CZ285278B6 - Způsob přípravy derivátů tylosinu a 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu - Google Patents
Způsob přípravy derivátů tylosinu a 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285278B6 CZ285278B6 CZ973998A CZ399897A CZ285278B6 CZ 285278 B6 CZ285278 B6 CZ 285278B6 CZ 973998 A CZ973998 A CZ 973998A CZ 399897 A CZ399897 A CZ 399897A CZ 285278 B6 CZ285278 B6 CZ 285278B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mycarosyl
- double bond
- noh
- feet
- cho
- Prior art date
Links
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 title claims abstract description 14
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 title claims abstract description 14
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- -1 tylosin oximes Chemical class 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229950010526 relomycin Drugs 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- QDAVFUSCCPXZTE-VMXQISHHSA-N (4r,5s,6s,7r,9r,11e,13e,15r,16r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-16-ethyl-4-hydroxy-15-[[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methyloxan-2-yl]oxymethyl]-7 Chemical group O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CCO)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 QDAVFUSCCPXZTE-VMXQISHHSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N (E)-acetaldehyde oxime Chemical compound C\C=N\O FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- YQLFLCVNXSPEKQ-UHFFFAOYSA-N Mycarose Natural products CC1OC(O)CC(C)(O)C1O YQLFLCVNXSPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000192023 Sarcina Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N azanium;chloroform;methanol;hydroxide Chemical compound N.O.OC.ClC(Cl)Cl PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002013 dioxins Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Způsob přípravy derivátů tylosinu nebo 10, 11, 12, 13-tetrahydrotylosinu obecného vzorce I, kde R je CHO, CH.sub.2.n.OH, CH=NOH nebo CH/OCH.sub.3.n./.sub.2.n., R.sup.1.n. + R.sup.2.n. je O nebo =NOH, R.sup.3.n. je mycarosylová skupina vzorce III nebo H a vlnovka je jednoduchá nebo dvojná vazba, který spočívá v tom, že se podrobí tylosin, relomycin, 10, 11, 12, 13-tetrahydrotylosin a jejich 4´-democarosylové sloučeniny oximaci hydroxylaminem nebo jeho solemi s kyselinami v jednom nebo ve dvou stupních a při teplotě od 0 do 100 .degree.C v přítomnosti organické nebo anorganické báze. Vyráběné produkty lze užít jako antimikrobiální činidlo v humánní i veterinární medicíně.ŕ
Description
Předložený vynález se týká způsobu přípravy nových, biologicky účinných sloučenin tylosinové řady, zejména oximů tylosinu, oximů 10, 11, 12, 13-tetrahydrotylosinu ajejich derivátů. Tyto látky lze užít jako léčiva, speciálně jako antimikrobiální činidla.
Dosavadní stav techniky
Tylosin (Ila) je 16ti členné makrolidové antibiotikum, používané ve veterinární praxi. Je charakterizován dvěma neutrálními cukry, jedním bazickým cukrem a v anglikonové části molekuly konjugovanou dvojnou vazbou v poloze C-l 0,11,12,13, aldehydem v poloze C-20 a ketonem v poloze C-9 (H. Med. Chem. 15,1011 (1972)).
Je známo, že několik derivátů tylosinu bylo připraveno hydrolýzou neutrálních cukrů (J. Am. Chem. Soc. 97, 4001 (1975)) s hydrolýzou bazických cukrů (J. Am. Chem. Soc. 98, 7874 (1976)).
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká přípravy nových oximů tylosinu, derivátů 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu ajejich oximů obecného vzorce I
R je CHO, CH2OH, CH=NOH nebo CH(OCH3)2, R1 + R2 je = O nebo =NOH,
R3 je mycarosyl nebo H a ~ je jednoduchá nebo dvojná vazba, a kde mycarosyl je skupina vzorce
-1 CZ 285278 B6
Předmětem předloženého vynálezu jsou metody pro přípravu sloučenin výše uvedeného vzorce.
