,11,12,13-tetrahydro-desmykosin 20-dimethylacetal (17)
Sloučenina 16 (2 g, 1,95 mmol) se rozpustí v methanolu (40 ml) a potom se přidá 25% NH4OH (20 ml) a míchá se po dobu 3 hodiny. Tato reakční směs se potom odpařuje do 1/3 svého objemu za sníženého tlaku, extrahuje se chloroformem, suší se a odpařuje k odparku. Získaný surový produkt se rozpustí v methanolu (80 ml) a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Následně se poté odpaří methanol a produkt se rozpustí v chloroformu (40 ml), promyje se nasyceným roztokem NaHCO3 a odpaří až k odparku.
Získaný výsledek:
1,39 g; 89,0 %; Rf (A) 0,45; MH+ 804.
« • · ’Η-NMR (CDCI3) δ ppm 6,82 (IH, m, H-3), 5,88 (IH, d, H-2), 4,61 (IH, d, H-l),
4,41 (IH, d, Η-Γ), 3,59 (3H, s, 3-0Me), 3,46 (3H, s, 2OMe), 3,31 (3H, s, 20 OMe), 3,29 (3H, s, 20-OMe), 2,51 (6H, s, NMe2), 0,76 (3H, s, H-22).
C-NMR(CDCl3)óppm:215,0 (s, C-9), 167.0 (s, C-l), 148,8 (d, C-3), 122,7 (d, C2), 40,9 (t, C-13), 31,5 (í, C-10), 30/ (d, C-12), 28,3 (t, C 11), 20,4 (q, C-22).
Příklad 18
2,3-anhydro-10,11,12,13-tetrahydro-desmykosin (18)
Sloučenina 17 (1 g, 1,2 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (10 ml) a 1% kyselině trifluoroctové (13 ml). Reakční roztok se míchá po dobu 2 hodiny za teploty místností a potom se provádí izolace způsobem, který je popsán v příkladu 4.
Získaný výsledek:
0,80 g; 85,0 %; Rf (A) 0,35; MH+ 758.
1 H-NMR (CDC13) δ ppm 9,74 (IH, s, H-20), 6,82 (IH, m, H-3), 5,88 (IH, d, H-2),
4,61 (IH, d, H-l), 4,41 (IH, d, H-l’), 3,59 (3H, s, 3OMe), 3,46 (3H, s, 2-0Me), 2,51 (6H, s, NMe2), 0,76 (3H, s, H-22).
,3C-NMR(CDC13) δ ppm: 215,2 (s, C-9), 202,0 (d, C-20), 167,2 (s, C-l), 148,8 (d, C
3), 122,7 (d, C-2), 40,8 (t, C-13), 31,6 (t, C-10), 30,1 (d, C-12), 28,4 (t, C-l 1), 20,3 (q, C-22).
• 4 » « » «
Průmyslová využitelnost
Deriváty 3-deoxy-desmykosinu podle tohoto vynálezu prokazují antibakteriální aktivitu, také jsou ale používány jako meziprodukty pro přípravu nových derivátů; jsou tedy významné pro především pro chemický průmysl a průmyslová odvětví zabývající se výrobou farmaceutických, event. kosmetických, a drogistických produktů.

