DE2445195B2 - 9-0-acyl-3''-0-acyloxymethylderivate des antibioticums sf-837 sowie verfahren zur herstellung derselben - Google Patents
9-0-acyl-3''-0-acyloxymethylderivate des antibioticums sf-837 sowie verfahren zur herstellung derselbenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 9-O-Acyl-3"-O-acyloxymethylderivate
des Antibioticums SF-837 der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I sowie ein Verfahren
zur Herstellung dieser Verbindungen gemäß Anspruch
Es wurde gefunden, daß sich die erfindungsgemäßen Antibiotica der angegebenen allgemeinen Formel 1
durch den besonderen Vorteil auszeichnen, daß sie frei sind von dem unangenehm bitteren Geschmack, den die
freie Base des Antibioticums SF-837 und verschiedene andere bekannte Derivate derselben, wie das aus der
BG-PS 13 03 842 bekannte 9,2'-Diacetylderivat oder die in den GB-PS 13 25 943 und 13 58 114 beschriebenen
9-Monoacylderivate aufweisen. Die bekannten Verbindungen
sind daher wenig geeignet zur Herstellung flüssiger Präparate, die Kindern oral verabreicht
werden sollen, weil diese häufig nicht in der Lage sind, Präparate in Form von Tabletten oder Kapsein zu
schlucken.
Es sind zwar aus der DT-OS 23 16 705 Derivate des Macrolid-Aniibioticums SF-837 bekannt, bei denen der
bittere Geschmack nicht sehr stark ausgeprägt ist, jedoch weisen diesen gegenüber sowie auch gegenüber
dem SF-837 die erfindungsgemäßen Verbindunger einc bessere Wirkung auf bestimmte pathogene Keime auf,
wie aus den folgenden Versuchen hervorgeht.
Die antibakteriellen Wirkungsspektren einiger erfindungsgemäßer
Verbindungen sind in der folgenden Tabelle 1 zusammen mit dem antibakteriellen Wirkungsspektrum des Stammantibiotieums SF-837 zusammengestellt.
Die minimale Hemmkonzentration der Verbindungen gegenüber den verschiedenen Mikroorganismen
wurde nach der Standardmethode der seriellen Verdünnung unter Verwendung einer Hirn-Herz-lnfusionsbrühe
als Inkubationsmedium bei 37° C bestimmt, wobei die Feststellung des Wachstums der Mikroorganismen
jeweils nach 24stündiger Bebrütung erfolgte.
Geprüfte Mikroorganismen
Staphylococcus aureus 209 P
Staphylococcus aureus Terajima
Staphylococcus aureus Smith
Staphylococcus albus 1200A
Streptococcus faecalis ATCC 8043
Streptococcus hemolyticus Cook
Streptococcus hemolyticus D-90
Streptococcus pyogenes D-58
Diplococcus pneumoniae Type 1
Diplococcus pneumoniae Type 111
Bacillus subtilis PCI 219
Bacillus subtilis ATCC 6633
Bacillus anthracis Nr. 119
Corynebacterium diphtheriae Typ gravis
Corynebacterium diphtheriae Typ intermedius
Staphylococcus aureus Terajima
Staphylococcus aureus Smith
Staphylococcus albus 1200A
Streptococcus faecalis ATCC 8043
Streptococcus hemolyticus Cook
Streptococcus hemolyticus D-90
Streptococcus pyogenes D-58
Diplococcus pneumoniae Type 1
Diplococcus pneumoniae Type 111
Bacillus subtilis PCI 219
Bacillus subtilis ATCC 6633
Bacillus anthracis Nr. 119
Corynebacterium diphtheriae Typ gravis
Corynebacterium diphtheriae Typ intermedius
Sarcina lutea
Minimale Hemmkon/entration (mcg mil
9-O-Acctyl- 3"-O-aceto\vmeth\l- SF-837·» |
y-O-l'iopionyl- 3"-O-acelo\vmcthvl- SF-837") |
9-O-Acenl- 3'-O-propionyloxv- mcih\l-SF-837***i |
SI--S37 (freie Base |
1.56 | 1,56 | 1.56 | 0.78 |
3,13 | 3,13 | 3,13 | 1,56 |
1.56 | 3.13 | 1,56 | 0.19 |
1.56 | 1.56 | 1,56 | 0,78 |
1.56 | 1,56 | 1.56 | 1,56 |
0,19 | 0.19 | 0.19 | 0,09 |
1.56 | 1,56 | 1,56 | 1.56 |
1,56 | 3.13 | 1,56 | 0,09 |
0,19 | 0,19 | 0,19 | 0,04 |
1,56 | 1,56 | 1.56 | 0.04 |
0,78 | 0.78 | 0,39 | 0.78 |
0,78 | 0.78 | 0.78 | 1.56 |
1.56 | 1.56 | 1,56 | 0,78 |
0.19 | 0.19 | 0,19 | 0.19 |
0,19 | 0,19 | 0.19 | 0,19 |
0,19
0,19
0,19
0,09
*) (Beispiel 2b).