Výchozí sloučeniny, meziprodukty a konečné produkty podle předloženého vynálezu, jsou zahrnuty do výše uvedeného vzorce a jsou charakterizovány následovně:
| sloučenina IIaR=CHO, | R^R^O | R3=mycarosyl, | ~ = dvojná vazba | |
| 10 | Ile R=CH2OH, | R^R^O | R3=mycarosyl, | ~ = dvojná vazba |
| lib R=CHO, | R*,R2=O | R3=H, | ~ = dvojná vazba | |
| líc R=CH(OCH3)2 | r’,r2=o | R3=mycarosyl, | ~ = dvojná vazba | |
| lid R=CH(OCH3)2 | r',r2=o | R3=H, | ~ = dvojná vazba | |
| IIfR=CHO, | r*,r2=o | R3=mycarosyl, | ~ = jednoduchá vazba | |
| 15 | lib R=CH2OH, | r*,r2=o | R3=mycarosyl, | ~ = jednoduchá vazba |
| lig R=CH(OCH3)2, | r*,r2=o | R3=mycarosyl, | ~ = jednoduchá vazba | |
| la R=CH=NOH, | r*,r2=o | R3=mycarosyl, | ~ = dvojná vazba | |
| Ib R=CH=NOH, | r‘,r2=o | R3=mycarosyl, | ~ = dvojná vazba | |
| lc R=CHO, | r*,r2=o | R3=mycarosyl, | ~ = dvojná vazba | |
| 20 | Id R=CH(OCH3)2 | r*,r2=o | r3=h, | ~ = dvojná vazba |
| Ie R=CHO, | r*,r2=o | r3=h, | ~ = dvojná vazba | |
| IfR=CH=NOH, | r‘,r2=noh, | R3=mycarosyl, | ~ = dvojná vazba | |
| Ig R=CH2OH, | r‘,r2=o, | R3=mycarosyl, | ~ = dvojná vazba | |
| Ih R=CH=NOH, | r*,r2=o | R3=mycarosyl, | ~ = jednoduchá vazba | |
| 25 | li R=CH=NOH, | r*,r2=noh, | R3=mycarosyl, | ~ = jednoduchá vazba |
| Ij R=CH(OCH3)2, | r‘,r2=noh, | R3=mycarosyl, | ~ = jednoduchá vazba | |
| Ik R=CHO, | r',r2=noh, | R3=mycarosyl, | ~ = jednoduchá vazba | |
| 11 R=CH2OH, | r‘,r2=noh, | R3=mycarosyl, | ~ = jednoduchá vazba |
Oximy tylosinu a jejich deriváty (sloučeniny la až II) se připraví podle předloženého vynálezu oximací tylosinu a jeho hydrogenovaných derivátů hydroxylaminhydrochloridem nebo jeho solemi s kyselinami a místo a stupeň oximace závisí na reakčních podmínkách.
Reakce se provádí 1 až 10 molámím nadbytkem hydroxylaminhydrochloridu v přítomnosti 35 nadbytku mírně bazického terciárního aminu (s výhodou pyridinu) nebo anorganické báze (například uhličitanu sodného) v přítomnosti rozpouštědla, jako je alkohol, nebo bez přítomnosti jakéhokoliv rozpouštědla, použitím organické báze jako reakčního prostředí, při teplotě od 0 do 100 °C po dobu 15 minut až 10 hodin. Přítomnost ketoskupiny v poloze C-9 a aldehydoskupiny v poloze C-20 v tylosinu (Ha) umožňuje získání mono a dioxinového derivátu.
Selektivní oximace skupiny C-20 v přítomnosti ketoskupiny C-9 se provádí reakcí tyrolosinu (Ha) s 1 ekvivalentem hydroxylaminhydrochloridu v alkoholu v přítomnosti omezeného množství báze (pyridin nebo Na2CO3), při teplotě od 0 do 100 °C po dobu několika minut až 10 hodin, přičemž se získá požadovaný aldoxim (sloučenina la).
-2CZ 285278 B6
Pro selektivní oximaci ketoskupiny C-9 se musí aldehydoskupina chránit, čehož se dosáhne acetalizací a získané acetály (sloučeniny Ib, id, Ij) se podrobí hydrolýze chránící skupiny, čímž se izolují požadované C-9 oximy: oxim tylosinu (lc), oxim 4'-demicarosyltylosinu (le) a oxim
10,11,12,13-tetrahydrotylosinu (Ik).
Příprava dioximů se může provádět v jednom stupni nebo ve dvou stupních. Pro získání tylosindioximu (If) se příprava provádí ve dvou stupních reoximací izolovaného tylosinaldoximu (sloučenina Ia). Příprava 10,ll,12,13-tetrahydrotylosin-<iioximu se provádí v jednom stupni působením 5M nadbytku hydroxylaminhydrochloridu v přítomnosti 2,5 M nadbytku Na2CO3.
Izolace produktu se provádí běžnými metodami, například srážením nebo extrakcí halogenovanými rozpouštědly z vodně alkalických roztoků a odpařením na suchý zbytek.
Před prováděním spektrální analýzy se produkt čistí na koloně silikagelu.
U tylosin-oximů vymizel v 13C-NMR spektru charakteristický karbonylový signál v oblasti 200 ppm a objevil se nový chemický posun v rozmezí 150 až 165 ppm, charakteristický pro C=N.
V ‘H-NMR spektru získaných aldoximů vymizel charakteristický posun pro aldehydy v oblasti 9,6 ppm a nové se objevily v rozmezí 10,0 až 10,7 ppm, což odpovídá skupině = NOH, které zmizí po výměně s D2O.
Podle předloženého vynálezu se připraví až dosud nepopsané oximy tylosinu a oximy
10,11,12,13-tetrahydrotylosinu (Ia až II) a některé z nich vykazují význačnou biologickou účinnost.
