DE2445195B2

DE2445195B2 - 9-0-acyl-3''-0-acyloxymethylderivate des antibioticums sf-837 sowie verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE2445195B2
Application number: DE19742445195
Authority: DE
Inventors: Shigeharu Yokohama Kanagawa; Omoto Shoji Tokio; Iwamatsu Katsuyoshi Zama; Niida Taro Yokohama; Kanagawa; Kawasaki Toyoaki Tokio; Tsuruoka Takashi Kawasaki Kanagawa; Inouye (Japan)
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1974-09-21
Filing date: 1974-09-21
Publication date: 1976-11-11
Also published as: DE2445195A1

Description

Die Erfindung betrifft 9-O-Acyl-3"-O-acyloxymethylderivate des Antibioticums SF-837 der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen gemäß Anspruch

Es wurde gefunden, daß sich die erfindungsgemäßen Antibiotica der angegebenen allgemeinen Formel 1 durch den besonderen Vorteil auszeichnen, daß sie frei sind von dem unangenehm bitteren Geschmack, den die freie Base des Antibioticums SF-837 und verschiedene andere bekannte Derivate derselben, wie das aus der BG-PS 13 03 842 bekannte 9,2'-Diacetylderivat oder die in den GB-PS 13 25 943 und 13 58 114 beschriebenen 9-Monoacylderivate aufweisen. Die bekannten Verbindungen sind daher wenig geeignet zur Herstellung flüssiger Präparate, die Kindern oral verabreicht werden sollen, weil diese häufig nicht in der Lage sind, Präparate in Form von Tabletten oder Kapsein zu schlucken.

Es sind zwar aus der DT-OS 23 16 705 Derivate des Macrolid-Aniibioticums SF-837 bekannt, bei denen der bittere Geschmack nicht sehr stark ausgeprägt ist, jedoch weisen diesen gegenüber sowie auch gegenüber dem SF-837 die erfindungsgemäßen Verbindunger einc bessere Wirkung auf bestimmte pathogene Keime auf, wie aus den folgenden Versuchen hervorgeht.

Die antibakteriellen Wirkungsspektren einiger erfindungsgemäßer Verbindungen sind in der folgenden Tabelle 1 zusammen mit dem antibakteriellen Wirkungsspektrum des Stammantibiotieums SF-837 zusammengestellt. Die minimale Hemmkonzentration der Verbindungen gegenüber den verschiedenen Mikroorganismen wurde nach der Standardmethode der seriellen Verdünnung unter Verwendung einer Hirn-Herz-lnfusionsbrühe als Inkubationsmedium bei 37° C bestimmt, wobei die Feststellung des Wachstums der Mikroorganismen jeweils nach 24stündiger Bebrütung erfolgte.

Tabelle 1

Geprüfte Mikroorganismen

Staphylococcus aureus 209 P
Staphylococcus aureus Terajima
Staphylococcus aureus Smith
Staphylococcus albus 1200A
Streptococcus faecalis ATCC 8043
Streptococcus hemolyticus Cook
Streptococcus hemolyticus D-90
Streptococcus pyogenes D-58
Diplococcus pneumoniae Type 1
Diplococcus pneumoniae Type 111
Bacillus subtilis PCI 219
Bacillus subtilis ATCC 6633
Bacillus anthracis Nr. 119
Corynebacterium diphtheriae Typ gravis
Corynebacterium diphtheriae Typ intermedius

Sarcina lutea

Minimale Hemmkon/entration (mcg mil

9-O-Acctyl- 3"-O-aceto\vmeth\l- SF-837·»	y-O-l'iopionyl- 3"-O-acelo\vmcthvl- SF-837")	9-O-Acenl- 3'-O-propionyloxv- mcih\l-SF-837***i	SI--S37 (freie Base
1.56	1,56	1.56	0.78
3,13	3,13	3,13	1,56
1.56	3.13	1,56	0.19
1.56	1.56	1,56	0,78
1.56	1,56	1.56	1,56
0,19	0.19	0.19	0,09
1.56	1,56	1,56	1.56
1,56	3.13	1,56	0,09
0,19	0,19	0,19	0,04
1,56	1,56	1.56	0.04
0,78	0.78	0,39	0.78
0,78	0.78	0.78	1.56
1.56	1.56	1,56	0,78
0.19	0.19	0,19	0.19
0,19	0,19	0.19	0,19

0,19

0,09

*) (Beispiel 2b).