**) (Beispiel Ib).
*·*) (Beispiel 6b).
Weiterhin wurde die Wirkung einiger 9-0-Acyl-3"-O-tcyloxymethyl-SF-837-Antibiotica
gegenüber bekannten Antibiotica bei der Behandlung von mit Staphylococcus aureus Smith 209 P infizierten Mäusen wie folgt
geprüft:
Eine Suspension von pathogenen Staphylococcus aureus 209P in einer 5%igen wäßrigen Magenschleimlösung
wurde Mäusen intraperitoneal injiziert, und zwar jeweils in einer Dosis, die lOOmal größer war als der
LDso-Wert des für die Injektion benutzten Stammes. nip Mäuse wurden in mehrere Gruppen mit jeweils 10
Tieren eingeteilt. Eine Dosis von 400 bzw. 200 bzw. !00 mg/kg der zu prüfenden Verbindung, die in einer
wäßrigen Lösung mit 2% Gummiarabicum (0,5 ml) suspendiert war, wurde den infizierten Mäusen unmittelbar
nach der Infektion oral verabreicht. Die so behandelten Mäuse wurden 7 Tage wie üblich
aufgezogen: am 7ien Tag nach der Verabreichung der
Festverbindung wurde die Zahl der überlebenden Mäuse in jeder Gruppe festgestellt. Die Ergebnisse der
Versuche sind in der folgenden Tabelle Il zusammengestellt.
Testverbindung
Zahl der überlebenden
Mäuse
(in %l
20OmJVkJ! lOOugki;
9-O-Acetyl-3"-O-acetoxymethyl-SF-837
(Beispiel 2 b)
9-0-Acetyl-3"-0-propionyloxymethyl-SF-837 (Beispiel 6 b)
9-O-PropionyI-3"-O-acetoxymethyl-SF-837
(Beispiel 1 b)
9-Acetyl-3"-thiomethoxymethyl-SF-837 (Beispiel I der CT-OS 23 16 705)
9-Prop/onyf-3"-ihiomethoxymethyl-SF-837 (Beispiel 2 der DT-OS 23 16 705)
SF-837 (freie Base)
9-Prop/onyf-3"-ihiomethoxymethyl-SF-837 (Beispiel 2 der DT-OS 23 16 705)
SF-837 (freie Base)
100
90
70
90
70
70
60
60
45
80
70
40
70
40
20
Aus den in der vorstehenden Tabelle enthaltenen Werten geht deutlich hervor, daß die drei erfindungsgemäßen
Verbindungen den bekannten Verbindungen der DT-OS 23 16 705 sowie der freien Base hinsichtlich der
Heilungswirkung bei der Behandlung von Infektionen durch Staphylococcus aureus 209P übenegen sind.
Zur Bestimmung der akuten Toxizität einiger Verbindungen wurden dieselben in einer Dosis von
3000 mg/kg intraperitoneal mehreren Gruppen von Mäusen mit jeweils drei Tieren verabreicht. Eine Woche
nach Verabreichung der Dosis wurden die Tiere, die nicht überlebt halten, gezählt. Die erhaltenen Ergebnisse
sind in der folgenden Tabelle 111 zusammengestellt.
Tcstvcrbindurii!
9-O-Acetyl-3"-O-acetoxymethyl-SF-837
y-O-PropionyW'-O-acetoxymethyl-
SF-837
9-O-Acetyl-3"-O-propionyloxymethyI-SF-837
SF-837-Antibioticum (freie Base)
(Vergleich)
(Vergleich)
Zahl der Mäuse, die nicht übcrlebl
halten
(Durchschnitt)
(Durchschnitt)
0/3
0/3
0'3
3/3
Die erfindungsgemäßen Derivate des Antibioticums SF-837 können in der in der Pharmazie üblichen Weise
Xu wäßrigen Lösungen oder Suspensionen verarbeitet werden, die sowohl oral verabreicht als auch injizit, t
werden können. Es ist weiterhin möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen in üblicher und bekannter
Weise zu Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Körnchen zu verarbeiten, wobei ebenfalls übliche pharmazeutisch
akzeptable Trägermaterialien oder Vehikel wie Stärke, Laktose, Calciumcarbonai und andere mitverwendet
werden können.