Antimikrobiální účinek některých sloučenin podle vynálezu byl testován na laboratorním kmenu Sarcina lutes a na 50. různých kmenech, izolovaných ze vzorků z pacientů. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) byla stanovena zřeďovací agarovou metodou, jak je popsáno M.D. Finegoldem a J.W. Martinem vDiagnostic Microbiologicy, Mosby Comp., St. Louis 1982, str. 536 až 540.
Některé výsledky testů jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka I
Minimální inhibiční koncentrace pg/mla
-3CZ 285278 B6
| kmen | číslo test, kmenů | Πβ | Hf | Hh | la | Ig | Ih | li | II |
| Střep. Pneumonie | 3 | 0,5 až 1,0 | 0,5 | R | 0,5 | 0,5 | 1,0 | 2,0 až 4,0 | 64,0 |
| Strep.faecalis | 17 | 64,0 | 4,0 až 8,0 | 5 | 1,0 až 4,0 | R | — | — | R |
| Strep.agalact. | 2 | 16,0 | 1,0 až 2,0 | R | 0,5 | 64,0 | — | — | R |
| Streph.aureus | 13 | 4,0 až 16,0 | 2,0 až 4,0 | 32,0 | 1,0 až 4,0 | 64,0 | 8,0 až 16,0 | 16,0 až 32,0 | R |
| Straph.saproph | 6 | 1,0 až 16,0 | 1,0 až 2,0 | R | 0,5 až 2,0 | 4,0 až 16,0 | 8,0 | 16,0 | R |
| Sarcina lutea | 4 | 1,0 | 0,5 | 1,0 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 1,0 | 0,5 |
Ile = relomycin
Uf = 10,11,12,13-tetrahydrotylosin líh =10,11,12,13-tetrahydrorelomycin la = tylosinaldoxim
Ig = relomycinoxim
Ih = 10,11,12,13-tetrahydrotylosin-aldoxim li =10,11,12,13-tetrahydrotylosin-dioxim
II = 10,11,12,13-tetrahydrorelomycin-oxim
R = rezistentní a = získané MIC hodnoty se vztahují k více než 90 % testovaných kmenů
Předložený vynález bude dále ilustrován následujícími příklady, které jej žádným způsobem neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Tylosin-aldoxim (la)
Tylosin (Ha) (4,58 g, 5,0 mmol) se rozpustí v ethanolu (100 ml) a za míchání se přidá pyridin (2,5 ml) a hydroxylaminhydrochlorid (0,348 g, 5 mmol) a udržuje se ve varu pod zpětným chladičem 15 minut v atmosféře dusíku. Po ochlazení se k reakční směsi přidá 50 ml vody a přidáním IN NaOH se pH upraví na 7.0. Reakční směs se potom za sníženého tlaku zahustí na 1/3 objemu a extrahuje se chloroformem (2 x 150 ml). Chloroformové extrakty se spojí a vysuší nad uhličitanem draselným, přefiltrují a odpaří k suchu. Získá se 3,95 g (84,9%) produktu ve formě směsi izomerů, které jsou rozdělitelné na koloně silikagelu (systém A: methylen-chlorid— methanol-hydroxid amonný 90 : 9 : 1,5).
IČ (CHC13) 1585, 1670, 1705, vymizení pásu při 2720 cm'1.
UV (EtOH) Xmax 283 nm, Log ε 4,3.
’Η-NMR (DMSO-de) δ ppm 10,07 (=N-OZ, C-20, vymizí po výměně s D2O), 7,19 (H, d, H11), 6,46 (H, d, H-10), 5,87 (H, d, H-13).
-4CZ 285278 B6 13C-NMR (DMSO-ds) δ ppm 202,72 (C-9) 172,46 (C-l), 149,83 (C-20), 147,12 (C-l 1), 142,14 (C-13), 134,86 (C-12), 118,90 (C-10), 103,89 (C-l'), 100,73 (C-Γ), 96,05 (C-l).
NT 930.
Příklad 2
Dimethylacetál tylosinoximu (Ib)
Dimethylacetál tylosinu (líc) (4,40 g, 4,6 mmol) se rozpustí ve 20 ml pyridinu, přidá se hydroxylaminhydrochlorid (2,76 g, 39,7 mmol) a míchá se 9 hodin v atmosféře dusíku při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá 200 ml vody a IN hydroxidem sodným se zalkalizuje na pH 9,0, načež se zahustí za sníženého tlaku a extrahuje se chloroformem (1 x200 ml). Chloroformová vrstva se vysuší nad uhličitanem draselným a přefiltruje. Filtrát se odpaří k suchu a získá se 3,9 g (86,9 %) surového produktu. 2,0 g tohoto produktu se čistí chromatografií na 200 g silikagelu (systém A).
