CZ253488A3 - Způsob výroby derivátů tylosinu a 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu - Google Patents
Způsob výroby derivátů tylosinu a 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ253488A3 CZ253488A3 CS882534A CS253488A CZ253488A3 CZ 253488 A3 CZ253488 A3 CZ 253488A3 CS 882534 A CS882534 A CS 882534A CS 253488 A CS253488 A CS 253488A CZ 253488 A3 CZ253488 A3 CZ 253488A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- och
- room temperature
- alcohol
- derivatives
- tetrahydrotylosine
- Prior art date
Links
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 claims abstract description 7
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 6
- QDAVFUSCCPXZTE-VMXQISHHSA-N (4r,5s,6s,7r,9r,11e,13e,15r,16r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-16-ethyl-4-hydroxy-15-[[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methyloxan-2-yl]oxymethyl]-7 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CCO)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 QDAVFUSCCPXZTE-VMXQISHHSA-N 0.000 claims description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 5
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229950010526 relomycin Drugs 0.000 claims description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000192023 Sarcina Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N (2r,3r,4r,5s)-n,3,4,5-tetrahydroxy-1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N 0.000 description 1
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- KLGADJPDTCIJLO-LJUCOGSUSA-N Chalcomycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)/C=C/C(=O)O[C@H](C)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O2)OC)[C@H]2O[C@@H]2/C=C/C(=O)[C@@](C)(O)C[C@@H]1C KLGADJPDTCIJLO-LJUCOGSUSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical class [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N azanium;chloroform;methanol;hydroxide Chemical compound N.O.OC.ClC(Cl)Cl PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- IJESDYFOSZHYNR-UHFFFAOYSA-N chalcomycin Natural products COC1CC(C)OC(OC2CCC(C)(O)C(=O)C=CC3OC3C(COC4OC(C)C(O)C(OC)C4OC)C(C)OC(=O)C=CC2)C1O IJESDYFOSZHYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- -1 diene compound Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003475 thallium Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(57) Anotace: ' fi dá)
Způsob přípravy derivátů 10, 11, 12, 13-tetrahydrotylosinu obecného vzorce* í, kde R je CHO, CHáOH nebo CH/OCH3 / 2rR—je-H-R2 je OH nebo RJ+R2 je O. R3 je mycarosylová skupina nebo H, který spočívá v tom, že A/ se katalyticky hydrogenuje tylosin, relomycin, 9deoxo-9-hydroxytylosin a jejich 4 -demcarosylové sloučeniny v přítomnosti katalyzátoru .ze . vzácného kovu v alkoholu při teplotě místnosti a za tlaku vodíkuú, 2áž~u;5'víraa popřípadě B/ se podrobí získaný 10, 11, 12,
------1-3-tetrahvdrotvlo.sin nebo 4 -demicarosyltylosin selektivní redukci aldehydoskupiný nebo popřípadě ketoskupiny ; * působením komplexního hydridu,,. kovu t při .. teplotě, místnosti ve směsí alkoholu á fosfátového^ půfru nebo popřípadě v bezvodém alkoholu za* současného chránění aldehydroskupiny acetalizací a následnou hydrolýzou acetalu. Vy(21) Číslo dokumentu: ,
2534-88 (13) Druh dokumentu: A3 (51) Int. Cl.6:
. ,..,C07H 17/08 ráběné produkty lze užít jako antimikrobiální činidla v humánní i veterinární medicíně.
OH v'.
ι»ί·.,ν<
rnycarusyl a
Způsob fařípravy^ derivátů 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu , Oblast techniky í syrohý
Předložený vynález se týká způsobu ψί iptavy-/nových, .
biologicky účinných sloučenin tylosinové řady, 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu, derivátů 10,11,12,13-tetrav ' .j hydrotylosinu. Tyto látky lze užít jako léčiva, speciálně jako antimikrobiální činidla.
Dosavadní stav techniky
Ťylosin (1) je 16ti členné makrolidové antibiotikum, používané ve veterinární praxi. Je charakterizován dvěma neutrálními cukry, jedním bázickým cukrem a v aglikonové části molekuly konjugovanou dvojnou vazbou v poloze C-10,11,12,13, aldehydem v poloze C-20 a ketonem v poloze C-9. Je známo, že bylo připraveno několik derivátů tylosinu a pro lepší pochopení předloženého vynálezu je třeba uvést, že jsou známy . následující deriváty,dihydro- a tetrahydrotylosinu: 9-deoxo-9---- -----hy dr oxy t y-l-os in- — (Ί e) (-Tetrahed-ron-—Le-tt-r—1-9-77 —(-1-2) —1-045-)-,—
20-deoxo-20-hydroxytylosin (Ia) (tylosin D, relomycin) a 9,20-dideoxo-9,20-dihydroxytylosin (J.Med.Chem. 15 1011 (1972).) . .......... - r .........
Je známo, že několik derivátů tylosinu bylo připraveno j hydrolýzou neutrálních cukrů (J.Am.Chem.Soc. 97, 4001 (1975)) s hydrolýzou bazických cukrů (J.Am.Chem.Soc. 98., 7874 (1976)).
Je také známo, že 10,11,12,13-tetrahydroderiváty 19-deformyl-4’-demiearosyltylosinu se připraví katalytickou hydrogenací v přítomnosti paladia na uhlí (US patent 4 345 069 (1982)) a diethylacetal 10,11,12,13-tetrahydro-5-0-mycaminosyltylonolidu v přítomnosti platinové černě jako katalyzátoru (EP zvěř. přihláška 070 170 Al (1982)).
