DD272304A5

DD272304A5 - Verfahren zur herstellung von derivaten des tylosins und des 10,11,12,13-tetrahydro-tylosins

Info

Publication number: DD272304A5
Application number: DD88314704A
Authority: DD
Inventors: Amalija Narandja; Bozidar Suskovic; Slobodan Djokic; Nevenka Lopotar
Original assignee: ��@��@��k��k@��@�@��@��k@�K��K�Kk��
Priority date: 1987-04-14
Filing date: 1988-04-13
Publication date: 1989-10-04
Also published as: SK253488A3; SU1708158A3; SI8710674A; CN88102128A; YU67487A; SU1731063A3; BG49826A3; YU45033B; EP0287082A2; CZ253488A3; ES2053605T3; HU211975A9; SK278558B6; CZ285278B6; HU201089B; CN1022569C; RO113349B1; US5023240A; PL271797A1; CZ283995B6

Abstract

Erfindungsgemaess werden Derivate des Tylosins und des 4-demycarosyl-10,11,12,13-Tetrahydro-tylosins mit der allgemeinen Formel hergestellt, worin die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben. Sie werden angewandt als antimikrobielle Mittel zur Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier, die durch Mikroben verursacht wurden. Formel

Description

-ι- 272104

AnwendungsgebMt der Erfindung

Dt· vor H*g«nd· lillndung betrifft «In Verfahren iur Herstellung neuer, biologisch aktiver V« bindungen dir Tyloslmeihe, InibeeondereiurHeriMllungvonTyloslnoxlmen, 10.11. ^U-Tetrahyirotyloeln.OerrvaMnvon 10,11.12,11 Trtrahydrotytoeln und Oxlmtn von 1 0,11,12, IMetMhydrotytorin lowM von Dw tviten die··* Verbindungen. Di· Produkt· können tür Herstellung von PhermAteutlko, InilMiondar· antimlkrobl*IUn MItMIn verwendet werden.

Chanktartetfk d*· bekannten Standee dor Teehnlk Tytoel \ (I) IM «In IOglMdrlgee. mikroi* Mischte Antibiotikum, dee In der praktischen Veterlnlrmediiln angewendet wird. Ei wird

durch iwol ntutrklo Zuckereinheiten, tin· baiUcho Zuckoielnhelt und, In dar AgllcongruppMrung daa MoMkOIa, durch alno

konjugierte Doppelbindung In dar C-IO, 11,12,13-ltellung, alno Aldehydgruppe, In dar C 20-8tellung und alna Katongruppo In dar C'Ä-Stallung charaMarlilart. Ia lit bakannt, dall alna Reihe von TyloilndetrvaMn hargaatallt worden lind, und N lolhi ium boaiaran Vantlndnli diaiar Irflndung faitgahahan warden, did dia folgenden Dihydro· und TatrahydrodarWata daa TykMlm

bekannt lind: O-DeiOKO O-hydf oxytyloiln (le) (Tetrahedron Lan. 1977112|, IMS), ^DeioKy^O-hydioxy-ty^iln (la) (Tyloiln D,

Retomydn) und 9,20-Dldeioxy-9,20^ihydroxytyloiln (J. Med. Chem. 11119721.10111. Ie lit bekannt, daft verschiedene Tyloilnderlvata durch die Mydroryie der neutralen Zucker (J. Amer. Chem. Soe. 97 (19761,4001)

und die Hydrorvte der bailechen Zucker (J. Amer, Chem. βοο. 99 |197β|, 7974) hergeeMlh worden Und.

Ia lit weiterhin bekannt, dall 10.11.12.13-TetrahvdrodertviMdei 19-Dei(ormvl-4'-demkaroiyltvk>ilni durch kiUlytlKhe HydrMrung In Oegenweri von PelladlumautKohla-Katalyiator (U8P8 4.34B.0991198211 und dai 10.11.12.13-TiUihyd'o-S-O·

mycomlnoiyl-tvlonolld-dlethylicetal In Qegenwart von Plitlmchwiri al· Katatytitor (IPO 070170 A111992)) erhalten worden

Ii Und luQirdem Hydrierungen In der Reihe der verwandten 19gliedrlgen MikroiykMn bekannt; ι. B. wurde ein Leucomycln-AS· Derivat lh Qegenwart von PtOi al· Katetyiator In du Titrahydro-Dtrlvat umgeieut, wobei du Dien redutiert wurde und der Aldehyd nicht (Chem. Pharm. Bull. 2419| 11979). 1749). Beim Chakomycln. In dam ebenfalli eine Ketogruppe anweiend Ut. wurde |edoch geielgt, defl PtOi kein lelektlver Ketilyutor

lit, da eine Reduktion der Doppelbindung, der Epoxygruppe und der Ketogruppe itittfind, wlhrand In Qegenwart de·

Piltadlunvauf-Koh i*Katalyiator· nur dl· Doppelblndung und die Epoxygruppe hydriert wurden (J. Med. Chem. 19110) (19721, Ebenso lit ee bekannt, dall ein ipeiiell hergeiMllt«r Katalysator, der durch Umiettung von Pelladiumchlorid mit Nitf iumborhydf Id h«rg«it«llt wird, In vielen poryfunktion*ll«n, ung«ilttlgMn Verbindungen die Doppelbindung In Qegenwart

ν· η Cerbonytgruppen hydrieren kinn (J. Org. Chtm. M11974), 3060).

ZMI der Erfindung

Ziel der Irflndung lit die B«r«itiMtlung von neuen DariviMn du Tyloiln· mit wertvollen phirmakologlichin Elgentchifttn, lnibetond«re mit antimikrob'tlMr Wirkung.

Darlegung dee Weieni d«r Erfindung

Dar Erfindung liegt die Aufgebe lugrunde, neue Tyloiin-DeriviM mit den gewüntclvtoi Slgenichaften und Verfahren tu Ihrer Herstellung euftuflnden.