Získá se 1,50 g čistého produktu, uvedeného v názvu, kteiý má následující fyzikálně-chemické konstanty:
Rf (A) 0,443 Rf (B) (chloroform-methanol-hydroxid amonný = 6:1:0,1) 0,786.
IČ (KBr) 1710, 1610 cm'1.
UV (EtOH) 272 nm, Log ε 4,18.
*H-NMR (DMSO-d6) δ ppm 10,51 (=N-OH), vymizí po výměně sD2O, 7,07 (1H, d, H-ll), 6,17 (1H, d, H-10), 5,56 (1H, d, H-13), 3,46 (3H, s, 3’OCH3). 3,37 (3H, s, 2OCH3), 3,20 (6H, s, 2x20-(CH3)), 2,41 (6h, s, N(CH3)2).
Nf 976.
Příklad 3
Tylosin-oxim (Ic)
Dimethylacetál tylosinoximu (Ib) (1,9 g, 1,95 mmol) se rozpustí v 50 ml acetonitrilu, načež se přidá 50 ml vody a 0,2 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, načež se přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného zalkalizuje na pH 8 až 8,5 a extrahuje se chloroformem. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad uhličitanem draselným. Surový produkt (1,15 g) se čistí na kolon silikagelu. Výtěžek 0,65 g (35,8 %) produktu následujících charakteristik:
Rf (A) 0,314.
1 H-NMR (DMSO-dé) δ ppm 10,65 (=N-OH), vymizí po výměně s D2O, 9,65 (1H, s, -CHO).
-5CZ 285278 B6
Příklad 4
Dimethylacetál 4'-demicarosyltylosin-oximu (Id)
2,0 g (2,45 mmol) dimethylacetálu 4'-demicarosyltylosinu (lid), 20 ml pyridinu a 1,38 g (19,86 mmol) hydroxylaminhydrochloridu se míchá v atmosféře dusíku 4 hodiny přičemž teplotě místnosti, načež se produkt izoluje postupem podle příkladu 2. Výtěžek 1,7 g (83,4 %) produktu následujících charakteristik:
Rf (A) 0,253 Rf (D) (CHCl3:C2H5OH:NH4Oac 15 % = 85 : 15 : 1) 0,599.
UV (EtOH) 272 nm, Log ε 4,26.
IČ(KBr) 1705, 1615 cm'1.
‘H-NMR (DMSO-d6) δ ppm 10,65 (=N-OH), vymizí po výměně s D2O, 3,20 (6H, s, 20-OCH3)2.
Příklad 5
4'-demicarosyltylosin-oxim (Ie)
Sloučenina podle příkladu 4 (Id) (1,43 g, 1,72 mmol) se rozpustí ve 40 ml směsi 0,1 N HC1 a CH3CN (2,5 : 1) a míchá se 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se izoluje postupem, popsaným v příkladu 3.
Surový produkt (1,25 g) se čistí na koloně silikagelu. Výtěžek 0,95 g (70,3%) produktu následujících charakteristik:
Rf(A) 0,146, Rf (B) 0,468.
UV (EtOH) 272 nm, log ε 4,26.
’Η-NMR (DMSO-de) δ ppm 10,65 (=N-OH), vymizí po výměně s D2O, 9,65 (H, s, -CHO).
Příklad 6
Tylosin-dioxim (If)
Surový produkt podle příkladu 1 (Ia) (2,93 g, 3,15 mmol) se rozpustí ve 20 ml methanolu, načež se přidá 1,6 ml pyridinu a 0,22 g (3,16 mmol) hydroxylaminhydrochloridu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem 10 hodin v atmosféře dusíku. Po ochlazení se k reakční směsi přidá 40 ml vody a IN NaOH se zalkalizuje na pH 9,0, načež se zahustí na 1/3 objemu. Suspenze se míchá 1 hodinu a přefiltruje se. Získaná sraženina se suspenduje v 10 ml vody, míchá se 10 minut, přefiltruje a promyje vodou. Získá se 1,4 g produktu.
Původní filtrát a promývací vody se spojí a extrahují chloroformem. Spojené extraktry se promyjí vodou, vysuší nad uhličitanem draselným a získá se 0,7 g produktu.
Celkový výtěžek 2,1 g (70,6 %) produktu následujících charakteristik:
IČ(KBr) 1705, 1630 cm1.
UV (EtOH) 272 nm, log ε 4,2.
-6CZ 285278 B6 'H-NMR (DMSO-de) δ ppm 10,66 a 10,11 (2 x = N-OH), vymizí po výměně s D2O.
Příklad 7
Relomycin-oxim (Ig)
Relomycin (Ile) (15 g, 16,6 mmol) se rozpustí v 75 ml pyridinu, přidá se hydroxylaminhydrochlorid (5,64 g, 81,2 mmol) a míchá se v atmosféře dusíku 7 hodin při teplotě místnosti. Surový produkt, uvedený v názvu (13,8 g), se izoluje postupem podle příkladu 6.
