DD202437A5 - Neue erythromycin a-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie die verwendung der neuen verbindungen zur kontrolle von bakterien - Google Patents

Neue erythromycin a-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie die verwendung der neuen verbindungen zur kontrolle von bakterien Download PDF

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DD202437A5
DD202437A5 DD82237882A DD23788282A DD202437A5 DD 202437 A5 DD202437 A5 DD 202437A5 DD 82237882 A DD82237882 A DD 82237882A DD 23788282 A DD23788282 A DD 23788282A DD 202437 A5 DD202437 A5 DD 202437A5
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erythromycin
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Slobodan Djokic
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Abstract

Es werden neue Erythromycin A-Verbindungen der allgemeinen Formel hergestellt, in welcher R tief 1 fuer Methyl steht, waehrend R tief 2, R tief 3, R tief 4 und R tief 5, welche identisch oder verschieden sein koennen, fuer Wasserstoffatome oder C tief 1-C tief 3Alkanoylgruppen stehen oder R tief 4 und R tief 5 zusammen eine C=O-Gruppe bilden koennen, sowie ein neues Verfahren zu deren Herstellung, wonach man a) 11-Aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycin A der obigen Formel (1), in welcher R tief 1, R tief 2, R tief 3, R tief 4 und R tief 5 identisch sind und fuer Wasserstoffatome stehen, mit Formaldehyd umsetzt, b) das erhaltene Produkt der Formel (1), in welcher R tief 1 fuer Methyl und R tief 2, R tief 3, R tief 4 und R tief 5 fuer Wasserstoffatome stehen, mit Aethylenkarbonat umsetzt, und c) die gemaess den obigen Schritten a) und b) erhaltenen Produkte der Acylierung mit Carbonsaeureanhydriden der Formel 2 R tief 6-O-R tief 7, in welcher R tief 6 und R tief 7 den Bedeutungen fuer R tief 2 bzw. R tief 3 o. R tief 4 bzw. R tief 5 entsprechen, vorausgesetz, dass sie fuer C tief 1-C tief 3Alkonylgruppen stehen, unterwirft, zur Verfuegung gestellt. Die neuen Verbindungen besitzen eine antibakterielle Wirkung.

Description

Berlin, den 21.7.1982 AP G 07 H/237 882/0
1 Q O O Π (6ο 516/11)
/ ο O Z U
Verfahren zur Herstellung τοη Eryhtromycin Α-Verbindungen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Erythromycin Αν erbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung der neuen Erytromyein Α-Verbindungen zur Kontrolle von Bakterien.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es ist bekannt, daß man Ammoniak, primäre und sekundäre Amine reduktiv mit Aldehyden bzw. Ketonen alkylieren kann, wobei tert. Amine anfallen (Org, Reactions 4, 174-225, 1948; Org. Reactions 5, 301, 1949*" J. Org. Chem. 37, 1673, 1972; Synthesis 55, 1974). ' ' "
Es ist ebenso bekannt, daß die Methylierung von primären und sekundären Aminen überwiegend gemäß der Eschweil-Clark-Methode, nämlich durch die Reaktion eines Amins mit Formaldehyd in Anwesenheit von Ameisensäure, ausgeführt wird (Ber. 38, 880-882, 1905j J. Amer. Chem. Soc.55, 4571-4587% "1933s The Acyclic Aliphatic Tertiary Amines, S. 44-52, The Macmillan Company, Hew York 1965)·
Weiterhin ist es bekannt, daß die Beckmann1sehe Umlagerung des Erythromycin A-oxims und die anschließende Reduktion des gewonnenen Produktes zu. einem 15-gliederigen halbsynthetischen Antibiotikum der Erythromycin-Reihe, namentlich dem 11-Aza-IO-deoxo-IO-dihydro-erythromycin A (DE-OS 30 12 533) führt *
O Ο 7 O O O Π -2- 21.7.1982 Z. O / U O L U AP C 07 Η/237 882/0
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Bs ist auch bekannt, daß,die Reaktion des Erythromycins A mit Äthylenkarbonat ein 11,12-cyelisches Karbonat des Erythromycins A ergibt, welches eines der seltenen Derivate des Erythromycins mit einer im Vergleich mit dem Aasgangsantibiotikum verbesserten antibakteriellen Wirkung.ist (US-PS 3 417 077J Rocz. Chem· 46, 2212-2217, 1972)»
Ziel der Erfindung " "~~ "".
,Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Erythromycin A Verbindungen mit verbesserter antibiotischer Wirksamkeit,
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Erythromycin Α-Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden neue Verbindungen, namentlich das U-Methy1-11~aza-10-deos:o-10-dihydro-erythromycin A und dessen Verbindungen der allgemeinen Formel
237882 O
21.7.1982
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CH-
H5C2
(D
hergestellt, in welcher R^ für Methyl steht, während R2, R3, R. und Rc, welche identisch oder -verschieden sein können, für Y^asserstoff atome oder C.-C.5-Alkanoylgruppen stehen oder C=O-Gruppe bilden können» Sie besitzen eine antibakterielle Wirkung.
Es wurde nun gefunden, daß sich das li-Methyl-11-aza-IO-deoxo-10-dihydro-erythromycin A der oben definierten Formel (1), in v/elcher R. für Methyl, steht, während R0, R,, R. und"R1- . Was s erst off atome sind, durch die Reaktion aes.H-Aza-10-deoxo-11-äihydro-erythrotnycins A der Formel (1), in welcher
R„. Rn. R-. R. und Rr- identisch sind und alle für ?/asserstoff-1 2* 3 4 5
atome stehen, mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure herstellen läßt.
2 37 8 82 O -4- 21·7·1982
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Die erfindungsgemäße Methylierung des 11-Aza-IO-deoxo-IO-dihydro-erythromycins A wird am vorteilhaftesten in einem 1-3-molaren Überschuß von Formaldehyd und Ameisensäure in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, ausgeführt. Die Reaktion ist unter Rückfluß in 2 bis 8 Stunden beendet. JDasReaktionsprodukt wird auf übliche Weise isoliert, am vorteilhaftesten durch Abkühlen auf Raumtemperatur, durch Zugabe von Wasser, die Einstellung des pH-Wertes auf etwa 5,0 mit 2 Ii HCl, die Abtrennung des Lösungsmittels und Extraktion der wässerigen Schicht.mit demselben Lösungsmittel nach erfolgter Einstellung des pH-Wertes auf etwa 7»5 mit 20Mass-, %iger Natronlauge. Die vereinigten organischen Extrakte werden über K2C03 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das chromatographisch reine H-Methyl-11-aza~10-deoxo-10-dihydroerythromycin A (Eluierung mit Dimethylformamid : Methanol = 3 J 1) erhalten wird,"
Es wurde auch gefunden, daß die Reaktion des oben erhaltenen li-Methyl-H-asa-IO-deoxo-IO-dihydro-erythromycins A mit einem 1-6-molaren Überschuß von Äthylenkarbonat in Gegenwart einer Alkalie, wie z. B. KpCQ^, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z, B* Benzol oder Äthylacetat, bei einer Temperatur von etwa 60 bis 80 0C im Laufe von 1 bis 8 Stunden das 13,14-cyclische Karbonat des Ef-Methyl-11-ass-IO-deoxo-IQ-dihydroerythromycins A ergibt. Das Produkt kann auf übliche Weise, am vorteilhaftesten durch Waschen der organischen.Lösung mit Wasser und Trocknen über isoliert werden.