Erfindungigemlß werden neue Tytoilnoxlme, von 10,11,12,13-Tetrihydrotylosin,neueDerrvit*d·· 10.11,12,13· Tetrehydrotyloslns und Oximen davon mit der folgenden ellgemeinen Formel:

IUCO OCH₃ H₃C —p2 Jv—CH₂

1 μ »\—O-H₂C

KO N(CH₃J₂

O —\1» 4'Γ" OR³

^0H CH₃

HO CH.

mycarooyl

CH₃

R CHO, CH₁OH, CH - NOH oder CH(OCH₁), bedeutet R¹H bedeutet, R* OH bedeutet oder R¹ + R¹ - O oder - NOH bedeutet. R' eine Mycarotylgruppe oder ein Waiierttoffatom bedeutet und**eine Einlach· oder Doppelbindung bedeutet. Qegemund dieser Erfindung lind Verfahren tür Herstellung von Vorbindungen der obigen, allgemeinen Formol. Die Autgangtvorblndungen, die Zwilchenprodukte und die Produkte, die nach den erflndungigemlOen Verfahren hergestellt

werden können, werden durch die obige, allgemeine Formel eingeschlossen und wie folgt charakterisiert:

Verbindung I	R ·
la	R ·
Ib	R ·
Ic	R ·
Id	R ·
Ie	R ·
Il	R ·
III	R ·
IV	R ·
V	R ·
Vl	R ·
VII	R ·
VIII	R ·
IX	R ·
X	R ·
Xl	R ·
XII	R ·
XIII	R ·
XIV	R ·
XV	R ·
XVI	R ·
XVII	R ·
XVIII	R ·
XIX	R ·
XX	R ·
XXI	R ·
XXII	R ·
XXIII	R ·
. CHO,
. CH₁OH,
» CHO
• CH(OCH₁),,
• CH(OCH₁),,
• CHO,
• CHO,
- CH₁OH,
CH(OCH,),.
CH(OCH,),.
• CHO.
• CHO,
• CH₁OH.
CHlOCH₁),,
• CH(OCH₁),,
CHO,
CH-NOH.
CK(OCH₁),.
• CHO,
- CH(OCH₁),.
• CHO.
CH-NOH,
CH₁OH.
- CH-NOH.
CH-NOH,
- CH(OCH₁),,
- CHO,
> CH₁OH,

R'.R¹ - O,	R» .
R¹, R¹ - O,	R¹ .
R'.R» - O.	R» -
R', R¹ - O,	R¹ .
R'.R¹ - O,	R¹ .
R' - H. R¹ - OH,	R» .
R'.R¹ - O,	R' .
R', R¹ - O,	R¹ ·
R',R¹ - O.	R» .
R¹ - H, R¹ - OH,	R' ·
R' - H. R¹ - OH,	R' .
R'.R» - O.	R» -
R'.R¹ - O.	R¹ -
R'.R¹ - O.	R¹ -
R' - H₁R¹ - OH,	R¹
R' - H,R» - OH,	R¹ -
R', R¹ - O,	R' ·
R'.R¹ - NOH.	R» -
R', R¹ - NOH.	R¹ .
R'.R' - NOH.	R¹
R'.R¹ - NOH,	R¹ .
R'.R¹ - NOH,	R¹ .
R', R¹ - NOH,	R' .
R'.R¹ - O.	R' .
R'.R¹ - NOH.	R¹ .
R'.R¹ - NOH.	R' .
R'.R¹ - NOH.	R» .
R'.R¹ - NOH,	R> -
• Mycarosyl ·
• Mycarosyl
> H
• Mycarosyl ·
• H
• Mycarosyl, ·
• Mycarosyl, >
> Mycarosyl, ·
• Mycarosyl, ·
• Mycarosyl, ·
• Mycarosyl, ·
H,
• H.
. H,
• H.
H,
• Mycarosyl, ·
• Mycarotyl, -
• Mycarotyl.
• H.
• H,
Mycarotyl, ·
• Myearosyl. >
- Mycarosyl, ·
• Mycarosyl, ·
Mycarosyl, ·
Mycarosyl, ·
Mycarosyl, ·
• Doppelbindung
' Doppelblndung
• Doppelblndung
• Doppelbindung
• Doppolbindung
Doppelblndung
« Einfachbindung
• Einfachblndung
• Einfachbindurg
> Einfachbindung
Einfachbindung
> Einfachbindung
Einfachbindung
Einfachblndung
• Einfachblndung
• Einfachbindung
- Doppelblndung
- Doppolbindung
- Doppelbindung
- Doppelbindung
= Doppelblndung
= Doppelblndung
• Doppelbindung
Einfachbindung
EinUchbindiing
- Einfachbinriung
Eintachblnduno
- Einfachbinduno

10,11,12,1 J'Tetrahydro-tylosin (Verbindung II) wird erfindungsgemlQ durch selektive katalytische Hydrierung der Dien· Verbindung (I) in den C-10,11,12,13-Stellungen In Gegenwart der Keto* und Aldehydgruppen hergestellt. Die Hydrierung wird vorzugsweise in Ethanol in Gegenwart von Palladlum-auf-Kohle-Katalysator (S-10Ma.-%) bei einem Wasserstoff druck von 0,2 bis 0,6MPa bei Zimmertemperatur innerhalb von 2 bis β Stunden durchgeführt. Auf die gleiche Art und Weise führt die katalytische Hydrierung von Tylosln-Derivaten wie Relomycin (Verbindung I a), 9De«oxy-9hydr oxy-ty losin (Verbindung Ie) und ^•Demicarosyl-Derivaten davon zu 10,11,12,13-Tetrahydrorelomycln (Verbindung III), 9De«oxy-9hydroxy-10,11,12,13· totrahydro-tylosin (Verbindung Vl) und ihren 4'-Demlcaroiylderlvaten (Verbindungen VIII, Xl).

Ebenso sind die Hexahydroderivate (Verbindungen III und Vl) durch die selektive Reduktion der Aldehyd· bzw. Ketogruppe erhältlich, und zwar In Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen durch Natriumborhydrid, wobei von 10,11,12,13· Tetrahydrotylosin (Verbindur g II) ausgegangen wird.

Die Durchführung der Umsetzung In einem Gemisch aus Methanol und einem Phosphatpuffer bei einem pH-Wer» von 7,5 führt zu einer Reduktion der Aldehydgruppe in der C-20-Stellung, wlhrend die Ketogruppe In der C-9-Stellung unverändert bleibt. In wasserfreiem Alkohol tritt iedoch eine gleichzeitige Reduktion der Keto· und der Aldehydgruppe ein. Um dio Reduktion der Aldehydgruppe zu verhindern, wird die Aldehydgruppe durch Acetalisierung des 10,11,12,13-Tetrahydrotylüsins (Verbindung II) geschützt. Das so erhaltene Acetal (IV) ermöglicht die alleinige Reduktion der Ketogruppe, so daß folglich 9-Desoxy-9-hydroxy-10,11,12,13-tetrahydrotylosin-dimr ihylacetal (Verbindung V) erhalten wird; durch Hydrolyse des Acetals wird das gewünschte 9-Desoxv-9-hydroxy-10,11,12,13-.6trahydro-tylot:.i (Verbindung Vl) erhalten.