Surový produkt (2,9 g) se čistí na koloně silikagelu. Získá se 1,2 g čistého produktu následujících charakteristik:
Rr (A) 0,302, Rf (C) (CH2C12: CH3OH = 85:15) 0,462.
UV (EtOH) Xmax 272 nm, log ε 4,21.
IČ (KBr) 1700,1630 cm·1.
1 H-NMR (DMSO-de) δ ppm 10,66 (=N-OH), vymizí po výměně s D2O.
13C-NMR (CDC13) δ ppm 173,99 (C-l), 160,45 (C-9, C=N), 137,03 (C-ll), 135,58 (C-13), 134,78 (C-12), 117,07 (C-10), 105,21 (C-Γ), 100,83 (C-Γ), 95,99 (C-l).
788 (M* - mycarosa).
Příklad 8
10.11.12.13- tetrahydrotylosinaldoxim (Ih) a
10.11.12.13- tetrahydrotylosindioxim (li)
10.11.12.13- tetrahydrotylosin (Πί) (3,68 g, 4,0 mmol) se rozpustí ve 20 ml methanolu, načež se přidá hydroxylaminhydrochlorid (1,39 g, 20,0 mmol) a uhličitan sodný (1,06 g, 10,0 mmol) a vaří se pod zpětným chladičem 3 hodiny. K ochlazené reakční směsi se přidá 40 ml vody, pH se upraví IN NaOH na 7,0 a extrahuje se chloroformem. Surový produkt (3,2 g) se směsí dvou sloučenin, které jsou oddělitelné na koloně silikagelu (systém A).
Výtěžek 0,95 g (25,4 %) více polárního produktu (Ih) následujících charakteristik:
Rf(B) 0,489.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ ppm 10,17 (=N-OH, C-20), vymizí po výměně s D2O.
13C-NMR (DMSO-de) δ ppm 213,40 (C-9), 171,22 (C-l), 150,9 (C-20), 104,91 (C-Γ), 100,57 (C-Γ), 96,17 (C-l).
M4- 934.
Výtěžek: 0,90 g (23,7 %) méně polárního produktu (li) následujících charakteristik:
Rf(B) 0,366.
’Η-NMR (DMSO-d6) δ ppm 10,62 a 10,17 (2 x = N-OH), vymizí po výměně s D2O.
-7CZ 285278 B6 13C-NMR (DMSO-d6) δ ppm 171,17 (C-l), 150,79 (C-20), 150,18 (C-9), 104,74 (C-Γ), 100,51 (C-Γ), 96,11 (C-l).
M* 949.
Příklad 9
Dimethylacetál 10,11,12,13-tetrahydrotylosin-oximu (Ij)
Z 4,25 g (4,4 mmol) dimethylacetátu 10,11,12,13-tetrahydrotyIosinu (Eg), rozpuštěného ve 20 ml pyridinu a 2,76 g (39,7 mmol) hydroxylaminhydrochloridu se získá 3,5 g surového produktu v souhlasu s postupem podle příkladu 2.
1,5 g surového produktu se čistí na koloně silikagelu (systém A), získá se 1,0 g čistého produktu, uvedeného v názvu, následujících charakteristik:
IČ (KBr) 1700, 1620 cm'1.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ ppm 10,65 (=N-OH, C-9), vymizí po výměně sD2O, 3,23 (6H, s, 20-(OCH3)2).
13C-NMR (DMSO-de) δ ppm 171,17 (C-l), 150,23 (C-9).
Příklad 10
10.11.12.13- tetrahydrotylosin-oxim (Ik)
Ze surového produktu (Ij) podle příkladu 9 (2,0 g, 2,1 mmol), 50 ml acetonitrilu, 50 ml vody a 0,2 ml trifluoroctové kyseliny se postupem podle příkladu 3 izoluje 1,6 g surového produktu, uvedeného v názvu. Po čištění na koloně silikagelu se získá 1,2 g (61,2%) produktu následujících charakteristik:
'H-NMR (DMSO-dé) δ ppm 10,65 (=N-OH, C-9), vymizí po výměně s D2O, 9,65 (H, s, -CHO).
13C-NMR (DMSO-d6) δ ppm 202,72 (C-20), 171,17 (C-l), 150,18 (C-9).
Příklad 11
10.11.12.13- tetrahydrorelomycin-oxim (II)
Z 3,68 g (4 mmol) 10,11,12,13-tetrahydrorelomycinu (Eh), 20 ml pyridinu a 1,38 g (19,86 mmol) hydroxylaminhydrochloridu se postupem podle příkladu 10 získá 2,86 g (76,4 %) surového produktu. Surový produkt (1,5 g) se čistí na koloně silikagelu (CHC13 - C2H5OH : NH4OAC 15% 85: 15: 1) (systém D), získá se 1,06 g čistého produktu, uvedeného v názvu, následujících charakteristik:
IČ (KBr) 1700,1640 cm'1.