**) (Beispiel Ib).

*·*) (Beispiel 6b).

Weiterhin wurde die Wirkung einiger 9-0-Acyl-3"-O-tcyloxymethyl-SF-837-Antibiotica gegenüber bekannten Antibiotica bei der Behandlung von mit Staphylococcus aureus Smith 209 P infizierten Mäusen wie folgt geprüft:

Eine Suspension von pathogenen Staphylococcus aureus 209P in einer 5%igen wäßrigen Magenschleimlösung wurde Mäusen intraperitoneal injiziert, und zwar jeweils in einer Dosis, die lOOmal größer war als der LDso-Wert des für die Injektion benutzten Stammes. nip Mäuse wurden in mehrere Gruppen mit jeweils 10 Tieren eingeteilt. Eine Dosis von 400 bzw. 200 bzw. !00 mg/kg der zu prüfenden Verbindung, die in einer wäßrigen Lösung mit 2% Gummiarabicum (0,5 ml) suspendiert war, wurde den infizierten Mäusen unmittelbar nach der Infektion oral verabreicht. Die so behandelten Mäuse wurden 7 Tage wie üblich aufgezogen: am 7ien Tag nach der Verabreichung der Festverbindung wurde die Zahl der überlebenden Mäuse in jeder Gruppe festgestellt. Die Ergebnisse der Versuche sind in der folgenden Tabelle Il zusammengestellt.

Tabelle II

Testverbindung

Zahl der überlebenden

Mäuse

(in %l

20OmJVkJ! lOOugki;

9-O-Acetyl-3"-O-acetoxymethyl-SF-837 (Beispiel 2 b)

9-0-Acetyl-3"-0-propionyloxymethyl-SF-837 (Beispiel 6 b)

9-O-PropionyI-3"-O-acetoxymethyl-SF-837 (Beispiel 1 b)

9-Acetyl-3"-thiomethoxymethyl-SF-837 (Beispiel I der CT-OS 23 16 705)
9-Prop/onyf-3"-ihiomethoxymethyl-SF-837 (Beispiel 2 der DT-OS 23 16 705)
SF-837 (freie Base)

100
90
70

70
60

45

80
70
40

20

Aus den in der vorstehenden Tabelle enthaltenen Werten geht deutlich hervor, daß die drei erfindungsgemäßen Verbindungen den bekannten Verbindungen der DT-OS 23 16 705 sowie der freien Base hinsichtlich der Heilungswirkung bei der Behandlung von Infektionen durch Staphylococcus aureus 209P übenegen sind.

Zur Bestimmung der akuten Toxizität einiger Verbindungen wurden dieselben in einer Dosis von 3000 mg/kg intraperitoneal mehreren Gruppen von Mäusen mit jeweils drei Tieren verabreicht. Eine Woche nach Verabreichung der Dosis wurden die Tiere, die nicht überlebt halten, gezählt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 111 zusammengestellt.

Tabelle III

Tcstvcrbindurii!

9-O-Acetyl-3"-O-acetoxymethyl-SF-837

y-O-PropionyW'-O-acetoxymethyl-

SF-837

9-O-Acetyl-3"-O-propionyloxymethyI-SF-837

SF-837-Antibioticum (freie Base)
(Vergleich)

Zahl der Mäuse, die nicht übcrlebl halten
(Durchschnitt)

0/3

0'3

3/3

Die erfindungsgemäßen Derivate des Antibioticums SF-837 können in der in der Pharmazie üblichen Weise Xu wäßrigen Lösungen oder Suspensionen verarbeitet werden, die sowohl oral verabreicht als auch injizit, t werden können. Es ist weiterhin möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen in üblicher und bekannter Weise zu Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Körnchen zu verarbeiten, wobei ebenfalls übliche pharmazeutisch akzeptable Trägermaterialien oder Vehikel wie Stärke, Laktose, Calciumcarbonai und andere mitverwendet werden können.

In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens kann das zu verwendende Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel Il oder dessen Sulfoxid mit Essigsäure- oder Propionsäureanhydrid in einem incten organischen Lösungsmittel wie Benzol, Chloroform.