Di· Acetalialorung kann mit Methanol od«r Ethanol untar waaiarfralan O«dlngung«n In Qegenwei I einer katalytlschen Mang·

•Inar organlichan Slur·, ι. B. von Trlfluoresslgilure, durchgolühtt werden, wahrend dl« HydrolyM dei Acetal· In Acetonitril (MH) In Gegenwart einer käuflichen Menge einer organiichen oder anorganischen Slur·, i.B. von Trifluoresslgslure oder

SalMluro, durchgeführt worden kann. Di' Reduktion wird bei Zimmertemperatur mit Natriumborhydrid (0,7 bit 2,0 Mol) innerhalb von 2 bla 10 Stunden durchgeführt. Die Oxime dee Tylotlne und seine Dirivate (Verbindungen XII bla XXIII) werden erfindungtgemlß dadurch hergestellt, daß Tylosin und seine hydrierten Derivat« mit Hydroxylamin oder seinen Saiten mit 3luren oxlmiert werden, wobei die Stelle der Oxlmblldung und das Ausmaß der Bildung der Oxlrrm von den Reaktionsbedingungen abhingen. Die Reaktion kann mit einem 1· bla lOmolaren Überschuß von Hydroxylamlnhydrochlorld in Qegenwart eines Überschusses

eines schwachbaalschen tertllren Amins (voriugswels· Pyrldln) oder olner anorganischen Baso (t.ß. Na_tCO|) In Qegenwart einea Lösungsmittels, t. B. eines Alkohols, oder In Abwesenheit von Lösungsmitteln, wobei die organische 8ase eis

Reektionsmedium verwendet wird, bei einer Temperatur von 0* bis IOC'C innerhalb von 16 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt

werden. DI· Anwesenheit der C-9-Keto· und der C*20Aldehydgruppe im Tylosin (I) macht dl· Darstellung vor. Mono· und

Oloxinvderivaten möglich. Di« selektive Umsetiung der C-20 Gruppe turn OxIm In Anwesenheit der C-9Kotogruppe wird durch Umseuung des Ί yloslns (I)

mit einer Iquivalenten Menge Hydroxylaminhydrochlorld In Alkohol In Qegenwart elnei begrentten Menge en Base (Pyrldln nfi#r Na₂COO bei einer Temperatur von 0* bis 100¹C innerhalb von einigen Minuten bis κι 10 Stunden durchgeführt, wodurch das gewünschte Aldoxlm (Verbindung XII) dargestellt wird.

Zur selektiven Umsetiung der C-ÖKetogruppe In das OxIm muß die Aldehydgruppe geschüttt werden, was durch Acetsllslerung

erreicht wird, und die so erheltenen Acetale (Verbindungen XIII, XV, XII) werden einer Hydrolyse der geschützten Gruppen unterworfen, wodurch die gewünschten C-9-Oxime Isoliert werden: Tyloslnoxlm (XIV), 4'-Demlcsrosyltyroslnoxlm (XVI) und 10,11,12,13-Tetrehydrotylosinoxlm (XXII).

Die Darstellung der Dioxlme kenn in einer Einstufen- oder Zweistufenumsetiung erfolgen. Zur Derstellung des Tylosin·

dloxlms IXVII) wird die Umseuung in iwel Stufen durch erneute Oxlmblldung mit dem isolierten Tyloslnaldoxlm (Verbindung XII) durchgeführt. Die Darstellung des 10,11,12,13-Tetrahydro-tyloslndloxlms wird in einer Einstufen-Reaktlon

durch Verwendung eines Bmolaren Überschusses en Hydroxylamlnhydrochlorld In Qegenwart eines 2,6molaren Überschusses en Na,CO| durchgeführt.

Die Isolierung der Produkte erfolgt mittels üblicher Methoden, t. B. durch Flllung oder Extrektlon mit hstogenheltlgen Lösungsmitteln aua widriger, alkalischer Lösung und dem Eindampfen tu elr »m trockenen Rückstand. Vor der Spektralanalyse werden die Produkte en einer Klesetgelslule gereinigt. Die 10,11.12,13-Tetrehydroderivete werden dadurch Identifltlert.deß das Verschwinden der Olengrupplerungdle Cherakterlstike des Spektrums wesentlich verlndert: d<e charakteristischen Signele im Bereich von 134 bis 148 ppm Im "C-NMR- Spektru η und Im Bereich von 5,5 bis 7,3ppm im 'H-NMR-Spektrum voischwinden. Im IR-Spektrum bewi'kt die Umleitung der Die non- 3ruppe die Verschiebung der Carbonylband· tu kürteren Wellenllngen. Bei den fylosinoxlmen verschwindet daa charakteristische Cerbonylsignel im Bereich von 200ppm im ''C-NMR-Spektrum, und

es tritt ι ine neue Bende bei einer chemischen Verschiebung Im Bereich von 150 bis 165ppm auf, die < herekteristlsch für die

C-N-Grupplerung Ist. Bei den erfindungsgemlß hergestellten Aldoximen verschwindet im Ή-NMü-Sp^ktrum die für Aldehyde charakteristischen Bande bei einer chemischen Verschiebung Im Bereich von 9,6 ppm, und es tritt eine odor mehrere neue im Bereich von 10,0 bis

10,7ppm auf, die einer - NOH-Grupplerung entsprechen, die jedoch nach Rühren mit DjO vorschwinden,

Diese Erfindung führt also tu bisher nichtbeschriebenon 10,11,12,13-Totrahy dt oder i vaten des Tyloslns (Verbindungen Il bis Xl,

tu Tylosinoximen und 10,11,12,13-Tetrahydro-tylsln-oxlmen (Verbindungen XII bis XXIII), von denen eino Reihe signifikante biologische Wirkungen aufweist.

Die antimikrobiell Wirkung einiger erfindungsgemlßer Verbindungen wurde am Laboratorium-Stamm Sarcino lutea und an

eOunterschledllchen Stimmen, die eus frischen Proben von Petienten isoliert wurdon, untersucht. Die minimale

Hemmkontentretion (MIC) wurde nach der Verdünnungsmethode auf Agsr bestimmt, wie es von M. D. Flnegold und J.W. Martin, Diagnostic Microbiology, Mosby Comp., St. Luois 1982, S. 63d bis 540, beschrieben wird. Einige Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle tusammengestellt. Folglich werden die erfindungsgemlßen Verbindungen in pharmateutischen Zusammenlegungen verwendet, die eine

wirkseme Menge der neuen, erfindungsgemlßen Verbindung enthalten, ferner in Verfahren tür Behandlung von Infektionen von Menschen und Tieren durch Mikroben und schließlich in Verfahren tür Herstellung von Pharmaieutika, die die neuen, erfindungsgemlßen Verbindungen enthalten.