Jsou také známy hydrogenace v řadách příbuzných 16ti členných makrolidů; například jeden z derivátů leukomycinu A3 , se převede na tetrahydroderivát v přítomností PtC^ jako katalyzátoru, přičemž dien se redukuje a aldehyd ne ;
(Chem.Pharm.Bull. 24, (8).1749 (1976)).
U chalkomycinu, kde. je. také přítomna ketoskupina, ,se však ukázalo, že PtO^ není selektivní, protože dochází k redukci i dvojné vazby, epoxyskupiny. a ketonu, zatímco v přítomnosti paladia na uhlí se hydrogenuje dvojná vazba a epoxyskupina (J.Med.Chem. 15 (10), 1011 (1972)).
- je_____r.o.Yněž___známo, že určitým způsobem připravený katalyzátor, získaný reakcí paladium-chloridú a~'Boxohydridur-------~sodného v určitých polyfunkčních, nenasycených sloučeninách, hydrogenuje dvojnou vazbu v přítomnosti karbonylu (j.Org.Chem. 39, 3050 (1974)),
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká přípravy nových derivátů 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu obecného vzorce I
ch3 *7«·, kde
-¼ . .·. _Λ··Λ fh
Λ .,.
R ' . <
' R1 ‘ R2-. .. λ
R1 + R2
3- : , je CHO; CH2OH, CH(0CH3)2, - .
/ Je,11 > ’ ' J : S .’ · '* ·. ‘ ‘
IV , >· ' . 1 ’ . -. ’ * ·.. ' je ÓH nebo * ’. ·# • . ' j r * ' je =0‘ ‘ \ ’· . J·. - .· '·** ά· v ‘ · v 4· . T· «je mycarosylová skupina nebo atom vodíku mycarosyl =
Předmětem předloženého vynálezu jsou metody pro přípravu sloučenin výše uvedeného vzorce.
Výchozí sloučeniny, meziprodukty a konečné produkty podle předloženého vynálezu, jsou zahrnuty do yýše uvedeného vzorce a jsou charakterizovány následovně:
la
Ib
Ic
Id
Ie
If
Ig
Ih li
Ij
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
CHO, ch2oh, ch(och3)2 ch(och3)2, CHO,
CHO, ch2oh, ch(och3)2, CH(OCH3)2, CHO.
RJ
R]
R]
R2 = 0, R2 = 0, R2 = 0,
R3 = R3 =
R = H, R2 - OH, R3 R1 = H, R2 = OH, R3 =
Rz = 0,
R2 = 0, ,2
RJ = . R- = 0.
R1 = H, R2 = OH, R3 R1 = H, R2 = OH, R3 mycarosyl, mycarosyl, mycarosyl, mycarosyl, mycarosyl, H,
H,
H,
H,
H
Podle vynálezu * se 10,11,12,13-tetrahydrolylosin (sloučenina lá) připraví selektivní katalytickou hydrogenací dienové sloučeniny (Ila) v polohách C-10,12., 12,13 v přítomnosti ketóskupiny a aldehydoskupiny. Hydrogenacě se š výhodou ..provádí v ethanolu v přítomnosti paladia na uhlí (5 až 10. % hmot./hmot,) vodíkem za tlaku 0,2 až 0,5 MPa, při’ teplotě místnosti a po. dobti 2 až 6 hodin. t fl2 R1
OCH3 °°Η3 kde
| Ila | =lmy carosy<L_,_ | ||
| lib | R = ch2oh. | R1, R2 = 0. | R3 = mycarosyl, |
| líc | R = CHO, | Rl1, R2 - 0, | R3 = H, |
| lid | R = CH(OCH3)2, | R1, R2 · = 0, | R3 = mycarosyl, |
| Ile | R = CH(OCH3)2, | = o, | - R3 = H, |
| Iif | R = CHO, | R1 = H, R2 = | OH, R3 '= mycarosyl |
OH mycarosyl CH3
- <-5—» . 4..
ΐ'-.ί .
t Ί f'
Stejným způsobem.,* se,. kaxálýtickou-S’ hydrogénaeí 'derivátů ty los í nul lakomí erelomyein(sloučenina;TI b). 9-deoxo-9 -hydro· - \ *; . ·'' -i ·. , ·, .. ' -^‘7 '. · xytylosin (sloučenina ·· Uf) a jejich 4 ’-demicarosýlové sloučeniny, zxskaj í 10,11,12,13-tetrahydřorělomycin (sloučei - . γ* * '' 'y Α' . fÁú*·:
nina .Ib),, 9-deoxo-9-hydroxy-Í0,11,12;13-tetrahydrotylosin l€) j e. j ích -4 ’ - demicarosýlové produkty
Héxahydroder iváty (sloučeniny Ib a ié) se také připraví selektivní redukcí ^ aldehydoskupiny, -popřípadě- -ketoskupiny', v závislostí' na reakčních podmínkách, ; bořohydridem sodným,, přičemž.„7sé“ výchazí ’ 'z’ jo , jí t12,13-tětrahydrotyldsinú -(slpúčenina^ra)nebo~4’Tr3emyCarosyltylósinu (líc). ’
Při provádění reakce ve směsi methanolu a fosfátového pufru pH 7,5 dochází k redukci aldehydoskupiny v poloze C-20, zatímco ketoskupina v poloze C-9 zůstává nezměněna. V bezvodém alkoholu dochází k současné redukci ketoskupiny i aldehydoskupiny.