Tetrachlorkohlenstoff oder Dimethylsulfoxid umgesetzt werden. Die Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel muß vermieden werden, weil dieses die gewünschte Umlagerungsreaktion behindern kann. Die Umlagerung wird im allgemeinen bei Umgebungstemperatur oder

*,o bei einer Temperatur bis zu 55⁰C durchgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt 10 Stunden bis 5 Tage. Bei einer Temperatur von mehr als 55°C treten unerwünschte Nebenreaktionen ein. Die Umlagerungsreaktion kann dadurch begünstigt werden, daß in dem Reaktionsmedi-

.15 um eine kleine Menge an Tetrachlorkohlenstoff und Dimethylsulfoxid anwesend ist oder daß man Tetrachlorkohlenstoff als Reaktionsmedium verwendet. Das Essigsäure- oder Propionsäureanhydrid wird in wenigstens äquimolekularen Mengen, bezogen auf das 9,2'-Di-O-acyl- oderg-Mono-O-acyl-S^O-thiomethoxymethyl-SF-837 (II) angewendet.

Das in der ersten Stufe erhaltene 9,2'-Di-O-acyl-3"-0-acyl-oxymethyl-SF-837 (III) kann gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Hierzu wird der Überschuß der Reaktionsteilnehmer und das bei der Reaktion benutzte Lösungsmittel durch Destillation oder Verdampfen entfernt, so daß die Verbindung (III) als Rückstand zurückbleibt. Eine günstigere Methode für die Abtrennung besteht darin, daß man das Reaktionsgemisch in eine große Menge Eiswasser gießt, das Natriumcarbonat in einer Menge enthält, die ausreicht um die Mischung zu neutralisieren. Danach wird das Gemisch mit einem organischen Lösungsmittel wie Benzol. Toluol oder Äthylacetat extrahiert und der gewonnene Extrakt nach dem Trocknen zur Trockne eingeengt, wobei die Verbindung der Formel (III) als Rückstand zurückbleibt. Die Verbindung (III) kann dann, bevor die zweite Stufe durchgeführt wird, durch Chromatographieren oder durch Gegenstromvertei-

fio lung gereinigt werden.

Die selektive Hydrolyse in der zweiten Stufe wird in der Weise durchgeführt, daß man die Verbindung (IN) in einem wäßrigen Alkanol, vorzugsweise einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der eine gewisse Menge <\s Wasser enthält, z. B. in wäßrigem Methanol, wäßrigem Äthanol, wäßrigem Propanol, wäßrigem Bulanol oder wäßrigem Aceton löst und die Lösung dann bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und

10O⁰C stehenläßt, die teilweise Hydrolyse ist dann im allgemeinen in etwa 24 Stunden bei Umgebungstemperatur beendet. Falls eine 2'-Propionylgruppe zu entfernen ist, so ist die partielle Hydrolyse in etwa 24 Stunden bei einer Temperatur von 40⁰C beendet. Durch Zugabe einer kleinen Menge einer schwachen Base, wie Triethylamin und Natriumcarbonat, vor der Hydrolyse kann die Entfernung der 2'-Acylgruppe beschleunigt werden. Diese schwache Base kann bespielsweise in einer Menge zugesetzt werden, die der Menge an Alkancarbonsäure, die aus der 2'-Stellung freigesetzt wird, äquivalent ist. Das wäßrige Alkanol bzw. das wäßrige Aceton soll etwa 10 bis 30 Volumenprozent Wasser enthalten. Die Aufarbeitung erfolgt am besten dadurch, daß man nach dem Verdampfen des organischen Lösungsmittels den verbleibenden Rückstand mit einem organischen Lösungsmittel wie Benzol oder Äthylacetat extrahiert, den Extrakt mit Wasser wäscht und anschließend die verbleibende Lösung einengt, wobei das betreffende 9-O-Acyl-3"-O-acyloxymethyl-SF-837 anfällt. Das als Ausgangsmaterial zu verwendende 9,2'-Di-O-acyl- oder 9-Mono-0-acyl-3"-0-thiomethoxymethyl-SF-837 der angegebenen allgemeinen Formel II kann nachdem in der DT-OS 23 16 705 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Das Sulfoxidderivat dieser Verbindungen kann durch Behandlung derselben mit 3O°/oigem wäßrigem Wasserstoffsuperoxid erhalten werden.