Tabelle I: Minimale Hommkontentration (mcg/ml)'

Stamm	Aniahl	la	Il	III	1.0	Vl	XII	XVIII	XIX	XX	XXIII
	der Test·
	Stimme
Strep, pneumonlae	3	0,5-1,0	0,5	R	0.5	0.5	0,5	1,0	2,0-4.0	64,0
Strep, feecalia	17	64,0	4,0-β,Ο	R	8,0-32.0	1.0-4.0	R	—	—	a
Strep, agalact.	2	16.0	1.0-2.0	R	2.0-8,0	0,5	64,0	—	—	R
Staph.eurei'S	13	4,0-16,0	2,0-4.0	32,0	4,0	1,0-4.0	64,0	8,0-16,0	16.0-32.0	R
Staph.saproph.	6	1.0-1 G,0	1,0-2,0	R	2,0-4.0	0.5-2,0	4.0-16,0	8.0	16,0	R
Sarcina lutea	4	1.0	0.5	0,5	0,5	0.5	0,5	1.0	0,5

Relomycln

10, Π, (2, 13-Tatrahydro-iylosln

tO, 11,12, U-TtUthydro-rtlomycln

t-Detoxy-t-hydroxy-IO, 11,12,13-teteshydro-tylosn

Tylotln-akloxtm Relomyeln-oxlrn

10.11.12,13-Tatrahydro-tytosln-aldoxlm

10,11,12,13-TetrahydfOtylosln-dloxlm

10,11,12,13-Tetf shydro-relomyeln-oxlm

resistant

die eihaltenen MlC-Werte beilehen sich auf mthr alt 90 % der untersuchten Stimm· Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, jedoch in keiner Welse begrenzt.

Ausluhrungsbeltplele Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen nlher erläutert. Beispiel 1

10,11,12,13-Tetrehydrotyfotln (II)

Methode A

In 200ml Ethanol werden 10g Tylosin (I) gelöst und danach 0,26g 10% Palladinm-auf-Kohle-Katalyaator hinzugesetzt, worauf

6 Stunden bei Zimmertemperatur und einem WaMt'Stoff-Partlaldruck von 0 . .vlPa hydriert wurde. Die Vollständigkeit der

Reaktion wurde durch Chromatographie bestlmn.t (Kleselgol F|_M; MethylonchlorldiMethanohAmmonlumhydfoxld 90:9:1,5)

(SystenVA). Der Katalysator wurde abfiltriert, der Ethanol durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt und dos Produkt bis tür Massenkonstant getrocknet. Die Ausbeute betrug 9,4 g (93,6%). Das durch Slulanchromatographle gereinigte Produkt hatte die folgenden charakteristischen Eigenschaften:

¹H-NMR(CDCI₁)S(ppm): 9,69(H. s,C-20); 3.61 (3H, s, 3"OCH₁); 3.S0 (3H. a, 2"OCH₁); 2.49(6H, a. NICH₁I₁).

"C-NMR(CDCIi)S(ppm): 214,61 (C-9); 202 77 (C-20); 171,95(C-I); '03,58(C-V); 100,89(C-I"); 95.98(C-I").

UV (EtOH) W 203 ηm, loo c 3,39

IR(CHCIi): 1726.1710cm-¹

Messenspektrum: m/e«19(MM

Methode B

In 200ml Ethanol werden 10g Tylosin (I) gelöst und anschließend 0,60g 6% Palladium-auf-Kohle-Katalysator zugegeben,

woraufhin das Gemisch bei Zimmei temperatur und einem Wasserstoff druck von 0,2 MPa 6 Stunden hydriert wurde. Das Produkt wurde wie unter Methode A beschrieben oder durch teilweises Verdampfen des Ethanols und nachfolgender Fällung mit Ether oder η-Hexan isoliert.

Ausbeute: 8,0g (79,6%). Das so erhaltene Produkt war mit dem Produkt von Beispiel 1A identisch. Beispiel 2

16,11.12.13-Tetrahydrorelomycln (III)

Methode A

In 180ml Ethanol werden 4g Relomycln (la) gelöst und anschließend 0,8g 10S Palladium-aui-Kohle-Katalysator hinzugefügt,

worauf daa Gemisch 3 Stunden bei Zimmertemperatur und einem Wasserstoffdruck von 0,5MPa hydriert wurde. Die Isolation wurde wie Im Beispiel 1A beschrieben durchgeführt.

Ausbeute: 3,7g (92%). Nach der Reinigung durch Säulenchromatographie weist das Produkt die folgenden charakteristischen Eigenschaften auf:

¹H-NMR(CDCI₁)S(PPm): 3,61 (3H, a. 3"OCH₁), 3,51 (3H, s, 2"OCH₁). 2,49 (ΘΗ, s, NICH₁I₁).

"C-NMR(CDCI₁)S(PPm): 214.69(09), 171.72(C-I), 103,58(C-V). 100,88 (C-V"). 95.98 (C-D.

UV (EtOH) *„„ - 283nm, log c 1.99

IR (CHCI,): 1726,1710cm"¹

Messenspektrum: (m/e)921 (MM

Methode B

6g (5.4 mMol) 10,11,12,13-Tetrahydrotylosin wurden in 7SmI Methanol gelöst und Anschließend 15ml 0,4M Phosphatpulfer (pH 7,5) und 0,15g (4,0 mMol) Natriumborhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 Stunden bei

Zimmertemperatur gerührt und dann Methanol unter vermindertem Druck abgedampft. Danach wurden 75ml Wasser zugesetzt

und des Gemisch mit Chlo.oform extrahiert t imal mit j« 20ml). Dio vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über K₁CO₁ getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurden 4,1 g (82 %) eines trockenen Rückstandes erhalten; dieses Produkt war identisch mit dem Produkt, das nach dem Verfahren von Beispiel 2 A erhalten worden war.