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty 3-deoxy-3-oxo-desmykosinu obecného vzorce I:
    kde R znamená CHO nebo CH(OCH3)2, R! a R2 znamená H nebo acetyl, R3 znamená H nebo OH, R4 znamená N(CH3)2, nebo N-O(CH3)2, přerušovaná linie--znamená jednoduchou vazbu nebo dvojnou vazbu, tečkovaná linie ...... znamená nebo dvojnou nebo jednoduchou vazbu, a linie ΤΛΑ znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu, a deriváty 3-deoxy-2,3-didehydro-desmykosinu obecného vzorce Π:
    • · • « · · kde R znamená CHO nebo CH(OCH3)2, R5 znamená H nebo OH, R2 znamená
    N(CH3)2 nebo N-O(CH3)2, přerušovaná linie---znamená dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu, tečkovaná linie ...... znamená P\ nebo jednoduchou vazbu, a linie Wt znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená acetyl, R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie — a tečkovaná linie ...... znamená dvojnou vazbu a linie A/W znamená jednoduchou vazbu.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 znamená acetyl, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie — a tečkovaná linie ...... znamená dvojnou vazbu a linie A/W znamená jednoduchou vazbu.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2,
    R1, R2 a R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---a tečkovaná linie ...... znamená dvojnou vazbu a linie Ί/l/U znamená jednoduchou vazbu.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená CHO, R1,
    Ol χ
    R a R znamená H, R znamená N(CH3)2, přerušovaná linie - - - a tečkovaná linie ...... znamená dvojnou vazbu a linie 'T/VL· znamená jednoduchou vazbu.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená acetyl, R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie —, tečkovaná linie ...... a linie 4/l/L· znamená jednoduchou vazbu.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 znamená acetyl, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie — , tečkovaná linie ...... alimeú/t/L znamená jednoduchou vazbu.
  8. 8..Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1, R2 a R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie - - -, tečkovaná linie ...... a linie T/í/L znamená jednoduchou vazbu.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená acetyl, dále R3 znamená H, R4 znamená N-O(CH3)2, přerušovaná linie---znamená dvojnou vazbu, dále pak tečkovaná linie ......znamená a linie /Wls znamená jednoduchou vazbu.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 znamená acetyl, R4 znamená N-O(CH3)2, přerušovaná linie — znamená dvojnou vazbu, tečkovaná linie ......znamená /\ a linie <1/Ub znamená jednoduchou vazbu.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1, R2 a R3 znamená H, dále R4 znamená N-O(CH3)2, přerušovaná linie — znamená dvojnou vazbu, dále tečkovaná linie ......znamená a dále pak linie ΊΛΑ, znamená jednoduchou vazbu.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1, R2 a R3 znamená H, dále R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie — znamená jednoduchou vazbu, dále pak tečkovaná linie ......znamená /\ a linie ú/t/lz znamená jednoduchou vazbu.
    ··
  13. 13. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 znamená acetyl, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie — znamená jednoduchou vazbu, tečkovaná linie ......znamená a linie /Wb znamená jednoduchou vazbu.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená H, R3 znamená OH, R4 znamená N(CH3)2, dále přerušovaná linie--- a tečkovaná linie ...... znamená jednoduchou vazbu, a konečně linie 4/l/t znamená jednoduchou vazbu.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce II, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená H, R2 znamená N-O(CH3)2, přerušovaná linie — znamená dvojnou vazbu, tečkovaná linie ...... znamená a linie WL znamená jednoduchou vazbu.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce II, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená OH, R2 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie - - - a tečkovaná linie ......znamená jednoduchou vazbu a linie η/IA. znamená, dvojnou vazbu.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce II, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená H, R2 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie — , tečkovaná linie ...... a linie ΛΖΙ/ζ znamená jednoduchou vazbu.
    ·· ·· -Í Λ • · · · · * # • ·* ϊ • · ♦ ♦ <
    • · » · ···· ♦· ··· ·
  18. 18. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce II, kde R znamená CHO, R1 znamená H, R2 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---, tečkovaná linie ...... a linie /VT/t, znamená, jednoduchou vazbu.
  19. 19. Sloučenina obecného vzorce ΙΠ, kde R znamená OH a přerušovaná linie — znamená jednoduchou vazbu.
  20. 20. Sloučenina obecného vzorce ΙΠ, kde R znamená SO2CH3 a přerušovaná linie — znamená, jednoduchou vazbu.