Die in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgende Umwandlung der 3'-Thiomethoxymethylgruppe in die betreffende 3"-O-Acyl-oxymethylgruppe mit Essigsäure- oder Propionsäureanhydrid stellt eine neue Reaktion dar. In der DT-OS 23 16 705 ist eine solche Umsetzung nicht beschrieben.

In den folgenden Beispielen bedeuten die Abkürzungen ESA = Essigsäureanhydrid; DMS = Dimethylsulfoxid; TCC=Tetrachlorkohlenstoff.

Beispiel 1

(a) 10 g «J-O-Propionyl^-O-acetyl^-O-thiomethoxymethyl-SF-837 wurden in 320 ml TCC aufgenommen und die erhaltene Lösung wurde mit 80 ml ESA und 2 ml DMS vermischt. Die gewonnene Mischung wurde bei 50⁰C 10 Stunden abgestellt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 45° C oder darunter eingeengt, anschließend mit 20 ml Toluol vermischt und danach erneut unter vermindertem Druck eingeengt. Der danach vorliegende Sirup wurde in einer kleinen Menge einer Mischung aus Benzol-Aceton (Volumenverhältnis 13:1) gelöst Die Lösung wurde absteigend über eine Silikagelkolonne (6 cm Durchmesser, 27 cm Höhe) Chromatographien. Die Silikagelkolonne wurde dann mit einer Benzol-Aceton^ 13 :1)-Mischung eluiert Die Eluate wurden in lOg-Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 65 bis 180 wurden vereinigt und eingeengt, wobei man 73 g 9-O-Propionyl-2'-O-acetyl-3"-O-acetoxymethyl-SF-837 als amorphes Pulver vom F. 104-107⁰C erhielt.

GewichtsanalyseKJrQsH₇₇NOiS,MG 983:
Berechnet:

C 59,80, H 7,89, N 1,42, O 30,89%;
gefunden:
C 5934, H 738, N 1,28%.

(b) 5 g der oben unter (a) erhaltenen Verbindung wurden in 100 ml 90%igem wäßrigen Methanol aufgenommen. Die Lösung ließ man bei 40" C 20 Stunden stehen, wobei man 4,7 g 9-O-Propionyl-3"-O-acetoxymethyl-SF-837 als amorphes Pulver vom F. 104° bis 108° C, (λ) Ό³ - 70,8°, c 1,0; Äthanol erhielt.

Gewichtsanalyse für C₄₇H₇₅NOi₈. MG 941:
Berechnet:

C 59,52, H 8,02, N 1,49, 0 30,57%;

gefunden:

C 59,71, H 8,25, N 1,17%.

ίο Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 9-O-Propionyl-2'-O-acetyl-3"-O-thiomethoxymelhyl-SF-837 ist wie folgt hergestellt worden:

(a) 15 g 9-O-Propionyl-SF-837 wurden in einer Mischung aus 10 ml ESA und 50 inl Pyridin gelöst Die entstandene Lösung ließ man bei Umgebungstemperatur 4 Stunden stehen. Die Reaktionslösung wurde in 300 ml Wasser gegossen, welches 100 g Eis enthielt. Die Mischung, die auf diese Weise erhalten worden war, wurde durch Zugabe von Natriumbicarbonat neutralisiert und anschließend dreimal mit je 200 ml Benzol extrahiert. Die »ienzolextrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde die Benzollösung zur Trockne eingeengt, worauf der verbliebene Rückstand in 10 ml TCC aufgenommen wurde. Beim Kühlen der entstandenen Lösung erhielt man 13 g 9-O-Propionyl-2'-O-acetyl-SF-837 in Form eines kristallinen Produktes.

F.: 118-122⁰C;
MG:911;

Gewichtsanalyse für Q6H73NO17:
Berechnet:

C 60,58, H 8,07, N 1,54. O 29,82%;
gefunden:
C 60,37, H 7,98, N 1.45%.

(b) 12 g der so gewonnenen Verbindung wurden in einer Mischung aus 25 ml ESA und 100 ml DMS gelöst Die gewonnene Lösung wurde bei 37° C 40 Stunden abgestellt. Danach wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 50⁰C oder darunter eingeengt. Der Rückstand wurde dreimal mit je 200 ml heißem Hexan extrahiert Die Hexanextrakte wurden vereinigt und dann zum Abkühlen abgestellt, wobei 11 g 9-O-Propionyl-2'-O-acetyl-3"-O-thiomethoxymethyl-SF-837 auskristallisierten.