-8CZ 285278 B6 ’Η-NMR (DMSO-de) δ ppm 9,95 (=N-OH), vymizí po výměně s D2O.
I3C-NMR (CDC13) δ ppm 172,30 (C-l), 165,06 (C-9, C=N).
NT 936.
Průmyslová využitelnost
Produkty podle předloženého vynálezu je tedy možno použít v účinných množstvích nových sloučenin ve farmaceutických směsích, při léčení mikrobiálních humánních a veterinárních infekcí a pro přípravu léčiv, obsahujících nové sloučeniny podle vynálezu.
Claims (1)
1. Způsob přípravy derivátů tylosinu nebo 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu obecného vzorce I
a kde mycarosyl je skupina vzorce
-9CZ 285278 B6 vyznačující se tím, že se deriváty tylosinu nebo 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu obecného vzorce II (Π)
podrobí oximační reakci s 1 až 10 mol hydroxylaminhydrochloridu v přítomnosti nadbytku pyridinu nebo uhličitanu sodného jako báze, v alkoholu jako rozpouštědle nebo v nepřítomnosti alkoholu, při teplotě místnosti nebo při teplotě refluxu v atmosféře dusíku po dobu 15 minut až 10 hodin za získání sloučenin obecných vzorců la, lb, Id, Ig, Ih, li, Ij a II, a pak se popřípadě
a) sloučeniny obecných vzorců lb, Id a Ij, kde R je CH(OCH3)2, R1 a R2 dohromady představují NOH a R3 je mycarosyl nebo H, deacetalizují ve vodném acetonitrilovém roztoku s katalytickým množstvím trifluoroctové nebo chlorovodíkové kyseliny při teplotě místnosti za vzniku sloučenin obecného vzorce Ic, Ie a Ik, kde R je CHO, nebo se popřípadě
-10CZ 285278 B6
b) sloučeniny obecného vzorce Ia, kde R je CH=NOH, R1 a R2 dohromady znamenají O a R3 je mycarosyl, podrobí oximační reakci s 1 molámím nadbytkem hydroxylaminhydrochloridu v methanolu v atmosféře dusíku při teplotě refluxu po 10 hodin za vzniku sloučenin obecného vzorce If, kde R je CH=NOH a R1 a R2 dohromady znamenají NOH a R3 je mycarosyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU674/87A YU45033B (en) | 1987-04-14 | 1987-04-14 | Process for preparing 10,11,12,13-tetrahydro derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ285278B6 true CZ285278B6 (cs) | 1999-06-16 |
Family
ID=25550944
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ973998A CZ285278B6 (cs) | 1987-04-14 | 1988-04-13 | Způsob přípravy derivátů tylosinu a 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu |
| CS882534A CZ283995B6 (cs) | 1987-04-14 | 1988-04-13 | Způsob výroby derivátů tylosinu a 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS882534A CZ283995B6 (cs) | 1987-04-14 | 1988-04-13 | Způsob výroby derivátů tylosinu a 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5023240A (cs) |
| EP (1) | EP0287082B1 (cs) |
| JP (1) | JPS63313797A (cs) |
| CN (1) | CN1022569C (cs) |
| AT (1) | ATE103289T1 (cs) |
| BG (1) | BG49826A3 (cs) |
| CA (1) | CA1325424C (cs) |
| CZ (2) | CZ285278B6 (cs) |
| DD (1) | DD272304A5 (cs) |
| DE (1) | DE3888563T2 (cs) |
| ES (1) | ES2053605T3 (cs) |
| HU (2) | HU201089B (cs) |
| PL (1) | PL155812B1 (cs) |
| RO (2) | RO104952B1 (cs) |
| SI (1) | SI8710674B (cs) |
| SK (1) | SK278558B6 (cs) |
| SU (2) | SU1708158A3 (cs) |
| YU (1) | YU45033B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2638458A1 (fr) * | 1988-10-27 | 1990-05-04 | Adir | Nouveaux derives de la tylosine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| SI8911498B (sl) * | 1989-07-26 | 1998-10-31 | Pliva | Postopek za pripravo derivatov tilozina |
| US5140014A (en) * | 1989-11-13 | 1992-08-18 | Abbott Laboratories | Rosaramicin derivatives and method of treating bacterial infections |
| JPH04164093A (ja) * | 1990-10-25 | 1992-06-09 | Mercian Corp | 新タイロシン誘導体 |
| SI9012363A (sl) * | 1990-12-14 | 1998-04-30 | Pliva | Derivati 10,11,12,13-tetrahidro-desmikozina, postopki za njihovo pripravo in postopki za pripravo farmacevtskih preparatov |
| HRP960509A2 (en) * | 1996-10-30 | 1998-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Novel polyhydro tylosin derivatives and a process for the preparation thereof |