  21. 21. Způsob přípravy derivátů 3-deoxy-3-oxo-desmykosinu obecného vzorce I:
    O
    CH3 kde R znamená CHO nebo CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená H nebo acetyl, R3 znamená H nebo OH, R4 znamená N(CH3)2, nebo N-O(CH3)2, přerušovaná linie — znamená jednoduchou vazbu nebo dvojnou vazbu, tečkovaná linie ...... znamená /°Χ nebo dvojnou nebo jednoduchou vazbu, a linie svx# znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu, a vyznačující se t í m, že sloučenina obecného vzorce HI:
    CHg kde R znamená H nebo SO2CH3, a přerušovaná linie---znamená dvojnou vazbu, se podrobí
    A) oxidační reakci v roztoku methylenchloridu za přítomnosti 15 až 28 ekvivalentů DMSO, dále 8 až 14 ekvivalentů hydrochloridu N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu a 8 až 14 ekvivalentů pyridin-trifluoracetátu v průběhu 2 až 6 hodin za teploty 10 °C až 25 °C, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená acetyl, R3 znamená H, R4 znamená
    N(CH3)2, přerušovaná linie — a tečkovaná linie ...... znamená dvojnou vazbu, a linie /μπΛ znamená jednoduchou vazbu, případně se podrobí
    B) methanolýze za teploty varu pod zpětným chladičem po dobu 4 až 6 hodin; získá se sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 znamená acetyl, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie — a tečkovaná linie ...... znamená dvojnou vazbu, a linie 4zvx znamená jednoduchou vazbu, popřípadě se podrobí
    Bl) alkalické methanolýze ve směsi s methanolem a 25% NH4OH (2 : 1) za teploty 5 °C po dobu 48 až 60 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1, R2 a R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie — a tečkovaná linie ...... znamená dvojnou vazbu, a linie znamená jednoduchou vazbu, popřípadě podrobí
    B2) hydrolýze ve směsi s acetonitrilem al% kyselinou trifluoroctovou (2 : 3) po dobu 2 hodin za teploty místnosti, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CHO, dále R1 , R2 a R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná • fc ·· • fcfcfc · • fcfc fcfc fcfc • * * * ···· ·· · linie — a tečkovaná linie ...... znamená dvojnou vazbu, a linie 4/l/V znamená jednoduchou vazbu, nebo případně,
    1 9 sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R a R znamená acetyl, R3 znamená H a R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie - - - a tečkovaná linie ...... znamená dvojnou vazbu, a linie 4/l/t znamená jednoduchou vazbu, se podrobí
    C) katalytické hydrogenační reakci za přítomnosti 2 % až 5 % Pd/C (hmotnost/hmotnost) za teploty místnosti po dobu 5 až 8 hodin za tlaku vodíku 0,3 MPa až 0,5 MPa, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená acetyl, R3 znamená H a R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie — , tečkovaná linie ...... a linie G/W znamená jednoduchou vazbu, se popřípadě podrobí methanolýze nebo alkalické methanolýze způsobem, který je popsán pod bodem B neboBl;
    nebo se popřípadě podrobí
    D) oxidační reakci v methylenchloridovém roztoku za přítomnosti 3 až 6 ekvivalentů kyseliny //z-chlorperoxybenzoové po dobu 6 až 10 hodin za teploty místnosti, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R2 znamená acetyl, R3 znamená H a R4 znamená N-O(CH3)2, dále přerušovaná linie — znamená dvojnou vazbu, dále pak tečkovaná linie ...... znamená a linie 4/ž/t znamená jednoduchou vazbu, nebo popřípadě, sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 znamená acetyl, R4 znamená N~(CH3)2, přerušovaná linie — a tečkovaná linie
    ...... znamená dvojnou vazbu, a linie 'T/l/tznamená jednoduchou vazbu, se podrobí oxidační reakci popsané pod bodem D, a získaná sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 znamená H, R2 pak znamená acetyl a R4 znamená
    N-O(CH3)2, přerušovaná linie - - - znamená dvojnou vazbu, tečkovaná linie ......