Beispiel 3

10,11,12. »•Tetrahydrotytoslii-dimethylacetal (Vl)

5g (5,4mMol) 10,11,12,13-Tetrahydrotylosin (II) wurden in 100ml trockenem Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wurde 1 ml

Trifluoressigsäure hinzugefügt. Nachdem dieios Gemisch 2 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen worden ist, wurde

dazu eine Lösung von Natriumhydrogencarbonat hinzugegeben, um den pH-Wert der Lösung auf 8-8,5 einzustellen. Danach wurde Methanol abgedampft, 30ml Wasser hinzugegeben und schließlich mit Chloroform extrahiert (3mal mit je 10ml). Die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über K₁CO₁ getrocknet, wonach das Gemisch eingedampft wurde und eintn trockenen Rückstand ergab.

Ausbeute: 4,75g Rohprodukt. Durch Reinigung an einer Kleselgel-Slule (Chlor oformMethanolAmmonlumhydr oxid wie β: 1:0,1) (System B) wurden 2,88 g

10,11,12, tt-Tetrahydrotyloiln-dimethylacetal (IV) erhalten.

¹NMR (COCI₁) fi (ppm): 3.81 OH, a, 3* 'OCH₁), 3,49 OH, a, 2"OCH₁), 3,28 OH, a, 20OCH₁), 3,23 OH, a, 20OCH₁),

2,4« (8H₁ e, N(CH₁),)

Vf¹M · ,COCI₁)ö(ppm): 214,61 (C-O), 171,M(C-I), 103,68(C-I). 102,18(C-20), 100,β9(ΰ·Γ').Μ,22(ΰ·Γ),81,ββ

(C-3* ¹OCH₁), 59,61 (C-Z-OCH₁),

53,19 (C- 20 UCH₁), 49,75 (C-JO OCH₁).

Be(IpIeI 4

ft-Deeoxy-a-hydroxV'IO, 11,12,1J tetrihydrotylosln-dlmethyleeetel (V)

2g (2,2 mMol) 10,11,12, IS-Tetrahydrotyloaln-dlmethylecetal (IV) wurden In 40ml trockenem Ethanol gelost und datu 0,1Bg (4 mMol) Natriumborhydrid lugegi ¹If Diese· Gemisch wurde 10 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nech dem

Ab-Ji.t.p»)'· (H T'.' ? *.^Mi ut'.ci· ν .inc trtem Druck und der Zugabe von 40ml Wasser wurde es mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, Ober KjCO₁ getrocknet und eingedampft, wodurch ein trockener Rückstand erhalten wurde. Ausbeut«: 1,8g (79,8H).

¹HNMR (CDCI₁) β (ppm): 3,81 OH, ·, 3"OCH₁), 3,51 OH, s, 2" OCH,). 3,28 OH, s, 20OCH₁), 3,23 OH, s 20OCH₁),

2,49 (8H₁S₁N(CH₁),)

"C-NMR(CDCI₁)S(PPm): 171,95(C-I). 103₁58(C.1').102₁ ^<i(C-20)₁100.89(C-r^>),98.22(C-r).ei.ee(C-3"OCM₁),

59,81 (C-2'OCH,), 53,19 (C-201. JH₁), 49,76 (C-20 OCH₁).

Beispiel 5

a-Desoxy-e-hydroxy-IO. 11,12,13-tetrehydrotylosin (Vl)

Methode A

2g (2 mMol) 9-Desoxy-9.hydroxy.10,11,12, 13-tetrehydrotyloiindlmethylacetal (V) wurden in 60ml Acetonitril gelöst und

danach*50ml Wasser und 0,2ml Trifluorestlgslure himugegeben. Dieses Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und danach die Reaktionslosung durch *>ugabe einer gesättigten Natriumblcarbonatlösung auf eine η pMWen von 8-8,5 eingestellt. Anschließend wurde das Gemisch mit Chloroform extrahiert. 0Ie vereinigten Extrakte wurden mit geslttigter

Kochsalllösung gewaschen und über K₁CO₁ getrocknet. Das Rohprodukt (1,5g) wurde an einer Kleselgeliaule gereinigt. Ausbeute: 1,1 g (57,9%) an Produkt mit den folgenden charakteristischen Eigenschaften:

¹H-NMR(CDCI₁)6(ppm): 9,87 (H,·.C-20). 3,81 OH, a, 3"OCHi). 3.51 (3H,s. 7"OCH₁), 2,49 (ΘΗ, s, N(CH₁),).

⁰C-NMR(CDCI₁)O(PPm): 202.73 (C-20). 171,95(C-I), 103.58 (C-I). '00,89 (C ι 16.22 (C-D.

Methode B

In 50ml Ethanol wird 1 g 9-Desoxy-9-hydroxy-tylosin (Ie) gelöst und danach 0,35g Palladium-auf-Kohle-Katalysator zugegeben. Danach wird dieses Gemisch 3 Stunden bei Zimmertemperatur und einem Wasserstoffdruck von 0,5MPa hydriert. Nach der Isolierung, wie sie im Beispiel 1A beschrieben worden ist, wurden 0,9g (89,8%) des hydrierten Produktes erhalten, das die gleichen charakteristischen Eigenschaften aufwies *>·< das Produkt, das nach der Methode 5 A erhalten wurde.

Beispiel 8

4'-OemleerosyM0,11,12,13-tetrehydro-tylostn (VII)

In 50ml Ethanol wurde 1 g 4'Oemlcarosyl-tylosin (I b) gelöst unri hydriert, wie es in Beispiel 4 beschrieben worden Ist. DIo Isolierung, die wie in Beispiel 1A durchgeführt wurde, ergab 0,91 g des PicxluVtes.

"C-NMR(CDCI₁)O(PPm): 214,61 (C-9), 202,77 (C-20). 171,96 (Ci). 103.57 (C-V), 100,89 (C-I").

¹H-NMR(CDCI₁)O(PPm): 3.81 OH, s, 3"OCH₁), 3,5113H, s, 2"'OCH,), 2,49 (6H,·, N(CH,),).

Beispiel 7

4'-DemlcerosyM0,11,12,13-tetrahydro-relomycln (VIII)

Methode A

In 50ml Ethanol wurde 1 g 4'.Demicarosyl-relomycin gelöst und daiu 0,3g Palladium-auf-Kohle-Kntalysator (10%) gegeben. Dieses Gemisch v/urde 2 Stunden bei Zimmertemperatur und einem Wesserstoffdruck von 0,5MPa hydriert Durch die Isolation

nach der Methode von Beispiel 1A wurden 0,9 g des Produktes erhalten.