F.: 170-176⁰C;
MG: 971;

Gewichtsanalyse für QgH₇₇NOi₇S:
Berechnet:

C 59,30, H 7,98, N 1,44, O 27,98, S 3,30%;
gefunden:
C 59.28, H 7,95, N 1,44, S 3,01%.

Beispiel 2

(a) 10 g 9,2'-Di-O-acetyl-3"-O-thiomethoxymethyl" SF-837 vom F. 100 bis 104⁰C (amorph), die gemäß Beispiel 1 der DT-OS 23 16 705 hergestellt worden sind, wurden in einer Mischung aus 300 ml TCC, 80 ml ESA und 13 ml DMS aufgenommen und die Lösung wurde bei 28° C 35 Stunden stehengelassen. Die Reaktionslösung wurde dann unter vermindertem Druck auf einem Bad bei 45° C oder darunter eingeengt dann mit 20 ml Toluol vermischt und erneut unter vermindertem Druck eingeengt

Der so erhaltene Sirup wurde in einer kleinen Volumenmenge einer Mischung aus Benzol und Aceton

(Volumenverhältnis 12:1) gelöst und absteigend durch eine Kolonne mit Silikagel (Durchmesser 6 cm und Höhe 25 cm) geleitet. Die Silikagelkolonne wurde dann mit einer Mischung aus Benzol und Aceton (12 :1) eluiert und das Eluat wurde in lOg-Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen Nr. 45 bis 125 wurden vereinigt und eingeengt.

Man erhält 8,0 g 9,2'-Di-O-acetyl-3"-O-acetoxymethyl-SF-837 als amorphes Pulver vom F. 103- 109⁰C.

(b) 7,0 g der gemäß (a) erhaltenen Verbindung, d. h. 9,2'-Di-O-acetyl-3"-O-acetoxymethyl-SF-837, wurden dann in 100 ml 90%igem Methanol gelöst; die erhaltene Lösung wurde bei 40°C 22 Stunden stehengelassen und dann vom Lösungsmittel befreit. Auf diese Weise erhielt man 6,6 g 9-O-Acetyl-3"-O-acetoxymethy!-SF-837 als amorphes Pulver vom F. 106 — 111 °C. Nach der Umkristallisation aus 75%igem wäßrigen Methanol schmilzt die Verbindung bei 174-176°C (Sinterung); («) '»'-68,8° (c 1,1 ;Äthanol).

Beispiel 3

(a) 500 mg 9-O-Acetyl-3"-O-thio-methoxymethyl-SF-837 wurden in einer Mischung aus 20 ml TCC und 8 ml ESA gelöst und die entstandene Lösung wurde 5 Tage bei 28° C stehengelassen. Danach wurde die Reaktionslösung zur Trockne eingeengt und der verbleibende Rückstand wurde in einei kleinen Menge einer Mischung aus Benzol und Aceton (Volumenverhältnis 10:1) aufgenommen und über eine Silikagelkolonne (1,5 χ 5 cm) Chromatographien, wobei dieselbe Benzol-Aceton-Mischung (10 :1) zur Entwicklung verwendet wurde. Man erhielt 9,2'-Di-O-acetyl-3"-O-acetoxymethyl-SF-837 in einer Ausbeute von 290 mg.

(b) Die oben unter (a) erhaltene Verbindung wurde dann in 90%igem wäßrigen Äthanol gelöst und die Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Anschließend wurde die Lösung zur Trockne eingeengt, wobei man 245 mg 9-O-Acetyl-3"-O-acetoxymethyl-SF-837 als amorphes Pulver vom F. 106-lirC erhielt Nach der Umkristallisation aus 75%igem wäßrigen Methanol erhält man die Verbindung in Form farbloser Kristalle vom

F. 174° -176°C (unter Sinterung);
(x) ?- 68,8° (c 1,1; Äthanol);

Gewichtsanalyse für C46H₇<;NOif,S:
Berechnet:

C 59.40, H 8,13, N 1,51, S 3,45%;
gefunden:
C 59,40, H 8,00, N 1,48, S 3,11%.