    znamená a linie 4/l/lznamená jednoduchou vazbu, je popřípadě podrobena katalytické hydrogenační reakci způsobem, který je popsaný pod bodem C, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 a R3 • · · · • · · • ·* • 4 • · • · · znamená Η, R2 znamená acetyl, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie - - znamená jednoduchou vazbu, dále tečkovaná linie ...... znamená a linie 4/lA. znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu, je popřípadě podrobena
    E) redukční reakci se Zn ve formě prášku v roztoku EtOH a 10 % vodném NH4OH roztoku (1 : 2) a při udržování pH na hodnotě 5,0 až 5,5, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, dále R1 znamená H, R2 znamená acetyl, R3 znamená OH, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie - - - a tečkovaná linie ...... znamená jednoduchou vazbu, a linie a/izl znamená dvojnou vazbu, nebo popřípadě, sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 , R2 a R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie---a tečkovaná linie ......
    znamená dvojnou vazbu, a linie a/vl znamená jednoduchou vazbu, se podrobí oxidační reakci způsobem, který je popsán pod bodem D, a získaná sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1, R2 a R3 znamená H, R4 znamená
    N-O(CH3)2, přerušovaná linie---znamená dvojnou vazbu, tečkovaná linie ......
    znamená a linie /w\ znamená jednoduchou vazbu, je popřípadě podrobena katalytické hydrogenační reakci způsobem, který je popsaný pod bodem C, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, R1, R2 a R3 znamená H, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie — znamená dvojnou vazbu, tečkovaná linie ...... znamená a linie /uvt znamená jednoduchou vazbu, nebo popřípadě, redukci se Zn ve formě prášku a to způsobem, kteiý je popsán pod bodem E, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená CH(OCH3)2, dále R1 a R2 znamená H, R3 znamená OH, R4 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie - - - a tečkovaná linie ...... znamená jednoduchou vazbu, a linie /w\. znamená dvojnou vazbu.
    φφ φφ • * · · φ φφ φ φ φ φ φ φ · φφφφ φφ
  22. 22. Způsob přípravy derivátů derivátů 3-deoxy-2,3-didehydro-desmykosinu obecného vzorce II:
    • · φ φ φ φ φ φ φ φ kde R znamená CHO nebo CH(OCH3)2, R1 znamená H nebo OH, R2 znamená N(CH3)2 nebo N-O(CH3)2, přerušovaná linie - - - znamená dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu, tečkovaná linie ...... znamená nebo jednoduchou vazbu, a linie Λ/νχ znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu, vyznačující se t í m, že sloučenina obecného vzorce ΙΠ, kde.R znamená H a přerušovaná linie — znamená dvojnou vazbu, se podrobí katalytické hydrogenací podle způsobu C v nároku 21a získá se sloučenina obecného vzorce ΙΠ/ kde R znamená H a přerušovaná linie — znamená jednoduchou vazbu, se popřípadě podrobí
    F) methansulfonylační reakci v roztoku pyridinu za přidání 3 až 5 ekvivalentů methansulfonylchloridu za teploty 10 °C po dobu 3 hodiny až 5 hodin, a takto získáná sloučenina obecného vzorce ΠΙ, kde R znamená SO2CH3 a přerušovaná linie - - znamená jednoduchou vazbu, se podrobí
    G) reakci eliminace methansulfonátu ve směsi methanolu a 25% NH»OH (v poměru 2 : 1) za teploty místnosti v průběhu 5 hodin a následně pak methanolýze způsobem, který je popsán pod bodem BI v nároku 21, a získaná sloučenina obecného vzorce II, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená H, R2 znamená
    N(CH3)2, přerušovaná linie---, tečkovaná linie ...... a linie Λ/w znamená jednoduchou vazbu, se podrobí reakci hydrolýzy acetalu způsobem, který je popsán pod bodem B2 v nároku 21, nebo popřípadě, ·· ·· * · · • · • ·· · • · ·· sloučenina obecného vzorce ΠΙ, kde R znamená H a přerušovaná linie--znamená dvojnou vazbu, se podrobí methansuífonylační reakci způsobem, který je popsaný pod bodem F, eliminační reakci způsobem, který je popsaný pod bodem G, a následně methanolýze způsobem, kteiý je popsaný pod bodem B v nároku 21, a získá se sloučenina obecného vzorce II, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená H, R2 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie — a tečkovaná linie ...... znamená dvojnou vazbu a linie q/vt znamená jednoduchou vazbu, se podrobí oxidační reakci způsobem, který je popsaný pod bodem D v nároku 21, a získá se sloučenina obecného vzorce Π, kde R znamená CH(OCH3)2, dále RJ znamená H, R2 znamená
    N-O(CH3)2, přerušovaná linie---znamená dvojnou vazbu, tečkovaná linie ......