Aby se zabránilo redukci aldehydoskupiny, chrání se aldehydoskupina acetalizací 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu (sloučenina. Ia) . Získaný acetal (Ic) umožňuje provedení redukce pouze u ketoskupiny a získá se tak dimethylacetal 9-deoxo-9-hydroxy-10,11,12,13-tetrahydrotylosinu (sloučenina Id); hydrolýzou acetalu šé získá požadovaný 9-deoxo-9-hydrpy-10,11,12,13-tetrahydrotylosin (sloučenina le) .
Acetalizace se může provádět methanolem nebo ethanolem v bezvodých podmínkách v přítomnosti katalytického množství organické kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová a hydrolýza acetalu se může provádět v acetonitrilu (50 %) v přítomnosti katalytického množství organické nebo anorganické kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková.
Redukce se provádí při teplotě místnosti borohydridem sodným (0,7 až 2,0 mol) po dobu 2 až 10 hodin.
Izolace produktu se provádí běžnými metodami, například srážením nebo extrakcí halogenovanými rozpouštědly z vodné , alkalických roztoků a odpařením na suchý zbytek.
Před prováděním spektrální analýzy se produkty čistí na koloně silikagelu.
10,ll,12,137tetrahydroderiváty byly identifikovány zřetelným vymizením charakteristik dienů ve spektrech: v ^^C-NMR spektru vymizely charakteristické signály v rozmezí 134 až 148 ppm a. v ^H-NMR spektru v rozmezí 5,5 až 7,3 ppm.
• f ' —---------V -IČ „spektru vymizení dienonového systému má za následek posun.
karbony lového pásu směrem ke kratším vlnovynf délkám. -........—
Podle předloženého vynálezu se připraví až dosud nepopsané 10,11,12,13-tetrahydroderiváty tylosinu (sloučeniny ’Ia až Ij). . „
Antimikrobiální účinek některých sloučenin podlé vynálezu byl testován '”há laboratorním knienu^.Sarcina lutes a na 50 ' různých kmenech izolovaných ze vzorků z pacientů. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) byla stanovena zřeďovací agarovou metodou, jak je popsáno M.D. Finegoldem a J.V. Martinem v Diagnostic Microbiólogy . Mosby Gomp. St.Louis_ 1982,, stř.
536 až 540.
Některé výsledky testů jsou uvedeny v následující
' < · ♦ * ·
| . 7_____----- | •____X - — * < | » · ♦ * · - | |||
| - i.·* 1 ' | ,.,.1 *· -1½ | ||||
| ^.Tabulka-I | . . i | ||||
| Minimální inhibiční koncentrace r uz/ttila | i1 • j L ' *» >»’ * r : . j· k 1 1, | ‘ ». . l | |||
| , li * «i * číslo ' | *. | - | * | ||
| '· ‘ kmen “ r · ? .. ,· | test. | I.a > | Ib | ‘ 1 e ’ | Ila |
| » * | kmenů | . . A | > | ||
| 2----- | - - - | ||||
| τ ’ 1 | 1 | ||||
| * Střep.pneumoniae - | -3 - | 0,5 ~ , . . i .... .. .. | - -i.. R | 0,5 | “ *5 r - · 0,5 |
| Střep.faeqalis | 17 | 4,0-8,0 | R | 8,0732,0 | 1,0-4,0 |
| Střep.agalaet. | 2 | 1,0-2,0 | R | 2,0- 8,0 | 0,5 |
| Staph.aureus | 13 | 2,0-4-,0 | 32,0 | 4,0 | 1,0-2,0 |
| Staph.saproph. | 6 | 1,0-2,0 | R | 2,0-4,0 | 1,0 |
| Sarcina Jutea | 4 v | °’5 | 1,0 | . ' θ’5 | 0,5 |
ía ~ 10,11,12,13-tetrahydrotylosin
Ib = 10,11,12,13-tetrahydrorelomycin
Ie = 9-deoxo-9-hydroxy-l0,ll, 12,13-tetrahydrotylosin
R = rezistentní a = získané MIC hodnoty se vztahuj í k více než 90 % testovaných kmenů
Předložený vynález bude dále ilustrován následujícími příklady, které jej žádným způsobem neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
10,11,12,13-tetrahydrotylosin (la)
Postup A '
Ve 200 ml ethanolu se rozpustí 10 g tylosinu (Ila), načež se přidá 0,25 g paladia na uhlí (10 .%) a reakční směs se hydrogenuje 6 hodin při teplotě místnosti a za· tlaku vodíku 0,2 MPa. Ukončení reakce se stanoví chromatografíčky (silikagěl ^254’ methylenchloríd-methanol-hydroxid amonný -90... 9. 1,5) /systém A/. Katalyzátor se oddělí filtrací, ethanol se odpaří ze sníženého konstantní, hmotnosti. Výtěžek vyčistí na chromatografické charakteristiky:
tlaku a přoďuict “še“výsuSí~ďo' 9,4 g (93,5 %). Produkt se koloně a má následující ^H-NMR (CDC13) δ ppm 9,69 (H, s, 020), 3,61 (3H, s,
- —.,_s.,_21^LQCH3) , ' 2,49 (6H, s, N(CH3)2).
13ONMR (CDC13) S ppm 214,51 (09) , 202,77 (0 20) , 171,95
....... ’ (01)7 103,58 (Ol’), 100,89 (03’ * ’) , 95,98 (Ol”) .