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Die Umsetzung des I-Methyl-11-aza-IO-deoxo-IO-dihydro-erythromycins A und dessen 13,14·"cyclischen Karbonaten mit Carbonsäureanhydriden der Formel
in welcher Rg und R„ den Bedeutungen für R2 cmd R^ bzw, R und R1-, vorausgesetzt daß sie für C.-C--Alkanoylgruppen stehen, entsprechen, führt zu den entsprechenden Acylderivaten der Formel (1), in welcher R- für eine Methylgruppe, Rp für eine C^-CL-Alkanoylgruppe,,Ro für ein Wasserstoffatom oder eine CL~Oo-Alkanoylgruppe, R. für ein Wasserst offatom, eine CL-CU-Alkanoylgruppe stehen, oder R- und R,- zusammen eine )C=O-Qruppe bilden, während Rc für ein Wasserstoffatom oder"zusammen mit R. für eine >C=O-Gruppe steht· Die Reaktion wird in.Pyridin bei etwa Raumtemperatur bis zu etwa 80 0C ausgeführt. Beim Erwärmen sollte eine IU-^tmoSphäre eingesetzt werden· Das anfallende Produkt wird.naeh.üblichen Extraktionsmethoden isoliert (J. Med, Chem. 15» 631, 1972)»
Die neuen Verbindungen wurden in vitro an einer Reihe von Testmikroorganismen geprüft· Die Ergebnisse wurden in den Tabellen 1 und 2 als Minimum Inhibitory Concentrations (MIC) im Vergleich mit dem Ausgangsstoff H-Aza-10-deoxo-IO-dih-ydroerythromycin A zusammengefaßt· Die antibakterielle Wirkung der neuen Verbindungen entspricht im wesentlichen der Wirkung der Kontrollsubstans, doch besitzen das K-Methyl-11-aza-IO-deoxo-IO-dihydro-erythromycin A und dessen Derivate eine erhöhte Wirksamkeit auf einige Testmikroorganismen im Vergleich mit der Ausgangssubstanz 11-Aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin Ae
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Tabelle 1 Minimum Inhibitory Concentrations (MIC)
Teststamm . Ergebnisse, definiert in mcg/ml
Standard 1 2 3 5 S+
Streptococcus faecalis ......
ATCC 8043 — 0,05 0,01 0,1 0,5 0,05 0,1
Staphylococcus epidermidis
ATCC 12228 0,5 0,5 0,5 2,5 0,05 0,1
Staphylococeua aureus
ATCC 6538-P 0,5 0,5 0,5 0,5 0,1 0,5
Micrococcus flarus
ATCC 10240 0,05 0,01 0,5 0,1 0,05 0,5
Sarcina lutea
ATCC 9341 0,05 0,05 0,1 0,1 0,05 0,05
Bacillus cereus var.
mycoides ATCC 11778 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Bacillus subtilis
ATCC 6633 0,5 0,1 0,1 2,5 0,5 0,1
Standard: 1 1-Aza-1O-deoxo-10-dihydro-erythromyein A 1: N-Methyl-11-aza-10-deoxo-10-dehydro-erythromyein A 2; 2f -Acetyl-Iv-methyl-11 -aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycin A 3: 2f ^"-Diacetyl-I-methyl-H-aza-10-deoxo-10-dihydro-
erythromycin A 5: 2?-Propionyl-lT-methyl-11-aza-10-deo2o-10-dihydro-
erythromycin A 6; 2♦,4t1-Dipropionyl-Iv-niethyl-11 -aza-deoxo-10-dihydroerythromycin A
+ Die arabischen Ziffern entsprechen der Numerierung der Beispiele.. |_Die Verbindung des Beispieles 4 wies bei obigem Test keine befriedigende Wirkung auf,J
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Tabelle 2 Minimum Inhibitory"Concentrations (MIC)
Ergebnisse, definiert in meg/ml Teststamm "7 8 9 10 11 *
Streptococcus faecalis
ATCC 8043 0,05 0,05 0,5 0,1 0,1
Staphylococcus epidermidis
ATCC 12228 0,5 0,5 2,5 0,5 2,5
Staphylococcus aureus "
ATCC 6538-P 0,1 0,1 2,5 0,5 2,5
Microcoecus flavus
ATCC 10240 0,1 0,1 1,0 0,5 0,5
Sarcina lutea
ATCC'9341 0,1 0,05 0,1 0,05 0,05
Bacillus cereus var»
myeoides ATCC 11778 0,1 0,1 2,5 0,5 1,0 Bacillus sübt ilia
ATCC 6633 0,1 0,1 2,5 1,0 1,0
~7: 13,14-cyelisches Karbonat des U-Methyl-11-aza-IOdeoxo-
10-dihydro-erythromycins A . .
8: 13,14-cy el is ehe Karbonat des 2t-Acetyl-I-tnethyl-11-aza-1O-
deoxo-10-dihydro-erythromycins A 9s 13,14-cyclisches Karbonat des 2*,4"-Diacetyl-H-methyl-11-
aza-10-deoxo-IO-dihydro-erythromycins A 10: 13,14-cyelisches Karbonat des 2f-Propionyl-N-methyl-11-
aza-10-deoxo-IO-dihydro-erythromycins A 11: 13,14-cyclisches Karbonat des 2', 4n-Dipropionyl-li-methyl-1i-aza-10-deoxo-IO-dihydro-erythromycins A
+ Die arabischen Ziffern entsprechen der Humerierung der Beispiele.