¹H-NMR(CDCI₁)O(PPm): 3,81 OH, 1,3"OCH₁), 3,51 OH, 8,2"OCH₁), 2,49 (βΗ,β. N(CH,),).

¹¹C-NMR (CDCI₁) β (ppm): 214,70(C-O)₁171,72(C-I), 103.58(C-I¹). 100,89(C-t").

Methode B

4'-Demicerosyl-10,11,12,13-tetrahydro-tylosln (VII) (5g, 8,4mMol) wurden in 70ml Methanol gelöst und anschließend 14ml 0,4m Phosphatpuffer (pH - 7,5) und 0,24g (8,4 mMol) Natriumborhydrid lugogeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, danach Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert, 75ml Wasser hinzugefügt und schließlich mit Chloroform extrahiert (dreimal mit |e 25ml). Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über K₁COj getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wurden als fester Rückstand 4,2g (84,6%) des Produkte erhalt an, das identisch mit dem Produkt von Methode 7 A war

Β«Ι·ρΙ·ΙΙ

4'-Demlearosyl*-<Jesoxy-9.hy<ifOxy.10, 11, II, 11-tetrahydro-tyloiln (Xl)

2.304'[HmIcIrOiVl-IO₁11,12,13-tetrahydro-tytosln (VII) (3,OmMoI) wurdin In MmI trockenem Methanol gelöst. Dann wurden 3,07 ml Trlfluoresslgslure hiniugegeben. Nach iwel Tagen wurdt, wie ·· Im Beispiel 3 beschrieben worden IH, 4'-Oemicaroiyl· 10,11,12, IS-tetrehydro-tylosln-dimethylacetal (IX) Isolier«. 2g d·· rohtn Produkt·· (2,4SmMoI) wurden In 30ml trockenem Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung wui Jen 0,14g (3,7mMol) Natriumborhydrid tugegobon, und diese· Qemlich wurde β Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Ethanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wonach 30 ml Weiter hlmugefOgt wurden und mit Chloroform extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, wodurch ein trockener ROckttand erhalten wurde. 1,8g de· ao erhaltenen 4'-Demlcarosyl-9-deeoxy-9hydroxy-10,11,12,13-tetrahydrotyloiindlmethytacetale (X) wurden der Hydrolyse de· Acetal·, wie ei Im Beliplel BA beschrieben worden Ut, unterworfen. Auibeute: I₁Og (79,4S) de· Titelprodukt·· mit den folgenden charakteristischen Eigenschaften: ¹HNMR (CDCI₁) δ (ppm): 9.67 (H, ·, C-20), 3,60 (3H, a, 3"OCHj), 3.B0 (3 H, ·, 2"OCHi), 2,49 (6H, ·, NICH,),). "C-NMR(CDCI₁)AlPPm): 202,73 (C-20), 171,99(C-I), 103,66(C-I'), 100,87(C-I").

Beispiel» Tyloiln-aldoxlm (XH)

4,68g Tyloiln (I) (6,OmMoI) wurden In 100ml Ethanol gelöst und unter Rühren daiu 2,6ml Pyrldin und 0,348g (BmMoI)

Hydroxytaminhydrochlorid lugegeben. Dieses Gemisch wurde In einen Stickstoffstrom 16 Minuten am Rückfluß gekocht. Nach

dem Abkühlen wurden tu den Reaktionsgemisch 60ml Wasser lugegoben und der pH-Wert mit 1 η NaOH auf 7,0 eingestellt.

Danach wurde es unter vermindertem Druck eul Vi seines Volumens eingeengt und mit Chloroform extrehlert (2 χ 160ml). Die ChlorofomvExtrekte wurden vereinigt und über KjCOi getrocknet, filtriert und tür Trockne eingedampft, wodurch 3,96g (64,9%)

dae Produktes in Form eines Isomerengemisches erhalten werden, die en einer Kieselgel-Slule (Syitem A) getrennt wurden konnten.

IR (CHCIi) 168S, 1670,1706, Verschwinden der Bande bei 2720cm* UV (EtOH) λ*,.: 26Jnm, log c 4,3

'H-NMR IDMSO-d«) 6 (ppm): 10,07 (-N-OH, C-20, verschwend nach Rühren mit D₁O), 7,19 (H. d, H-II), 6,46 (H, d, H10)

6,87 (H, d, H-13)

"C-NMRIDMSO-dtl&lppm): 202,72(C-9), 172,46(C-I), 149,83(C-20), 147,12(C-II), 142,14(C-13),134.86(C-12). 118.90(C-IO),

103,89(C-V), 100,73(C-1")96,06(C-r)

Μ*: 930

Beispiel 10 Tyloslnoxlm-dlmethylacetel (XIII)

4,40g Tylotin-dlmethylacetal (lc) (4,CmMoI) wurden in 20ml Pyrldin golöil, datu wjrdon 2,76g (39,7 mMol)

Hydroxylaminhydrochlorid gegeben und dieiet Gemisch unter einem Stickstoffstrom bei Zimmertemperatur 9 Stunden gerührt. Zu diesem Reektlonsgemisch wurden 200 ml Weiter gegeben und danach wurde mit 1 η NaOH euf einen /4t -Weit von 9 elkellsr h

eingestellt. Danach wurde das Reaktiontgemltch unter vermindertem Druck eingeengt und mit Chloroform extrahiert (1 χ 200ml). Die Chloroformichicht wurde über K]COi getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde iur Trockne eingedampft, wodurch 3,9g (86,9%) des Rohprodukte· erhalten wurden. 2,0g des Produktes wurden durch Chromatographie an 200g

Kieselgel (System A) gereinigt. Es wurden so I₁BOp c n Titelproduktei mit den folgenden phyiikochemlichou Konstanten erhellen:

R₁(A)-0,443 Ri (B): 0,786

UV(EtOH)X_n,, - 272nm.log e: 4,18

'H-NMRtDMSO-diieippm): 10,81 (-N-OH). verichwend nach dem Rühren mit D₁O.7,07(1 H, d.H-11), 6.17(1 H,d,H-10),

6.66(1 H,d.H-13),3,46(3H,S,3"OCH,),3,37(3H,s,2"'OCH,),3.20(6H,·,2 x 20(OCH,)),

2 41 (6H, S. N(CH]),)

M*:9/6

Beispiel 11 TyIOiIn-OxIm(XIV)

1,9g (1,96mMol) T« ioiln-oxlm-dimethylieetal wurden in BOmI Acetonitril gelost und danach BOmI Waiser und 0,2ml

Trifluoressigslure lugesetit. Anschließend wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und danach nach der Methode von Beispiel S 1,15g des Rohproduktes isoliert, des an einer Kleselgelslule gereinigt wurde. Auibeute: 0,65g (35,8%) des Produkte·

mit den folgenden charakteristischen Eigenschaften:

Ri(A)-0,314

¹H-NMR (DMSO-di) δ (ppm): 10,65 (-N-OH), venchwand nach dem Rühren mit D₂0,9,65 (1H, ·, -CHO).