UV (EtOH) Ámax 203 nm' L°g£3’39IČ (CHC13) 1725, 1710 cm1:
Hmot.spektrum m/e 919 (M+).
. Ί
I-*.»“
Postup B • ,rrta: .. -í.\ • . χ1» *·ΐζ. . Ve 2θθ5ίη1 ethanolu se rozpustí 10 g tylosinu (Ila), načež se přidá 0,50 g paladia na uhlí (5 %) a.reakční směs se hydrogenuje 6 ·hodin za tlaku vodíku ,0,2 MPa při teplotě místnosti.. Izolace sé provede podle postupu A nebp částečným
t.. - ' Λ· * 1 ' odpařením ehtanolu , a\ následným n srážením .'etherem nebo n hexanem. Výtěžek 8,0 g (76,6. %), Získaný produkt je identický s p’roduktém podle příkladu IA.
Příklad 2
10,11,12,13-tetrahydrorelomycin (Ib)
Postup Á
V 180 ml ethanolu se rozpustí 4 g relomycinu (lib), načež se přidá 0,8 g paladia na uhlí (10 %) a reakční směs se hydrogenuje 3 hodiny za tlaku vodíku 0,5 MPa při teplotě místnosti. Izolace se provede postupem popsaným v příkladu IA. Výtěžek 3,7 g (92 %) . . Po; čištění na cbromatografické. 1 koloně produkt vykazuje následující charakteristiky:
1H-NMR (CDC13) 5 ppm 3,61 (3H, s, 3”’OCH3), 3,51 (3H, s,
2”’OCH3), 2,49 (6H, s, N(CH3)2).
13C-NMR (CDC13) S ppm 214,69 (C-9), 171,72 (C-l), 103,58 ' I (C-l’), 100,88 (C-l’”), 95,98 (C-l”). j
UV (EtOH) ^ma?£ 283 nm, log £ 1,99.
IČ (CHC13) 1725, 1710 cm”l. I
Hmot.spektrum m/e 921 (M+).
-- f
Postup B
10,11,12,13-tetrahydrotylosín (Ia) (5 g, 5,4 mmol) se rozpustí v 75 ml methanolu, načež se přidá 15 ml 0,4M fosfátového pufru (pH 7,5) a 0,15 g (4,0 mmol) borohydridu sodného- Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, methanol· se odpaří za sníženého tlaku, načež se přidá 75 ml vody a extrahuje se chloroformem (3 x 25 ml). Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného'á vysuší senad uhličitanem draselným. Odpařením rozpouštědla se získá 4,1 g (82 %) suchého zbytku; tento produkt je identický s produktem získaným podle příkladu 2A.
Příklad 3 _ ..........._____—
Dimethylacetal 10,11,12,I3rtetrahydrotylosinu (Ic)
10,11,12,13-tetraHydrotylosin (Ia) (5 g, 5,4 mmol) se *?r - ·····.-,.' · ' · rozpustí ve 100 ml bezvodého methariolu'a potom se přidá 1 ml > trifluoroctové kyseliny. Nechá se stát 2 dny při teplotě -m-ístnosxi-..a_..po.t.om_s.e^.přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, čímž se pH roztoku upraví na 8 až 8,5. Potom sé methanol odpaří, přidá .se 30 ml vody a extrahuje, se chloroformem (tři 10 ml dávky). Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem- -chlor.idu_sodného_a^___vysuší nad uhličitanem draselným, načež se odpaří až do suchého zbytku. Výtěžek 4,75 g surového produktu. Čištěním na koloně silikagelu (chloroform - methanol - hydroxid amonný 6 : 1 : 0,1) (systém B) se získá
2,85 g dimethylacetalu 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu (IV).
^H-NMR (CDC13) 5 ppm 3,61 (3H, s, 3”’ÓCH3j, 3,49 (3Ή,
2”’OCH3), 3,28 (3H, s, 20-OCH3),
3,23 (3H, s, 20-OCH3), 2,49 (6H, s, N(CH3)2).
- 11 i' .. »1 i · -.
C-NMR (CDClo) δ ppm. 214,51 (C-9), 171,95 (C-l), 103,58
-- .... .. ..· . ; -.--,5- ...... ..·.-£».*? 4 .« ·-**- -- .«.-·-**·*' .f
Λ. - . ; ·. ______ll-ÍCL·!!),.λ ;^,lO2-..1.8^UC^20j-T_-100,89 (C-l’.”),- 96,22 (C-l”), 61,66 ?·: '. -i-* - i ;¥Λ . (C-3 ’ ’ ’ 0CH3) , , 59-, 61·'.. (CÍ2’ ” C / ' ’ 53,19 (C-20 0CH3) , 49,75 (C-20 0CH3) ·* , 4 ..··· - *·1 A ' «
Příklad „ í ·# í .*
...
Dimethylácetal 9-deóxo-9-hydroxy-10,11,12,13-tetrahydrotylosirtu (Id) ‘
4)iraet-hylaeět^l“ÍOTld-ri2Ť13-i···tetrahydrotylOSiriú (~I’c')“('2“g7 2,2 mmol) se rozpustí ve 40 ml bezvodého ethanolu a potom se přidá 0,15 g (4 mmol) borohydridu - sodného a míchá se 10 hodin n ' , při teplotě místnosti. Po Odpaření ethanolu ža sníženého tlaku a přidání 40 ml vody se extrahuje chloroformem. Extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad uhličitanem draselným a odpaří se k suchému zbytku. Výtěžek 1,6 g (79,8 %). ' lH-NMR (CDC13).