| CZ211798A3 (cs) * | 1997-07-16 | 1999-02-17 | Pliva, Farmaceutska, Kemijska, Prehrambena I Kozmetička Industrije, Dioničko Društvo | Lineární 8a-sekoazalidy a způsob jejich výroby |
| HRP980496B1 (en) * | 1998-09-10 | 2007-03-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | New thilozine hydroxy derivatives and a process for the preparation thereof |
| HRP990129B1 (en) * | 1999-05-03 | 2003-10-31 | Pliva D D | New compounds of 3-deoxy-desmycosin class and process for the preparation thereof |
| HRP990192A2 (en) * | 1999-06-11 | 2001-04-30 | Pliva D D | 4'-DEMICAROZYL-8a-AZA-8a-HOMOTHILOSINE DERIVATIVES |
| US7247617B2 (en) * | 2004-07-13 | 2007-07-24 | Kosan Biosciences Incorporated | Sixteen-member macrolide antiinfective agents |
| DK2043661T3 (en) * | 2006-07-13 | 2015-01-05 | Eco Animal Health Ltd | USE OF TYLVALOSIN AS ANTIVIRAL AGENT |
| KR101456308B1 (ko) | 2006-07-28 | 2014-11-03 | 인터벳 인터내셔널 비.브이. | 마크롤라이드 합성 방법 |
| CN117510561B (zh) * | 2023-11-30 | 2024-04-02 | 中国农业科学院饲料研究所 | 一种泰乐菌素衍生物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3910892A (en) * | 1971-03-23 | 1975-10-07 | Hoffmann La Roche | Benzodioxane derivatives |
| CH630391A5 (en) * | 1975-02-28 | 1982-06-15 | Scherico Ltd | Process for preparing derivatives of rosaramicin |
| US4205163A (en) * | 1977-11-08 | 1980-05-27 | Sanraku-Ocean Co., Ltd. | Tylosin derivatives |
| DE2826760A1 (de) * | 1978-06-19 | 1980-01-03 | Hoechst Ag | Derivate des 1,2,4-triazols |
| NL8004922A (nl) * | 1979-09-19 | 1981-03-23 | Toyo Jozo Kk | Deformyltylosinederivaten. |
| US4357325A (en) * | 1981-04-20 | 1982-11-02 | Eli Lilly And Company | Methods of controlling Pasteurella infections |
| AU551142B2 (en) * | 1981-07-09 | 1986-04-17 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai | Tylosin derivatives |
| NZ203684A (en) * | 1982-04-05 | 1986-06-11 | Merck Sharp & Dohme | Granular formulation for the stabilization of unstable drugs or food supplements |
| US4443436A (en) * | 1982-09-13 | 1984-04-17 | Eli Lilly And Company | C-20-Modified macrolide derivatives of the macrolide antibiotics tylosin, desmycosin, macrocin, and lactenocin |
| GB8405087D0 (en) * | 1984-02-27 | 1984-04-04 | Omura S | Antibiotic |
| JPS61103890A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
| JPS61191692A (ja) * | 1985-02-20 | 1986-08-26 | Toyo Jozo Co Ltd | Ｃ−１９−修飾デホルミルデスマイコシン誘導体 |
| JPS62221695A (ja) * | 1986-03-24 | 1987-09-29 | Microbial Chem Res Found | タイロシンオキシム誘導体およびその製造法 |
| AU610160B2 (en) * | 1987-05-06 | 1991-05-16 | Adir Et Compagnie | New macrolide derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH02221695A (ja) * | 1989-02-22 | 1990-09-04 | Hitachi Ltd | ロータリ圧縮機 |
| JP3141148B2 (ja) * | 1995-08-08 | 2001-03-05 | 大鵬薬品工業株式会社 | 縮合インダン誘導体及びその塩 |
-
1987
- 1987-04-14 YU YU674/87A patent/YU45033B/xx unknown
- 1987-04-14 SI SI8710674A patent/SI8710674B/sl unknown
-
1988
- 1988-04-12 RO RO133024A patent/RO104952B1/ro unknown
- 1988-04-12 RO RO148895A patent/RO113349B1/ro unknown
- 1988-04-13 AT AT88105905T patent/ATE103289T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-13 DE DE3888563T patent/DE3888563T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-13 CA CA000564033A patent/CA1325424C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-13 PL PL1988271797A patent/PL155812B1/pl unknown
- 1988-04-13 US US07/180,940 patent/US5023240A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-13 CZ CZ973998A patent/CZ285278B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-04-13 EP EP88105905A patent/EP0287082B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-13 JP JP63089161A patent/JPS63313797A/ja active Pending
- 1988-04-13 CZ CS882534A patent/CZ283995B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-04-13 CN CN88102128A patent/CN1022569C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-13 DD DD88314704A patent/DD272304A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-13 BG BG083745A patent/BG49826A3/xx unknown
- 1988-04-13 SK SK2534-88A patent/SK278558B6/sk unknown
- 1988-04-13 SU SU884355567A patent/SU1708158A3/ru active