Beispiel 12

4'-D*mlcaroiyl-tylosln-oxlm-dlmethvlecetal (XV)

2,0g (2,45mMol) 4'-Demicarosyl-tylcjin-dimethylacetal (Id), 20ml Pyrldin und 1,38g (19,88mMol) Hydroxylaminhyurochlorid wurden in einem Stickstoffitrom bei Zimmertemperatur 4 Stunden gerührt. Anschließend wurde de· Produkt nach der Methode von Beispiel 10 isoliert. Ausbeute: 1,7g (83,4%) des Produktes mit den folgenden charakteristi: chen Eigenschaften:

R₁(A)-0,253 R, (D)' 0.550

UV (EtOH) X_n,,,: 272 nm, log e - 4,26

IR(KBr): 1705,1615cm'¹

'H-NMR (DMSOd,) ö(ppm): 10,65 (- N-OH), venchwand nach dem Rühren mit D₁0,3,20 (6 H, s, 20(OCHi),).

Beispiel 11

fDemtearoiyl'tylotlrvoKlm IXVI)

Dauerverbindung von Btlipltl 12 |XV)(l,43g, 1,72mMol> wurde In 40ml «in·· QemlKhea au· 0,1 η HCI ur.d CHiCN (2,6:1)

gelöst und 2 8tunden ImI Zimmertemperatur gerührt. Danach wurd« aa Isoliert, wla ·· Im Oaliplal β beschrieben worden lit. Dai

Rohprodukt (1,2Sg) wurd· an einer Klatalgalalula gereinigt. Auibauta: 0,0Sg, (70,3%) an ProduK mit dan folgandan

charakteristik ttn Elganichaftan:

Ri(A) -0.146 Ri(B)-0.4M

UV(ItOH)K.. - 272nm,log« - 4,2«

¹HNMR(Df .SOd₁) 6 (ppm): 10.66 (-N-OM), vartchwand nach Rühren mit 0,0,9.66 (H, ·. -CHO)

Beispiel 14 Tytosln-dioxlm (XVII)

2.93g (3,1BmMoI) d«t rohen TltolpioduMes von Β·ΙιρΙ·Ι 9 (XII) wurden In 20ml Methanol gelost und danach 1,6ml Pyrldln und 0,22g (3.1 AmMoI) Hydroxylamlnhydrochlorld iugegeben. AmchlleOend wurd· das Qemisch Im Stlckstoffttrom 10 Stunden am

Kuckfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurden 40ml Waiter ι igegeben. und da« Reaktlontgemlich wurde mit 1 η NaOH auf

einen pH-Wert 9,0 alkalisch eingeitollt. Danach wurde es euf Vi Mines Volumens eingeengt. 0Ie 8uipenilon wurde eine Stunde gerührt und dann filtriert. Der io erhaltene Niederschlag wurde In 10ml Wasser erneut suspendiert, U) Minuten gerührt, filtriert und mit Wasser gewaschen, wodurch 1,4 g des Produktes erhalten wurden.

De« erste Rltrat und die Waschlftsungen wurden vereinigt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gestehen und über K₁COj getrocknet, wodurch 0,7g des Produktes erhalten wurden. Qtiamtautbeut·: 2,1 g (70.6%)

dee Produktes mit den folgenden Charakteristiken Eigenschaften:

IR(KBr): 1706,1630cm*.

UV (EtOH) λ,,, - 272nm, log c - 4,2

¹H-NMR (OMSOd«) 6 (ppm): 10,6« und 10,11I?« -N-OH), verschwinden nach dem Rühren mit D₁O.

BeMpIeMS

ReOmydn-oxlm (XVIII)

16g (16,6mMol) Relomycln (Ie) wurden In 76ml Pyridin gelost und danach 6,64g (61,2mMol) Hydroxylamin lugegeben, wonach dieses Gemisch in einem Stickstoffstrom 7 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Die rohe Titelverbindung (13,8g) wurde nach der Methode von Beispiel 14 isoliert. Das Rohprodukt (2,9g) wurde en einer Kieselgolslule gereinigt. Auf diese

Weise wurden 1,2g des reinen Produktes mit den folgenden charakteristischen Eigenschaften erhalten: Ri(A) - 0.302; Ri (C) (CH₁CI,:CH,0H - 86:16) - 0.462 UV(EtOH)X_n,, - 272m»,log« - 4,21

IR (KBr): 1700.1630cm-'

'H-NMR (DMSO-d«) 0 (ppm): 10.66 (- N-OH). verschwand nach dem Rühren mit D,O.

'¹C-NMR(COCIi)S(PPm): 173,99(C-I), 160.46(C-9.C-N),137,03(C-11).135.58(C-13).134,78(C.12). 117.07(C-IO).

106,21 (C-V), 100.83(01"), 95,99(C-D

768 (M* — Mycarose)

Beispiel 16

10.11,12,13-Tetrahydro-tytosln-aldoxlm (XIX) und 10.11,12,13-TetrnhvMQ tytoiirvdioxlm (XX) 3,68g (4,OmMoI) 10,11,12,13-Tetrahydro-tylosln (II) wurden in 20ml Methanol gelöst und anschließend 1,39g (20,OmMoI)

Hydroxylaminhydrochlorid und 1,06g (10,OmMoI) Na₁COt hiniugegebon und dioies Gemisch dann 3 Stunden am Rückfluß

gekocht. Zu dem ebgekühlten Reaktionsgemisch wurden 40ml Wasser gegeben, der pH-Wert wurde mit 1 η NaOH auf 7,0 eingestellt, und es wurde mit Chloroform extrahiert. Das Rohprodukt (3,2g) war ein Gemitch von iwel Verbindungen, die an einer Kieselgelslule getrennt werden konnten (System A). Ausbeute: 0,9Sg (26,4%) einer polareren Verbindung (XIX) mit den folgenden cherakteristischen Eigenschaften:

Ri (B)-0,429

'HNMR (OMSOd₁) β (ppm): 10.17 (-N-OH, C-20) .verschwand nach dem Rühren mit D₁O.