δ ppm 3,61 (3H, s, 3”’OCH3), 3,51 (3H, s,
2”’0CH3), 3,28 (3H, s, 20-OCH3),'
3,23 (3H, s, 20-OCH3), 2,49 (6H, s, N(CH3)2)
C-NMR (CDC13) δ ppm 171,95 (C-l), 103,58 (C-l’), 102,18 (C-20), 100,89 (C-l”’), 96,22 (C-l”), 61,66 (C-3’”OCH3), 59,61 (C-2’”OCH3), 53,19 (C-20 OCH3), 49,75 (C-20 0CH3).
Příklad 5
9-deoxo-9-hydroxy-10,11,12,13-tetrahydrotylosin (íe)
Postup A
Dímethylacetal 9-deoxo-9-hydroxy-10,11,12,13-tetrahydrotylosinu (Id) (2 g, 2 mmol) se rozpustí v 50 ml acetonitrilu, načež se přidá 50 ml vody a 0,2 ml trifluóroctové kyseliny. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, načež se přidáním nasyceného roztoku zalkalizuje na pH 8 až 8,5 Spojené extrakty se promyji sodného a vysuší nad uhličitanem hydrogenuhličitanu sodnéhoa extrahuje se chloroformem, nasyceným roztokem chloridu draselným.
Surový produkt Výtěžek 1,1 g (57,9 1 (1,5 g) se ) produktu čistí na koloně silikagelu. následujících charakteristik:
^-NMR^ÍCDCi^) “T ppm ~“97'67 “(H 7“šTČ-20j -3761— (3H, -s; - 3 - ’-’-0CH3-)
3,51 (3H, s, ™ 2”’OCH3) , .2,49 (6H, s, N(CH3)2).
13C-NMR (CDC13) δ' ppm
202,73 (C-20), 171,95 (C-l), 103,58 (Ol’), 100,89 (C-l’”), 96,22 (C-l”>.
Postup B
V 50 ml ethanolu se rozpustí 1 g 9-deoxo-9-hydroxytylosirtu ~ (TIf )y načež—se-přidá 0,35- g paladiana.. uhlí (10 %) a hydrogenuje se 3 hodiny při teplotě místnosXi a tlaku vodíku 0,5 MPa, Izolace se provede podle příkladu IA a získá se 0,9 g (89,6 %) hydrogenovaného produktu stejných charakteristik jako „„má produkt získaný podle postupu 5A.
Příklad 6
:.4’-demicarosy1-10,11,12,13-tetrahydrotylosin (If) t · » ♦
V 50 ml ethanolu?se rozpustí 1 ,g 4’-dem^carosyltylosinu • ahydrogenuje A$é. -postupem popsanýmiv příkladu/4 r Izolace ' ' , Γ , * ' ζ * „ - A5 · . .
•se-provede-podlepříkladuAlA7'a~zí ská se. ..0,91- g produktu,
JfJ '· _ '1.
Tf 'Ύ
C-NMR (CDC13) δ -ppm 214,51 ,(C-9), 202,77 (C-20), 17.1,95.
’ ,(C-1), 103;578 (C-l’), 100,,89 (Č-l’”).
' A’. J Á <·' ..A- .....
^-NMR ‘ (CDC13> δ ppm .'3,6.1/, (3H- . s, 3’”OCH3), 3,51 (3H, s,
2’”OCH3) , 2,49 (6H, s, N(ČH3)2) . j
Příklad 7
4’ -demjřcarosyl -10,11,12,13-teťrahydrorelomycin (Ig)
Postup A
V 50 ml ethanolu se rozpustí 1 g. 4’-demjřcarosylrelomycinu, načež se přidá 0,3 g paladia na uhlí (10 %) a hydrogenuje se 2 hodiny při teplotě místnosti a tlaku vodíku 0,5 MPa. Izolace se provede podle příkladu 1A a získá se 0., 9 g produktu. * k, ' ... ' ' ' ' 1H-NMR (CDC13) δ ppm 3,61 (3H, s, 3”’0CH3), 3,51 (3H, s,
2”’OCH3), 2,49 (6H, s, N(CH3)2).
13C-NMR (CDC13) δ ppm 214,70 (C-9), 171,72 (C-l), 103,58 (C-l’), 100,89 (C-l’”).
Postup B
4’-demýcarosyl-10,11,12,13-tetrahydrotylosin (Ig) (5 g, 6,4 mmol) se rozpustí v 70 ml methanolu, načež se přidá 14 ml 0,4 M fosfátového pufru (pH 7,5) a 0,24 g (6,4 mmol) borohydridu sodného. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, methanol se odpaří za sníženého tlaku;
přidá se 75 ml vody a extrahuje se chloroformem .(tři 25 ml dávky). Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad uhličitanem draselným. Odpařením rozpouštědla se získá ve formě suchého zbytku 4,2 g (84,5 %) produktu identického s produktem podle postupu 7A.
Příklad 8 ' * . ' ’ -démicářósýl- 9-deóxo- 9-hydroxy-10 ,-11,12-, 13-tetrahydrotylosin dj) . .