Beispiel 4

(a) 420 mg 9-O-Propionyl-3"-O-thiomethoxy-methyl-SF-837 vom F. 115-12O⁰C (amorph), die gemäß Beispiel 2 der DT-OS 23 16 705 hergestellt worden sind, wurden in einer Mischung aus 20 ml TCC und 8 ml ESA gelöst. Die Lösung wurde in der in der in Beispiel 3 (a) beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet, wobei man 270 mg 9-O-Propionyl-2'-O-acetyl-3"-O-acetoxjirmethyl-SF-837 erhielt, das mit der im Beispiel 1 (a) erhaltenen Verbindung identisch war.

(b) Die gemäß (a) erhaltene Verbindung wurde dann in derselben Weise wie in Beispiel 3 (b) beschrieben hydrolysiert wobei man 245 mg 9-O-Propionyl-3"-O-acetoxymethyl-SF-837 erhielt. Die Verbindung war mit der im Beispiel 1 (b) erhaltenen Verbindung identisch.

Beispiel 5

(a) 120 mg g-y

SF-837-sulfoxid wurden in 6 ml TCC gelöst und die entstandene Lösung wurde mit 1,5 ml ESA vermischt. Die Mischung ließ man bei 28°C 70 Stunden stehen. Danach wurde die Reaktionslösung zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde nun in einer kleinen

ίο Menge eines Gemisches aus Benzol und Aceton (Volumen verhältnis 10:1) aufgenommen und die gewonnene Lösung wurde absteigend durch eine Silikagelkolonne (1,5 χ 5 cm) Chromatographien. Die Silikagelkolonne wurde mit Benzol/Aceton (10.1) eluiert. Das Eluat wurde in 2 g-Fraktionen aufgefangen und die Fraktionen 15 — 23 wurden vereinigt und eingeengt. Hierbei erhielt man 65 mg 9,2'-Di-O-acetyl-3"-O-acetoxy-methyl-Sf-837 als amorphes Pulver vom F. 103-109° C.

(b) 290 mg de- obigen Verbindung wurden dann wie im Beispiel ? (b) beschrieben hydrolysiert und ausgearbeitet, wobei man 245 mg 9-O-Acetyl-3"-O-acetoxymethyl-SF-837 in nahezu quantitativer Ausbeute als amorphes Pulver vom F. 106- 111°C erhielt.

Das oben als Ausgangsprodukt verwendete 9-O-Acetyl-3"-O-thiomethoxymethyl-SF-837-sulfoxid ist wie folgt hergestellt worden: 250 mg 9-O-Acetyl-3"-O-thiomethoxymethyl-SF-837 wurden in 30 ml Methanol gelöst welchem 0,5 mg 30%iges wäßriges Wasserstoff-

peroxid zugesetzt wurden. Die Mischung wurde 4 Stunden bei Umgebungstemperatur stehengelassen und dann mit Mangandioxid versetzt, um das überschüssige Wasserstoffperoxid zu zersetzen.

Die Mischung wurde anschließend filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt. Man erhielt 9-O-Acetyl-3"-O-thiomethoxy-methyl-SF-837-sulfoxid als farbloses amorphes Pulver in praktisch quantitativer Ausbeute. Die Substanz zeigte gegenüber Natriumjodid und Salzsäure eine positive Reaktion.

F.: 126 -133° C (unter Zersetzung);

Gewichtsanalyse für C₄₅H₇₃NOi₇S, MG 931:
Berechnet:

C 57,98, H 7,89, N 1,50, 0 29,18, S 3,44%;
gefunden:

C 58,15, H 7,78, N 1,62, S 3,19%.

Beispiel 6

(a) 130 mg 9-O-Propionyl-3"-O-thiomethoxymethyl SF-837-sulfoxid wurden mit ESA und TCC in der ii Beispiel 5 (a) beschriebenen Weise umgesetzt unc aufgearbeitet Man erhielt 85 mg 9-O-Propionyl-2'-O acetyl-3"-O-acetoxymethyl-SF-837, die mit der Verbin

dung des Beispiels 1 (a) identisch sind.