    znamená a dále linie ú/t/L znamená jednoduchou vazbu, se popřípadě podrobí redukční reakci se Zn ve formě prášku způsobem, který je popsán pod bodem E v nároku 21, za získám sloučeniny obecného vzorce Π, kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená OH, R2 znamená N(CH3)2, přerušovaná linie - - - a tečkovaná linie ...... znamená jednoduchou vazbu a linie /Wk znamená dvojnou vazbu.
CZ20013821A 1999-05-03 2000-05-02 Deriváty 3-deoxy-desmykosinu a zpusob jejich prípravy CZ296455B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR990129A HRP990129B1 (en) 1999-05-03 1999-05-03 New compounds of 3-deoxy-desmycosin class and process for the preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20013821A3 true CZ20013821A3 (cs) 2002-03-13
CZ296455B6 CZ296455B6 (cs) 2006-03-15

Family

ID=10946915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013821A CZ296455B6 (cs) 1999-05-03 2000-05-02 Deriváty 3-deoxy-desmykosinu a zpusob jejich prípravy

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6504035B1 (cs)
EP (1) EP1175428B1 (cs)
JP (1) JP2002543212A (cs)
KR (1) KR100679903B1 (cs)
CN (1) CN1191263C (cs)
AT (1) ATE238332T1 (cs)
AU (1) AU767549B2 (cs)
BG (1) BG106172A (cs)
BR (1) BR0010250A (cs)
CA (1) CA2368249A1 (cs)
CZ (1) CZ296455B6 (cs)
DE (1) DE60002314T2 (cs)
DK (1) DK1175428T3 (cs)
EA (1) EA004059B1 (cs)
EE (1) EE04594B1 (cs)
ES (1) ES2198302T3 (cs)
GE (1) GEP20032927B (cs)
HK (1) HK1050010A1 (cs)
HR (1) HRP990129B1 (cs)
HU (1) HUP0201140A3 (cs)
IL (1) IL145989A0 (cs)
IS (1) IS6117A (cs)
MX (1) MXPA01011089A (cs)
NO (1) NO320141B1 (cs)
NZ (1) NZ515280A (cs)
PL (1) PL352027A1 (cs)
SK (1) SK283967B6 (cs)
TR (1) TR200103146T2 (cs)
UA (1) UA66927C2 (cs)
WO (1) WO2000066602A1 (cs)
ZA (1) ZA200108482B (cs)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8405087D0 (en) * 1984-02-27 1984-04-04 Omura S Antibiotic
GB2171991B (en) * 1985-03-06 1988-08-17 Satoshi Omura Novel macrolide derivatives, process for preparing same, and antibacterial compositions thereof
JPS62221695A (ja) * 1986-03-24 1987-09-29 Microbial Chem Res Found タイロシンオキシム誘導体およびその製造法
YU45033B (en) * 1987-04-14 1991-06-30 Pliva Zagreb Process for preparing 10,11,12,13-tetrahydro derivative
JPH05230094A (ja) * 1992-02-26 1993-09-07 Asahi Chem Ind Co Ltd マイシナマイシン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0201140A2 (en) 2002-08-28
HRP990129A2 (en) 2001-12-31
SK15682001A3 (sk) 2002-06-04
EE200100571A (et) 2003-02-17
ES2198302T3 (es) 2004-02-01
US6504035B1 (en) 2003-01-07
ZA200108482B (en) 2002-12-24
CN1191263C (zh) 2005-03-02
UA66927C2 (uk) 2004-06-15