4’-demicarosyl-10,11,12,13-tetrahydrotylosin (If) (2,3 g, 3,0 mmol) se rozpustí v 50 ml bezvodého methanolu. Potom se přidá 3,'07 ml trifluoroctové kyseliny. Po 2 dnech se izoluje “dimethylacetaf - - -4 -'dertýca-roš-y-l—-10-rl-l-,-12.^13-tetrahydrotylosinu (Ihj, jak je popsáno v příkladu 3. Surový produkt (2 g, 2,43 jnmól) se rozpustí ve 30 ml bezvodého ethanolu. K roztoku se přidá 0,14 g (3,7 mmol) borohydridu sodného a míchá se 6 hodin při teplotě místnosti. Ethanol se odpaří za sníženého tlaku, načež se přidá 30 ml vody a extrahuje se chloroformem; Spojené extrakty se vysuší a odpaří k suchému zbytku; 1,8 g získaného dimethylacetalu 4’-demicaróxyl-9-deoxo-9-hydroxy-l0,11,12,13-tetrahydrotylosinu (li) se hydrolyzuje na acetalu postupem %) sloučeniny popsaným v příkladu 5A. Výtěžek 1,5 g (79,4 uvedené v nadpisu, následujících charakteristik 1H-NMR (CDC13) δ ppm 9,67 (H, s, C-20),
3”’OCH3), 3,50 (3H,
2,49 (6H, s, N(CH3)2).
13Č-ŇMR (CDCl3j δ ' ppm202773^(0-20);~T7TtS9“ (C-l*), 100,87 (C-l”’
3,60 (3H, s, s, 2”’OCH3),
Λ»’ ; Průmyslová využitelnost ř 1 k k ’ τ
K ,1 r ·./ ř v-“·»·. * ·, · .5., .··’£*· · .-•p.xxsej *·»'·< · ,-wr y- ' ·*·. «*·*·· ···
----Produktypodle-předloženého-vynálezu-je-tedy-inožnopoužít ‘ . * í. -*> i < <·.. '.z·.
v účinných množstvích nových “ sloučenin ..ve / farmaceutických
’.·* ’ 'Ί··' /' ’ . * ·\' směsích,, při léčení 4 mikrobiálních .humánních *a veterinárních 7' ?.i.' ... . Τ' infekcí “ a’ pro přípravu léčiv obsahujících nové sloučeniny podle vynálezu. y 1 ‘ ‘ f
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY ίλψ/áto iZpůsob derivátů10,11,12,13-tetrahydrotylosinu obecného vzorce IR2 R1 ch3 rkdě - , — r ; .je CHO, CH2OH, CH(OCH3)2, . J_R1 je H, 'R2 je OH neboR1 + R2 je =0R/L. ..... je mycarosylová. skupina nebo atom vodíku-‘ΐ v y , ζ η a č u jící se tím ', žeA) se^ katalyticky hydrogenuje tylosin, relomycin, 9-deoxo-9-hydroyytylosin '.a jejich ' 4 ’-demdcarosylové._!·#..· φ ' ? ... '· r ' - ' v * t J * Ý«.· ·♦ slóučeniny v přítomnosti katalyzátoru ze vzácného.; kovu < .... . ; ; .... . > -·. - f,. · - λ- ' . v alkoholu při teplotě místnosti a za tlaku ,vodíku 0,2 až 0,5 MPa a popřípadě .B) se* podrobí získaný 10,11.;12,13-tětrahydrotylosinnebo * ’-déngfcarosylty losin selektivní redukci aldéhýdoaldéhýdoskupiny nebo popřípadě ketoskupiny působením komplexního hydridu kovu pří teplotě místnosti ve směsi -alkoholu a fosfátového pufru, nebo popřípadě v bezvodém alkoholu za současného chránění aldehydoskupiny acetalizací a následnou hydrolýzou acetalu.
- 2. Způsob podle nároku 1, stupně B), vyznačuj í c i s e ' íť, i m , že acetalizace aldehydoskupiny še provádí ; C-i (.<#. - . v nižá-ím alifatickém alkoholu v přítomnosti katalytického množství organické kyseliny. - : 3. Způsob podle nároku 1, stupně B), vyznačující s,e tím , že hydrolýza acetalu se provádí ve vodném roztoku a v přítomnosti katalytického množství organické nebo anorganické kyseliny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU674/87A YU45033B (en) | 1987-04-14 | 1987-04-14 | Process for preparing 10,11,12,13-tetrahydro derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ253488A3 true CZ253488A3 (cs) | 1998-06-17 |
| CZ283995B6 CZ283995B6 (cs) | 1998-07-15 |
Family
ID=25550944
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ973998A CZ285278B6 (cs) | 1987-04-14 | 1988-04-13 | Způsob přípravy derivátů tylosinu a 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu |
| CS882534A CZ283995B6 (cs) | 1987-04-14 | 1988-04-13 | Způsob výroby derivátů tylosinu a 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ973998A CZ285278B6 (cs) | 1987-04-14 | 1988-04-13 | Způsob přípravy derivátů tylosinu a 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5023240A (cs) |
| EP (1) | EP0287082B1 (cs) |
| JP (1) | JPS63313797A (cs) |
| CN (1) | CN1022569C (cs) |
| AT (1) | ATE103289T1 (cs) |
| BG (1) | BG49826A3 (cs) |
| CA (1) | CA1325424C (cs) |
| CZ (2) | CZ285278B6 (cs) |
| DD (1) | DD272304A5 (cs) |
| DE (1) | DE3888563T2 (cs) |
| ES (1) | ES2053605T3 (cs) |
| HU (2) | HU201089B (cs) |
| PL (1) | PL155812B1 (cs) |
| RO (2) | RO104952B1 (cs) |
| SI (1) | SI8710674B (cs) |
| SK (1) | SK253488A3 (cs) |
| SU (2) | SU1708158A3 (cs) |