Cb) 80 mg der obigen Verbindung wurden in der ii Beispiel 1 (b) beschriebenen Weise mit 90%igen wäßrigem Methanol partiell hydrolysiert Man erhiel 9-O-Propionyl-3"-acetoxymethyl-SF-837 in praktisd

quantitativer Ausbeute. Die Verbindung ist mit der in Beispiel 1 (b) erhaltenen Substanz identisch.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 9-O-Pro pionyl-3"-O-thiomethoxymethyl-SF-837-sulfoxid ist wi< folgt hergestellt worden:

270 mg 9-O-Propionyl-3"-O-thiomethoxymethy! SF-837 wurden mit 30%igem wäßrigem Wasserstoff peroxid wie in der im Beispiel 5 Absatz 3. beschriebene! Weise umgesetzt und aufgearbeitet Man erhiel

9-O-Proionyl-3"-O-thiomethoxymethyl-SF-sulfoxid als amorphes Pulver in praktisch quantitativer Ausbeute.

F. 105— 115°C(Zersetzung unter Aufschäumen);

Gewichtsanalyse fürC₄₆H₇₅NOi₇S, MG 945:
Berechnet:

C 58,39, H 7,99, N 1,48, O 28,75, S 3,38%;
gefunden:
C 58,51, H 8,16, N 1,29, S 3,32%.

Beispiel 7

(a) Gemäß Beispiel 2 (a) wurden 10 g 9,2'-Di-O-Acetyl-3"-O-thiomethoxyrnethyl-SF-837 mit 80 ml Propionsäureanhydrid anstelle von ESA umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhielt 6,5 g 9,2'-Di-O-acetyl-3"-O-propionyloxymethyl-SF-837.

F.:108-lirC;
Gewichtsanalyse für C₄₉H₇₇NO₁₉, MG 983: Berechnet:

C 59,80, H 7,89, N 1,42, 0 30,89%; gefunden:

C 59,57, H 7,98, N 1,28%.

(b) 5 g der oben erhaltenen Verbindung wurden in ml 90%igem wäßrigen Methanol gelöst und die Lösung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Anschließend wurde die Lösung zur Trockne eingedampft, wodurch man 9-O-Acetyl-3"-O-propionyloxymethylSF-837 in praktisch quantitativer Ausbeute erhielt. Die Verbindung wurde aus 75%igem wäßrigem Methanol umkristallisiert. Man erhielt sie dann in Form farbloser Kristalle vom

F.:l 78 -179°C (unter Sinterung); (<x) ? -72,2" C(c 1,0, Äthanol);

Gewichtsanalyse für C₄₇H₇₅NO₁₈, MG 941: Berechnet:

C 59,52, H8,f2, N 1,49, 0 30,57%; gefunden:
C 59,28, H 8,35, N 1,25%.

Claims

Patentansprüche: 1. 9-O-Acyl-3"-O-acy;jxymethylderivate des Antibioticums SF-837 der allgemeinen Formel

OH

CH₃

OCOC₂H₅

N(CH₃), CH₃ OR₂

in der Ri eine Acetyl- oder Propionylgruppe und R2 eine Acetoxymethyl- oder Propionyloxymethylgruppe bedeutet, wobei jedoch Ri keine Propionylgruppe bedeutet, wenn R2 eine Propionyloxymethylgruppe darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung von 9-O-Acyl-3"-O-acyloxymethylderivaten des Antibioticums SF-837 der Formel 1 gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 9,2'-Di-O-acyl- oder 9-Mono-

O-acyl-3"-O-thiomethoxymethyl-SF-837-Derivat
der allgemeinen Formel II

CHO

OCOCH

2 "5

N(CH₃I₂ CH₃ OCH₂SCH₃

(11)

in der Ri eine Acetyl- oder Propionylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder die Acetyl- oder Propionylgruppe bedeutet, oder ein Sulfoxid dieser Verbindungen mit einer wenigstens äquivalenten Menge an Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid bei Raumtemperatur bis 55° C umsetzt und anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III

CH,

N(CH₃J₂ CH₃ OR₂

CH₃ O

(HI)

in der Ri eine Acetyl- oder Propionylgruppe, R2 eine Acetoxymethyl- oder Propionyloxymethylgruppe bedeutet, wobei jedoch Ri keine Propionylgruppe bedeutet wenn R₂ eine Propionyloxymethylgruppe darstellt, und R) eine Acetyl- oder Propionylgruppe bedeuten, in üblicher Weise mit einem wäßrigen Alkanol oder wäßrigem Aceton hydrolysiert.