- 1988-04-13 HU HU881898A patent/HU201089B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-13 ES ES88105905T patent/ES2053605T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-03-27 SU SU894613684A patent/SU1731063A3/ru active
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00625P patent/HU211975A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2053605T3 (es) | 1994-08-01 |
| CZ253488A3 (cs) | 1998-06-17 |
| CN88102128A (zh) | 1988-12-21 |
| DD272304A5 (de) | 1989-10-04 |
| BG49826A3 (en) | 1992-02-14 |
| PL271797A1 (en) | 1989-01-23 |
| SU1708158A3 (ru) | 1992-01-23 |
| CZ283995B6 (cs) | 1998-07-15 |
| EP0287082A2 (en) | 1988-10-19 |
| EP0287082B1 (en) | 1994-03-23 |
| RO113349B1 (ro) | 1998-06-30 |
| HU211975A9 (en) | 1996-01-29 |
| HU201089B (en) | 1990-09-28 |
| PL155812B1 (en) | 1992-01-31 |
| YU45033B (en) | 1991-06-30 |
| CN1022569C (zh) | 1993-10-27 |
| SI8710674B (sl) | 1998-06-30 |
| CA1325424C (en) | 1993-12-21 |
| SI8710674A (en) | 1996-08-31 |
| SU1731063A3 (ru) | 1992-04-30 |
| SK253488A3 (en) | 1997-09-10 |
| SK278558B6 (en) | 1997-09-10 |
| DE3888563D1 (de) | 1994-04-28 |
| DE3888563T2 (de) | 1994-09-29 |
| US5023240A (en) | 1991-06-11 |
| RO104952B1 (en) | 1995-01-23 |
| JPS63313797A (ja) | 1988-12-21 |
| YU67487A (en) | 1988-12-31 |
| ATE103289T1 (de) | 1994-04-15 |
| HUT46924A (en) | 1988-12-28 |
| EP0287082A3 (en) | 1990-04-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4886792A (en) | 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolide a compounds, methods and intermediates for the manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and in the manufacture thereof | |
| CA2046956C (en) | O-methyl derivatives of azithromycin a, process and intermediate for their preparation, and use thereof in the preparation of pharmaceuticals | |
| CZ285278B6 (cs) | Způsob přípravy derivátů tylosinu a 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu | |
| CS241069B2 (en) | Method of 4"-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycine a preparation | |
| US5869629A (en) | Synthesis of 9-deoxo-9a-aza-11,12-deoxy-9a-methyl-9a-homoerythromycin A 11,12 Hydrogenorthoborate dihydrate and a process for the preparation of azitromicin dihydrate | |
| JP3131546B2 (ja) | ９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの９ａ−Ｎ−（Ｎ′−カルバモイル）及び９ａ−Ｎ−（Ｎ′−チオカルバモイル）誘導体 | |
| EP0132944A1 (en) | Antibacterial homoerythromycin A derivatives and intermediates therefor | |
| EP0410433A2 (en) | Tylosin derivatives | |
| CS221510B2 (en) | Method of making the anorganic salts of trimethylamonium derivatives of the polyenmarolide | |
| JPS5827799B2 (ja) | ４″−アミノ−オレアンドマイシン誘導体 | |
| US5721346A (en) | Compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof | |
| JPH0735393B2 (ja) | ９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ及びその８ａ−アルキル誘導体の新規な製造方法 | |
| CZ20014362A3 (cs) | 4´-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny a způsob jejich výroby | |
| CZ338297A3 (cs) | Nové polyhydroderiváty tylosinu a způsob jejich přípravy | |
| EP0985679A1 (en) | New hydroxy derivatives of tylosin and process for their preparation | |
| PL182429B1 (pl) | Pochodne 12,13-epoksy-tylozyny i sposób ich wytwarzania | |
| CA1250284A (en) | Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof | |
| JPH10330393A (ja) | 新規なセコマクロライド及びその製造方法 | |
| BG60682B1 (bg) | Олеандомициноксими и метод за получаването им | |
| CZ296455B6 (cs) | Deriváty 3-deoxy-desmykosinu a zpusob jejich prípravy | |
| CZ280809B6 (cs) | Deriváty 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivech | |
| HUT74073A (en) | New compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof | |
| MXPA97005190A (en) | Synthesis of 11,12-hydrogenoborate of 9-desoxy-9a-aza-11,12-desoxy-9a-methyl-9a-homoeritromycin a. a procedure for the preparation of 9-desoxy-9a-aza-9a-methyl-9a -homoeritromycin a dihydrate (azitromycin dihydra |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020413 |