| YU (1) | YU45033B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2638458A1 (fr) * | 1988-10-27 | 1990-05-04 | Adir | Nouveaux derives de la tylosine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| YU149889A (en) * | 1989-07-26 | 1991-02-28 | Pliva Zagreb | Process for preparing biologically active derivatives of tylozine |
| US5140014A (en) * | 1989-11-13 | 1992-08-18 | Abbott Laboratories | Rosaramicin derivatives and method of treating bacterial infections |
| JPH04164093A (ja) * | 1990-10-25 | 1992-06-09 | Mercian Corp | 新タイロシン誘導体 |
| SI9012363A (sl) * | 1990-12-14 | 1998-04-30 | Pliva | Derivati 10,11,12,13-tetrahidro-desmikozina, postopki za njihovo pripravo in postopki za pripravo farmacevtskih preparatov |
| HRP960509A2 (en) * | 1996-10-30 | 1998-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Novel polyhydro tylosin derivatives and a process for the preparation thereof |
| CZ211798A3 (cs) * | 1997-07-16 | 1999-02-17 | Pliva, Farmaceutska, Kemijska, Prehrambena I Kozmetička Industrije, Dioničko Društvo | Lineární 8a-sekoazalidy a způsob jejich výroby |
| HRP980496B1 (en) * | 1998-09-10 | 2007-03-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | New thilozine hydroxy derivatives and a process for the preparation thereof |
| HRP990129B1 (en) * | 1999-05-03 | 2003-10-31 | Pliva D D | New compounds of 3-deoxy-desmycosin class and process for the preparation thereof |
| HRP990192A2 (en) * | 1999-06-11 | 2001-04-30 | Pliva D D | 4'-DEMICAROZYL-8a-AZA-8a-HOMOTHILOSINE DERIVATIVES |
| US7247617B2 (en) * | 2004-07-13 | 2007-07-24 | Kosan Biosciences Incorporated | Sixteen-member macrolide antiinfective agents |
| SI2043661T1 (sl) * | 2006-07-13 | 2015-02-27 | Eco Animal Health Ltd | Uporaba tilvalozina kot antivirusnega agensa |
| EP2089408B1 (en) | 2006-07-28 | 2011-10-12 | Intervet International B.V. | Macrolide synthesis process |
| CN117510561B (zh) * | 2023-11-30 | 2024-04-02 | 中国农业科学院饲料研究所 | 一种泰乐菌素衍生物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3910892A (en) * | 1971-03-23 | 1975-10-07 | Hoffmann La Roche | Benzodioxane derivatives |
| CH630391A5 (en) * | 1975-02-28 | 1982-06-15 | Scherico Ltd | Process for preparing derivatives of rosaramicin |
| US4205163A (en) * | 1977-11-08 | 1980-05-27 | Sanraku-Ocean Co., Ltd. | Tylosin derivatives |
| DE2826760A1 (de) * | 1978-06-19 | 1980-01-03 | Hoechst Ag | Derivate des 1,2,4-triazols |
| NL8004922A (nl) * | 1979-09-19 | 1981-03-23 | Toyo Jozo Kk | Deformyltylosinederivaten. |
| US4357325A (en) * | 1981-04-20 | 1982-11-02 | Eli Lilly And Company | Methods of controlling Pasteurella infections |
| AU551142B2 (en) * | 1981-07-09 | 1986-04-17 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai | Tylosin derivatives |
| PT76448B (en) * | 1982-04-05 | 1986-03-20 | Merck Sharp & Dohme | Process for preparing stabilization of unstable drugs or food supplements containing antibiotics mainly ephrotomycin |
| US4443436A (en) * | 1982-09-13 | 1984-04-17 | Eli Lilly And Company | C-20-Modified macrolide derivatives of the macrolide antibiotics tylosin, desmycosin, macrocin, and lactenocin |
| GB8405087D0 (en) * | 1984-02-27 | 1984-04-04 | Omura S | Antibiotic |
| JPS61103890A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
| JPS61191692A (ja) * | 1985-02-20 | 1986-08-26 | Toyo Jozo Co Ltd | Ｃ−１９−修飾デホルミルデスマイコシン誘導体 |
| JPS62221695A (ja) * | 1986-03-24 | 1987-09-29 | Microbial Chem Res Found | タイロシンオキシム誘導体およびその製造法 |
| OA08732A (fr) * | 1987-05-06 | 1989-03-31 | Adir | Nouveaux dérivés macrolides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
| JPH02221695A (ja) * | 1989-02-22 | 1990-09-04 | Hitachi Ltd | ロータリ圧縮機 |
| JP3141148B2 (ja) * | 1995-08-08 | 2001-03-05 | 大鵬薬品工業株式会社 | 縮合インダン誘導体及びその塩 |
-
1987
- 1987-04-14 SI SI8710674A patent/SI8710674B/sl unknown
- 1987-04-14 YU YU674/87A patent/YU45033B/xx unknown
-
1988
- 1988-04-12 RO RO133024A patent/RO104952B1/ro unknown
- 1988-04-12 RO RO148895A patent/RO113349B1/ro unknown
- 1988-04-13 CZ CZ973998A patent/CZ285278B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-04-13 DE DE3888563T patent/DE3888563T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-13 DD DD88314704A patent/DD272304A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-13 CA CA000564033A patent/CA1325424C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-13 PL PL1988271797A patent/PL155812B1/pl unknown
- 1988-04-13 EP EP88105905A patent/EP0287082B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-13 SK SK2534-88A patent/SK253488A3/sk unknown