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Ausführungsbe ispiel
Lie Erfindung soll durch die folgenden.Beispiele erläutert, jedoch keineswegs eingeschränkt werden»
Beispiel .1 .
\~ N-Methyl-11-aza-1Q-deoxo-1O-dihydro-ervthromycin A
V~ Mne -Lösung von 0,54 g (0,000722 Mol) 11-Aza-IO-deoxo-IO-
dihydro-erythromycin A in 20 ml GHCl, wurde unter Rühren.mit 0,0589 ml (0,000741 Mol) Formaldehyd (etwa 35 Mass./Mass. %) und 0,283 g (0,000735 Mol) Ameisensäure (etwa 98 bis 100 Mass./Mass. %) versetzt» Das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluß gerührt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 15 ml Wasser versetzt (pH-Wert von 5,8), dann wurde der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 5,0 mit 2 IT HGl eingestellt und die Chloroformschicht wurde abgetrennt. Der wässerige Teil wurde mit 15 ml CHCl, versetzt, der pH-Y/ert der Reaktionssuspension wurde auf 7,5. mit 20 Mass./Mass. % KaOH eingestellt, die Schichten wurden getrennt und anschließend wurde die wässerige Schicht dreimal mit 15 ml
^~ CHCIo extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte, welche
einen pH-Wert von 7*5 aufwiesen, wurden über KpCO- getrocknet . und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 0,45 g (82,4 %) H-Methyl-H-aza-IO-deoxo-IO-dihydro-erythromycin A, F,p. 113-115 0C, erhalten wurden,
D 20= -37.0 (1 % in CHCl3) M+ = 748
Beispiel 2
2'-Acetyl-g-metia.7l-11-aza-IOdeoxo-IO-dihydro-erythromycin A
Eine Lösung von 1,5g (0,002 Mol) B-Methyl-11-aza-10~de&xo-
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10-dihydro-erythromycin A in 40 ml Pyridin wurde mit 5 ml (0,053 Mol) Acetanhydrid versetzt and 90 Minuten bei Saumtemperatur gehalten» Die Reaktion wurde durch die Zugabe von etwa 50 cm Eis und 30 ml CHCl- beendet, worauf der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 8,3 mit 20 ffiass./Mass. %iger JJaOH eingestellt wurde. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht zweimal mit jeweils 30 ml CHCl3 extrahiert. Die "vereinigt en ChTör~öförmextrakte wurden mit Wasser (2 χ 50 ml) gewaschen, die Chloroformschicht wurde über £p^3 ge^rocKne^ und anschließend unter vermindertem Druck' eingedampft, wobei 1,5 g (94,6 %) des rohen 2'-Acetyl-EHaethyl-ii-aza-deoxo-IO-dihydro-erythromycins A, P.p. 110-113 C anfielen. Pur die Analyse wurde das Produkt auf einer Silicagel-Kolonne, Laufmittel Chloroform:Methanol 9:1» gereinigt. Das chromatographisch reine Produkt (Chloroform: Methanol = 7:3) wies die folgenden physikalischen Konstanten. auf:
F. p. = 118-124 0C
IR(CHCl3): 1745 cm"1 (C=O Ester), 1730 cm"1 (C=O Lacton) und 1240 cm1 (-C-0- Acetat) -....
1HHMR (CDCl3): 3,33 (3H)s, 2,26 (3H)s, 2,25 (6H)s, 1,99 (3H)s ppm.
Beispiel 3
2* , 4!'-Diacetyl-H-meth;yl-11-aza-deoxo-1Q-dihydro-erythrom;ycin A
Eine Lösung von 1,5 g (0,002 Mol) H-Methyl-1i-aza-IO-deoxo-IO-dihydro-erythromycin A"in 40 ml Pyridin wurde mit 10 ml (0,106 Mol) Acetanhydrid versetzt und anschließend 7 Tage bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von etwa 50 cm Eis beendet, wonach das Produkt wie
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im Beispiel 2 beschrieben isoliert wurde. Das rohe 2', 4n-Diacetat (1,52 g, 89,9 %) wurde unter Erwärmen in n-Hexan gelöst, das Ungelöste wurde abfiltriert und das Piltrat auf einem Eisbad auskristallisieren gelassen. Es wurde analytisch reines Diacetat, P.p. 98-102 0C, gewonnen.