In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens
kann das zu verwendende Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel Il oder dessen Sulfoxid mit
Essigsäure- oder Propionsäureanhydrid in einem incten
organischen Lösungsmittel wie Benzol, Chloroform.
Tetrachlorkohlenstoff oder Dimethylsulfoxid umgesetzt werden. Die Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel
muß vermieden werden, weil dieses die gewünschte Umlagerungsreaktion behindern kann. Die Umlagerung
wird im allgemeinen bei Umgebungstemperatur oder
*,o bei einer Temperatur bis zu 550C durchgeführt. Die
Reaktionsdauer beträgt 10 Stunden bis 5 Tage. Bei einer
Temperatur von mehr als 55°C treten unerwünschte Nebenreaktionen ein. Die Umlagerungsreaktion kann
dadurch begünstigt werden, daß in dem Reaktionsmedi-
.15 um eine kleine Menge an Tetrachlorkohlenstoff und Dimethylsulfoxid anwesend ist oder daß man Tetrachlorkohlenstoff
als Reaktionsmedium verwendet. Das Essigsäure- oder Propionsäureanhydrid wird in wenigstens
äquimolekularen Mengen, bezogen auf das 9,2'-Di-O-acyl- oderg-Mono-O-acyl-S^O-thiomethoxymethyl-SF-837
(II) angewendet.
Das in der ersten Stufe erhaltene 9,2'-Di-O-acyl-3"-0-acyl-oxymethyl-SF-837
(III) kann gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Hierzu wird
der Überschuß der Reaktionsteilnehmer und das bei der Reaktion benutzte Lösungsmittel durch Destillation
oder Verdampfen entfernt, so daß die Verbindung (III) als Rückstand zurückbleibt. Eine günstigere Methode
für die Abtrennung besteht darin, daß man das Reaktionsgemisch in eine große Menge Eiswasser gießt,
das Natriumcarbonat in einer Menge enthält, die ausreicht um die Mischung zu neutralisieren. Danach
wird das Gemisch mit einem organischen Lösungsmittel wie Benzol. Toluol oder Äthylacetat extrahiert und der
gewonnene Extrakt nach dem Trocknen zur Trockne eingeengt, wobei die Verbindung der Formel (III) als
Rückstand zurückbleibt. Die Verbindung (III) kann dann, bevor die zweite Stufe durchgeführt wird, durch
Chromatographieren oder durch Gegenstromvertei-
fio lung gereinigt werden.
Die selektive Hydrolyse in der zweiten Stufe wird in der Weise durchgeführt, daß man die Verbindung (IN) in
einem wäßrigen Alkanol, vorzugsweise einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der eine gewisse Menge
<\s Wasser enthält, z. B. in wäßrigem Methanol, wäßrigem
Äthanol, wäßrigem Propanol, wäßrigem Bulanol oder wäßrigem Aceton löst und die Lösung dann bei einer
Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und
10O0C stehenläßt, die teilweise Hydrolyse ist dann im
allgemeinen in etwa 24 Stunden bei Umgebungstemperatur beendet. Falls eine 2'-Propionylgruppe zu
entfernen ist, so ist die partielle Hydrolyse in etwa 24 Stunden bei einer Temperatur von 400C beendet. Durch
Zugabe einer kleinen Menge einer schwachen Base, wie Triethylamin und Natriumcarbonat, vor der Hydrolyse
kann die Entfernung der 2'-Acylgruppe beschleunigt werden. Diese schwache Base kann bespielsweise in
einer Menge zugesetzt werden, die der Menge an Alkancarbonsäure, die aus der 2'-Stellung freigesetzt
wird, äquivalent ist. Das wäßrige Alkanol bzw. das wäßrige Aceton soll etwa 10 bis 30 Volumenprozent
Wasser enthalten. Die Aufarbeitung erfolgt am besten dadurch, daß man nach dem Verdampfen des organischen
Lösungsmittels den verbleibenden Rückstand mit einem organischen Lösungsmittel wie Benzol oder
Äthylacetat extrahiert, den Extrakt mit Wasser wäscht und anschließend die verbleibende Lösung einengt,
wobei das betreffende 9-O-Acyl-3"-O-acyloxymethyl-SF-837
anfällt. Das als Ausgangsmaterial zu verwendende 9,2'-Di-O-acyl- oder 9-Mono-0-acyl-3"-0-thiomethoxymethyl-SF-837
der angegebenen allgemeinen Formel II kann nachdem in der DT-OS 23 16 705 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Das
Sulfoxidderivat dieser Verbindungen kann durch Behandlung derselben mit 3O°/oigem wäßrigem Wasserstoffsuperoxid
erhalten werden.