- 1988-04-13 BG BG083745A patent/BG49826A3/xx unknown
- 1988-04-13 HU HU881898A patent/HU201089B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-13 SU SU884355567A patent/SU1708158A3/ru active
- 1988-04-13 CZ CS882534A patent/CZ283995B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-04-13 US US07/180,940 patent/US5023240A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-13 ES ES88105905T patent/ES2053605T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-13 AT AT88105905T patent/ATE103289T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-13 CN CN88102128A patent/CN1022569C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-13 JP JP63089161A patent/JPS63313797A/ja active Pending
-
1989
- 1989-03-27 SU SU894613684A patent/SU1731063A3/ru active
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00625P patent/HU211975A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SI8710674A (en) | 1996-08-31 |
| YU67487A (en) | 1988-12-31 |
| JPS63313797A (ja) | 1988-12-21 |
| SU1731063A3 (ru) | 1992-04-30 |
| CZ285278B6 (cs) | 1999-06-16 |
| US5023240A (en) | 1991-06-11 |
| EP0287082B1 (en) | 1994-03-23 |
| SK278558B6 (en) | 1997-09-10 |
| DE3888563T2 (de) | 1994-09-29 |
| ES2053605T3 (es) | 1994-08-01 |
| RO104952B1 (en) | 1995-01-23 |
| SK253488A3 (en) | 1997-09-10 |
| EP0287082A2 (en) | 1988-10-19 |
| YU45033B (en) | 1991-06-30 |
| PL155812B1 (en) | 1992-01-31 |
| DD272304A5 (de) | 1989-10-04 |
| ATE103289T1 (de) | 1994-04-15 |
| PL271797A1 (en) | 1989-01-23 |
| RO113349B1 (ro) | 1998-06-30 |
| EP0287082A3 (en) | 1990-04-18 |
| HUT46924A (en) | 1988-12-28 |
| BG49826A3 (en) | 1992-02-14 |
| CA1325424C (en) | 1993-12-21 |
| CZ283995B6 (cs) | 1998-07-15 |
| HU201089B (en) | 1990-09-28 |
| DE3888563D1 (de) | 1994-04-28 |
| SU1708158A3 (ru) | 1992-01-23 |
| CN1022569C (zh) | 1993-10-27 |
| SI8710674B (sl) | 1998-06-30 |
| CN88102128A (zh) | 1988-12-21 |
| HU211975A9 (en) | 1996-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ253488A3 (cs) | Způsob výroby derivátů tylosinu a 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu | |
| Anjaneyulu et al. | New lignans from the heartwood of Cleistanthus collinus | |
| Stevens et al. | The structure of amicetin | |
| JP3056035B2 (ja) | ９−デオキソ−９ａ−アザ−１１−デオキシ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ ９ａ，１１−環式カルバメート | |
| Jarosz et al. | Synthetic routes to 6, 8-dioxabicyclo [3.2. 1] octyl pheromones from D-Glucose derivatives. 3. Synthesis of (-)-Frontalin | |
| EP0410433B1 (en) | Tylosin derivatives | |
| Karabinos | Psicose, sorbose and tagatose | |
| Pistelli et al. | Triterpenoid saponins and flavonoid glycosides from Bupleurum falcatum subsp. Cernuum | |
| KOBAYASHI et al. | New Triterpenoid Glycosides from the Leaves of Bupleurum rotundi folium L. | |
| Ice et al. | The Synthesis of isoquercitrin | |
| Akita et al. | Chemistry of labilomycin | |
| Kuzuhara et al. | Stereoselective synthesis of 5-O-carbamoylpolyoxamic acid (2-amino-5-O-carbamoyl-2-deoxy-l-xylonic acid | |
| KITAGAWA et al. | Chemical Transformation of Uronic Acids Leading to Aminocyclitols. III. Syntheses of Aminocyclitols and Aminocyclitol-Oligoglycosides from Uronic Acids and Glucuronide-Saponins by Means of Electrolytic Decarboxylation | |
| CH640869A5 (de) | Substituierte antitumoranthracycline und verfahren zu deren herstellung. | |
| EP0985679B1 (en) | New hydroxy derivatives of tylosin and process for their preparation | |
| Popov et al. | A new iridoid precursor of gentiopicroside | |
| JPH10130296A (ja) | チロシンの新規ポリヒドロ誘導体及びその製造方法 | |
| DE3009910C2 (de) | 3',4'-Diepi-4'-O-methyl-daunorubicin und -doxorubicin, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| SK104796A3 (en) | 12,13-epoxy-tylosine derivatives and manufacturing process thereof | |
| CA1250284A (en) | Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof | |
| Mallams | The megalomicins. Part III. D-Rhodosamine, a new dimethylamino-sugar | |
| EA004059B1 (ru) | Производные 3-деоксидесмикозина | |
| MXPA97005190A (en) | Synthesis of 11,12-hydrogenoborate of 9-desoxy-9a-aza-11,12-desoxy-9a-methyl-9a-homoeritromycin a. a procedure for the preparation of 9-desoxy-9a-aza-9a-methyl-9a -homoeritromycin a dihydrate (azitromycin dihydra |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020413 |