IR(CHCl3): 1745 cm"1 (C=O Ester), 1730 cm"1 (C=O Lacton) und ' 1240 cm"1 (-C-0-Acetat) " -
1H HMR (CDCl3): 3,26 (3H)s, 2,23 (6H)s, 2,10 (3H)s, 2,06 (3H)s, 1,98 (3K)s"ppm.
Beispiel 4
2' „ 4"« 3-Triacetyl-Ef-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin A
Eine Lösung von 1,5 g (0,002 Mol) I-Methyl-11-aza-IO-deoxo-IO-dihydro-erythromycin A in 20 ml Pyridin wurde mit 10 ml (0,106 Mol) Acetanhydrid versetzt und in einem EL-Strom 36 Stunden unter Erwärmen auf 60 bis 80 0C gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von etwa 100 cm Eis beendet und das Produkt wurde durch Extraktion mit Chloroform (4 x 30 ml) bei einem pH-Wert von 8,5 isoliert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit einer 5 Mass./Mass %igen ETaHCO-2-Lösung (2 χ 50 ml) gewaschen und über KpCO3 getrocknet. Hach dem"Abdampfen des Chloroforms wurde der gefällte Rückstand mit Benzol getrocknet und anschließend durch Chromatographie auf einer Silicagel-Kolonne, Laufmittel Chloroform:Methanol =9:1 gereinigt. Es wurden 0,89 g (51 %) des analytisch reinen Triacetate erhalten, F. p. = T26-130 0C.
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IR(CHCl3): 1738 cm*"1 (C=O Ester, Lacton), 1245 cm""1 (-C-0-Acetat) "
1HlMR (CDCl3): 3,28 (3H)s, 2,29 (6H)s, 2,13 (3H)s, 2,20 (3H)s, 2,03 (3H)s.
Beispiel 5
2t~Propionyl-H'-inethyl~1i-aza-deozo-IO-dihydro-erythromycin A
Eine Lösung von 0,7 g (0,00094 Mol) H-Methyl-11-aza-IO-deoxo-IO-dihydro-erythromycin A in 20 ml "Pyridin wurde mit 6 ml (0,046 Mol) Propionsäureanhydrid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Eis beendet und das Produkt wurde durch Extraktion mit Chloroform bei einem pH-Wert von 8,6 wie im Beispiel 2 angegeben isoliert· Das rohe 2*~Monopropionat (0,73 g, 97,3 %) wurde in Äther suspendiert, der unlösliche Niederschlag wurde abfiltriert und erneut in 40 ml CH2Cl2 gelöst, die Dichlormethanlösung wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck auf ein Drittel des Volumens eingeengt, was zur Kristallisation des analytisch reinen 2l-Propionyl-lf-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycins A führte.
P.p. = 164 - 166 0C
IR(CHCl3)J 1730 cm"1 (C=O Ester und Lacton), 1180 cm"1 (-C-0- Propionät).
Beispiel 6
2' ,4"-Dipropionyl-I?-meth:yl-11-aaa-1Q-deozo-1Q-dihydroerythromycin A
Eine Lösung von 0,7 g (0,00094 Mol) K-Methy1-11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycin A in 20 ml Pyridin wurde mit
237882 O
(60 516/11)
-12- 21.7.1982
AP C 07 E/237 882/0
20 ml Propionsäureanhydrid (0,155 Mol) versetzt und 7 Tage bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Eis beendet und das Produkt auf die im Beispiel 2 angegebene Weise isoliert. Ausbeute: 0,72 g (89,4 %)· Die Chromatographie an einer Silieagel-Kolonne, Laufmittel
ChloroformtMethanol = 7:3, ergab das analytisch reine Γ Produkt, P.p. 80-83 0CV
Beispiel 7
13«14-cyclisches Karbonat des H-Hethyl-11-aza-deozo-1Q-»
dihydro-erythromycins A
Eine Lösung von 1,5g (0,002 Mol) E-Methyl-11-aza-IO-deoxo-10-dihydro-erythromycin A in 30 ml trockenem Benzol wurde unter Rühren mit 1 g (0,007 Mol) E2CO3 und 1 g (0,011 Mol) Äthylenkarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß 3 Stünden gerührt, anschließend auf Raumtemperatur gekühlt, die Benzollösung mit Wasser (3 x 30 ml) gewaschen und über CaCIp getrocknet· Das.Abdampfen des Benzols ergab ' 1,37 g (88,38 %).des rohen 13,14-cyclischen Karbonats des
l-Methyl-11-aza-10-deoxo~10-dihydro-erythromycins A, welches für die Analyse durch Chromatographie an einer Silieagel-Kolonne, Laufmittel Chloroform:Methanol = 7 : 3,,„.gereinigt wurde
P.p. = 115 - 119 0C
0 = -31° (1 Mass./Mass. %ige Lösung in CHCl,)
3): 1805 cm"1 (C=O Karbonat) und 1740 cm"1 (C=O Lacton).