JP2002543212A (ja) 2002-12-17
EP1175428B1 (en) 2003-04-23
EP1175428A1 (en) 2002-01-30
CA2368249A1 (en) 2000-11-09
PL352027A1 (en) 2003-07-28
NZ515280A (en) 2002-12-20
GEP20032927B (en) 2003-03-25
NO20015347D0 (no) 2001-11-01
CZ296455B6 (cs) 2006-03-15
IL145989A0 (en) 2002-07-25
KR100679903B1 (ko) 2007-02-28
DE60002314D1 (de) 2003-05-28
DE60002314T2 (de) 2004-03-04
MXPA01011089A (es) 2002-07-22
NO320141B1 (no) 2005-10-31
WO2000066602A9 (en) 2001-12-20
NO20015347L (no) 2001-11-01
DK1175428T3 (da) 2003-08-11
HUP0201140A3 (en) 2003-03-28
KR20020007396A (ko) 2002-01-26
CN1362963A (zh) 2002-08-07
BG106172A (bg) 2002-07-31
EA200101169A1 (ru) 2002-04-25
HK1050010A1 (zh) 2003-06-06
WO2000066602A1 (en) 2000-11-09
AU4134900A (en) 2000-11-17
TR200103146T2 (tr) 2002-05-21
EA004059B1 (ru) 2003-12-25
ATE238332T1 (de) 2003-05-15
IS6117A (is) 2001-10-19
SK283967B6 (sk) 2004-06-08
BR0010250A (pt) 2002-02-19
AU767549B2 (en) 2003-11-13
EE04594B1 (et) 2006-02-15
HRP990129B1 (en) 2003-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9011409A (en) O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them
US9085600B2 (en) Triazole compounds and methods of making and using the same
NO318982B1 (no) Makrolider med anti-inflammatorisk aktivitet, farmasoytisk sammensetning som inneholder disse og anvendelse av 3&#39;-desdimetylamino-3&#39;, 4&#39;-dehydroerytromycin A- oksim og 3&#39;-desdimetylamino-3&#39;, 4&#39;dehydroerytromycin A-9-O-metyloksim som anti-inflammatoriske forbindelser
CZ285278B6 (cs) Způsob přípravy derivátů tylosinu a 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu
CZ20013821A3 (cs) Deriváty 3-deoxy-desmykosinu a způsob jejich přípravy
RU2234510C2 (ru) Производные класса олеандомицина и способ их получения
US6211348B1 (en) Hydroxy derivatives of tylosin and process for their preparation
Vega-Pérez et al. Stereoselective synthesis of oxiranes as a source of isoserine analogues using d-glucosamine and d-glucose derivatives as chiral templates
Heggelund et al. Preparation of cyclic 2′, 3′-carbamate derivatives of erythromycin macrolide antibiotics
CZ20014362A3 (cs) 4´-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny a způsob jejich výroby
CZ338297A3 (cs) Nové polyhydroderiváty tylosinu a způsob jejich přípravy
US6077944A (en) Secomacrolides from class of erythromycins and process for their preparation
JP2011520995A (ja) コルヒチンおよびチオコルヒチンのグリコシド化の方法
FR2784681A1 (fr) Nouveaux amides aromatiques, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPH07309889A (ja) 新規１６員環マクロリド誘導体及びそれらの新規製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090502