"C-NMR(DMSO-d«)6(ppm): 213,40(C-9), 171,22(CO). 160,9(C-20), 104,91 (C-V), 100.67(C-I"),96,17(C-I*).

Ausbeute 0,90g (23,7%) an einer weniger polaren Verbindung (XX) mit den folgenden charakteristischen Eigenschaften:

Ri (B)-0,366

'HNMR (DMSOd₄) δ (ppm): 10,62 und 10,17 (2x -N-OH). verschwand nach dem Rühren mit D₁O) "C-NMR(DMSOd,)e(ppm): 171.17(C-I). 160,79 (C-20). 160,18 (C-9), 104,74(CV). 100.51 (C-Γ'1,96,11 (C-I").

Beispiel 17

10,11,12,13-Tetrehydro-tyloeln.oxlnvdlmethylee*Ul (XXI)

Aus 4,26g (4,4mMol) 10,11,12, IS-Tetrahydro-tylosin-dimetnylacetal (IV), die in 20ml Pyridin gelöst sind, und 2,76g (39,7 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid wurden 3,5g des Rohproduktes erhalten, v/obel nach der Methode von Beispiel 10 gearbeitet wurde.

1,5g des Rohproduktes wurden an einer Kieselgel-Slule gereinigt, Ausbeute 1,0g (System A) an reiner Titelverbindung mit den folgenden charakteristischen Eigenschaften:

IR(KBr): 1700,1620cm-'.

¹H-NMR(DMSO-df)6(ppm): 1065 (-N-OH), C-9), verschwand nach dem Rühren mit D₁0,3,23 (6H, s, 20-(OCHi)₁).

"C-NMR (DMSO-d,)ö (ppm): 171,17(C-D, 150,23 (C-9).

Beispiel 18

10,11,12.13-Tetrshy<fcotylo»lrvoxlm (XXII)

Au« dem Rohprodukt (XXI) von BeUpIe117 (2,0g, 2,1 mMol), 50ml Acetonitr I, SOmI Waiter und 0,2ml Trifluotesslgilure

wurden nach der Methode von Beliplal B A1 ,Bg der rohen Tltelverblndung dotiert. Nach der Reinigung an einer KMielgel-Sl jle wurden 1,2g («1.2H) dea ProduMea mit den folgenden charakteristischen Elginacheften erhalten:

¹M NMR(OM8O-d«)6(ppm): 10.BB (-N-OH, C-8), vertchwand nach dem Ruhen mit O₁0,9,BB (H, t, -CHO) "C-NMR(DMSOd₄) β (ppm): 202,72 (C-20), 171.17(CD, 150,18 (C-9).

Beispiel 1«

10.11, Ii. U-Tetrtnydio-reJomyeln-oxlm (XXIII)

Aus 3,68g MmMoI) 10,11,12,13-Tetrahydrorelomycln (III), 20ml Pyrlüln und 1,38« (HeemMoDHydroxylamlnitydrochlorld

wurden nach der Methode von Belipl«! 10 2,86 (70,4H) des Rohproduktes erhalten. 1 ,Bg des Rohproduktes wurden an einer

Kleselgel-Slule gereinigt (CHCIjIC₁H₁OHiNH₄OAc 15% - BB:IB: U (Sy »tem D) und er^ben I₁OBg der reinen Nietverbindung

mit den folgenden charakteristischen Eigenschaften:

IR(KBr): 1700,1640cm"'

'H-NMR IDMSO-d«) β (ppm): (- N-OH), verschwand nach dem Rühren mit D₁O.

"C-NMRtCOCIj) β (ppm): 172,30(C-I). 166,06(C-S₁C-N)

Claims

-ι- 272104

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellu ng von Derivaten des Tyloslns und des 10,11,12,13*T*trahydro*tyloilntrrtt der allgemeinen Formel

.2 t.1

OH₃

I HO H(OHO₉ OH, » * ^{3 z}

0-H₂O

O H₃O-H₂O
CH,

HO OH₃

WOrInRCHO₁CHaOH₁CH-NOHOdOrCH(OCH)I)LR¹H₁R¹OHOdOrR¹ + R¹- O oder -NOH, R¹ eine Mycaroaylgruppe oder ein Wasserstoffatom und** eine Einfach· oder Doppelblndung bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß

A) Tylosln, Relomycin, 9*Desoxy*9*hydroxy*tylosln und die 4'-Demlcarosylderivete davon mit einem Edelmetallkatalysator in einem Alkohol bei Zimmertemperatur und einem Wasserstoffdruck zwischen 0,2 und 0,6MPa katalytisch hy tiriei t worden und gegebenenfalls

B) die so erhaltenen 10,11,12,13*Tetrahydro-tylosin-oder4 DemicarosyMO, 11,12,13· tetrahydro-tylosln-derivate einer selektiven Reduktion der Aldehyd· bzw. Ketogruppe mit eine· komplexen Metellhydrid bei Zimmertemperatur in einem Gemisch aus einem Alkohol und einem Phosphatpuffer oder gegebenenfalls in einem wasserfreien Alkohol bei zeitweiligem Schutz der Aldehydgruppe durch Acetallslerung und einer anschließenden Hydrolyse des Acetale unterworfen werden und gegebenenfalls

C) Tylosin, Relomycin, 9*Desoxy-9-hydroxy*tylosln und die 4'*Demlcarosyl*derivate davon oder die Produkte, die nach den oben genannten Methoden A) und B) erhalten werden, mit Hydroxylamin oder seinen Salzen In olner Ein*Stufen*Reaktlon oder In einer Zwei-Stufen· Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 100*C In Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base zum OxIm umgesetzt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, Stufe B), gekennzeichnet dadurch, daß die Acetelislerung der Aldehydgruppe In einem niederen aliphatischen Alkohol in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge einer organischen Säure durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, Stufe B), gekennzeichnet dadurch, daß die Hydrolyse des Acetals In wfißriger Lösung und in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge einer organischen oder anorganischen Säure durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, Stufe C), gekennzeichnet 0 'durch, daß die Umsetzung zum Oxim in einer Stufe mit einem Äquivalent Hydroxylamlnhydrochlorid in einem Alkohol und mit einem Überschuß en Pyridin in einem Nj-Strom durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, Stufe C), gekennzeichnet dadurch, daß das isolierte Produkt, das nach Anspruch 5 hergestellt worden ist, mit einem Äquivalent Hydroxylaminhydrochlorid bei Rückflußtemperatur zum Oxim umgesetzt wird.