2 37 8 82 O -13- 21·7·
AP C 07 Η/237 882/0 (60 516/11)
Beispiel 8
13» 14-cyclische β Karbonat des 2'-Acetyl~H-methyl-11-aza-10-1§οσο~10-dihydro-erythromycins" A
Eine Lösung yon 1g (0,0013 Mol) des 13,14-cyclischen Karbonats des B-Methyl-ii-aza-IO-deoxo-IO-dihydro-erythromycins A in 20 ml Pyridin wurde mit 5 DiI (0,053 Mol) Acetanhydrid versetzt und 45 Minuten bei Raumtemperatur gehalten« Die Reaktion wurde durch Zugabe von Eis beendet und das Produkt durch Extraktion mit Chloroform bei einem pH-Wert von 8,8, wie im Beispiel 2 angegeben, isoliert. Das Chloroform wurde verdampft und der harzartige Rückstand in einer geringen Menge von Äther gelöst und filtriert» Die Zugabe von n-Hexan und das Kühlen auf einem Eisbad führten zur Kristallisierung des 2l-Acetats, Ausbeute: 0,64 g (60,7 %)·
P.p. = 153-158 0C . ; .
IR(CHCl3): 1805 cm"1 (C=O Karbonat), 1740 cm~1 (C=O Ester, Lacton), 1240 crrT (-C-0- Acetat) " ~
1H IMR (CDCl3): 3,3 (3H)s, 2,28 (6H)s, 2,21 (3H)s und 2,05 (3E)s ppm·'
Beispiel 9
1 3,14-cyclisches Karbonat des 2X ,4"-Diacetyl-H-siethyl-11-aza-1Q-deoxo-1Q-dihydro-erythromyclny Α
Eine Lösung von 0,7 g (0,0009 Mol) des 13,14-cyclischen Karbonats des E-Methyl-11-aza-IO-deoxo-IO-dihydro-erythromycins A in 20 ml Pyridin wurde mit 5 ml (0,053 Mol) Acetanhydrid versetzt und 72 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Eis beendet und das Pro-
2 37 8 82 O -14" 21.7.1982.
. AP C 07 H/237 882/0 (60 516/11)
dukt wurde durch die Extraktion mit Chloroform bei einem pH-Wert von .8,4. wie im Beispiel 2 angegeben isoliert» Each Verdampfen des Lösungsmittels und dem Trocknen des erhaltenen Produkte mit Benzol wurde der harzartige Rückstand in 10 ml trockenem Äther unter Kühlen und Rühren suspendiert. Das unlösliche 21,4"-Diacetat wurde filtriert und erneut mit kaltem Äther gewaschen. Ausbeute: 0,4 g (51,7 %)·
P.p. = 150 - 154 0C
3): 3,31 (3H)s, 2,3 (6H.)s, 2,2(3H)s, 2,1 (3H)s und 2,04 (3H)s ppm.
Beispiel 10
13»14-cyclisches Karbonat "des 2'-Propionyl-IT-meth?7l"11-aza-· IQ-deoxo-IQ-dihydro-erythromycins A
Eine Lösung von 0,7 g (0,0009 Mol) des 13,14-cyclischen Karbonats des I-Methyl-11-aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycins A in 20 ml Pyridin wurde mit 10 ml (0,078 Mol) Propionsäureanhydrid versetzt und 1 Stunde bei Raumtempera-
-. - " .
tür gehalten. Das rohe 2'-Monopropionat wurde wie im Beispiel 2 angegeben isoliert. Das Chloroform v/urde verdampft und der ölige Rückstand durcii Kristallisierung aus Äther mit η-Hexan gereinigt. Ausbeute: 0,44 g (58,6 %), P.p. = 152-154 0C
IR(CHCl.)i 1805 cm"1 (C=O Karbonat), 1740 cm' Lacton) und 1180"cm. (-C-O- Propiona'
(C=O Ester, Propionat)«'
3^882 O "15~ 21.7.1982
O S U L· AP C 07 H/237 382/0
(60 516/11)
Beispiel 11
1 3*1 ^cryclisches Karbonat des 21 ^"- -i O-deoxo-1 O-dihydro-erythromyeins A
Eine Lösang von 0,75 g (0,00097 Mol) des 13,14-cyclischen Karbonats des !-Methyl-11-aza-10-deoxo.-iO~dihydroerythromycins A in 20 ml Pyridin wurde mit 20 ml (0,155 Mol) Propionsätireanhydrid versetzt und 72 Standen bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktion wurde durch Zugabe τοη Eis beendet und das Produkt wurde auf die im Beispiel 2 angegebene Weise isoliert. Das Chloroform wurde verdampft und das verbliebene Produkt wurde unter Kühlen in trockenem Äther suspendiert und filtriert (Benzol:ChloroformiMethanol = 40:55:55 SH^-Atmosphäre), wobei das chromatographisch reine"2*,4"-Dipropionat, Έ, p« 207 - 208 0C, gewonnen wurde. Ausbeute: 0,54 g (62,9 %).
IR(CHCl,): 1805 cm"1 (C=O Karbonat), 1740 cnT1 (C=O Ester,
J5 —1
Lacton) und 1180"cm (Propionat)·

Claims (10)

Erfindungsansprach
1. Verfahren zur Herstellung von Erythromycin A-Verbindungen der allgemeinen Formel
o^S^
CH,
CH-
V 0R3
H3CO CH3
(D
in welcher EL für Methyl steht, während R2, R,, R, and R_,_-welche identisch oder verschieden sein können, für Wasserst offatome oder Cj-C-j-Alkanoylgruppen stehen oder R. und Rc- zusammen eine ^G=O-Gruppe bilden können,
gekennzeichnet dadurch, daß"man
a) 11-Aza-IO-deozo-iO-dihydro-erythromycin A der obigen
Formel (1), in welcher R1, R2, IU, R4 und R5 identisch sind und für.Wasserstoffatome stehen, mit Formaldehyd
umsetzt,
23788? Π ~17~ 21.7.1982
L· O / U O L U APG 07 Η/237 882/0
. (60 516/11)
b) das erhaltene Produkt der Formel (1), in welcher E-für Methyl and R2* IU, R/ und R5 für Wasserstoffatome stehen, mit Äthylenkarbonat umsetzt, und
c) die gemäß den obigen Schritten a) und b) erhaltenen Produkte der Acylierung mit Carbonsäureanhydriden der
• Formel
R6-O-R7 . (2)
in welcher Rg und R7 den Bedeutungen für R2 bzw. R, oder R, bzw. R,- entsprechen, vorausgesetzt, daß sie für CpG^-Alkanoylgruppen stehen, unterwirft·
2 3 7 8 8 2 O ~18~ 21.7.1982
L· O / U U L· APC 07 5/237 882/0
(60 516/11)
2» Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß der Schritt a) mit einem 1-3-molaren Überschuß τοη Formaldehyd und Ameisensäure in einem inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt wird.
3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß der Schritt a) bei etwa Rückflußtemperator ausgeführt wird.
4. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß als Lösungsmittel Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff verwendet werden.
5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß der Schritt b) mit einem 1-6-molaren Überschuß an Äthylenkarbonat in Gegenwart einer Alkalie und in einem inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt wird.
6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß der Schritt b) bei einer Temperatur von 60 bis 80 0C ausgeführt wird*
7. "Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch» daß als Lösungsmittel Benzol oder Äthylacetat verwendet werden,
8. Verfahrennach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß als Alkalie KpCO., verwendet wird.
9. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß der Schritt c) bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 80 0C aasgeführt wird.
10. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß der Schritt c) in Pyridin wird.
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