Die in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgende Umwandlung der 3'-Thiomethoxymethylgruppe
in die betreffende 3"-O-Acyl-oxymethylgruppe mit Essigsäure- oder Propionsäureanhydrid
stellt eine neue Reaktion dar. In der DT-OS 23 16 705 ist
eine solche Umsetzung nicht beschrieben.
In den folgenden Beispielen bedeuten die Abkürzungen ESA = Essigsäureanhydrid; DMS = Dimethylsulfoxid;
TCC=Tetrachlorkohlenstoff.
(a) 10 g «J-O-Propionyl^-O-acetyl^-O-thiomethoxymethyl-SF-837
wurden in 320 ml TCC aufgenommen und die erhaltene Lösung wurde mit 80 ml ESA und 2 ml
DMS vermischt. Die gewonnene Mischung wurde bei
500C 10 Stunden abgestellt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei einer
Temperatur von 45° C oder darunter eingeengt, anschließend mit 20 ml Toluol vermischt und danach
erneut unter vermindertem Druck eingeengt. Der danach vorliegende Sirup wurde in einer kleinen Menge
einer Mischung aus Benzol-Aceton (Volumenverhältnis 13:1) gelöst Die Lösung wurde absteigend über eine
Silikagelkolonne (6 cm Durchmesser, 27 cm Höhe) Chromatographien. Die Silikagelkolonne wurde dann
mit einer Benzol-Aceton^ 13 :1)-Mischung eluiert Die
Eluate wurden in lOg-Fraktionen aufgefangen. Die
Fraktionen 65 bis 180 wurden vereinigt und eingeengt,
wobei man 73 g 9-O-Propionyl-2'-O-acetyl-3"-O-acetoxymethyl-SF-837
als amorphes Pulver vom F. 104-1070C erhielt.
GewichtsanalyseKJrQsH77NOiS,MG 983:
Berechnet:
Berechnet:
C 59,80, H 7,89, N 1,42, O 30,89%;
gefunden:
C 5934, H 738, N 1,28%.
gefunden:
C 5934, H 738, N 1,28%.
(b) 5 g der oben unter (a) erhaltenen Verbindung wurden in 100 ml 90%igem wäßrigen Methanol
aufgenommen. Die Lösung ließ man bei 40" C 20 Stunden stehen, wobei man 4,7 g 9-O-Propionyl-3"-O-acetoxymethyl-SF-837
als amorphes Pulver vom F. 104° bis 108° C, (λ) Ό3 - 70,8°, c 1,0; Äthanol erhielt.
Gewichtsanalyse für C47H75NOi8. MG 941:
Berechnet:
Berechnet:
C 59,52, H 8,02, N 1,49, 0 30,57%;
gefunden:
C 59,71, H 8,25, N 1,17%.
ίο Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 9-O-Propionyl-2'-O-acetyl-3"-O-thiomethoxymelhyl-SF-837
ist wie folgt hergestellt worden:
(a) 15 g 9-O-Propionyl-SF-837 wurden in einer
Mischung aus 10 ml ESA und 50 inl Pyridin gelöst Die
entstandene Lösung ließ man bei Umgebungstemperatur 4 Stunden stehen. Die Reaktionslösung wurde in
300 ml Wasser gegossen, welches 100 g Eis enthielt. Die
Mischung, die auf diese Weise erhalten worden war, wurde durch Zugabe von Natriumbicarbonat neutralisiert
und anschließend dreimal mit je 200 ml Benzol extrahiert. Die »ienzolextrakte wurden vereinigt und
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde die Benzollösung zur Trockne eingeengt,
worauf der verbliebene Rückstand in 10 ml TCC aufgenommen wurde. Beim Kühlen der entstandenen
Lösung erhielt man 13 g 9-O-Propionyl-2'-O-acetyl-SF-837
in Form eines kristallinen Produktes.
F.: 118-1220C;
MG:911;
MG:911;
Gewichtsanalyse für Q6H73NO17:
Berechnet:
Berechnet:
C 60,58, H 8,07, N 1,54. O 29,82%;
gefunden:
C 60,37, H 7,98, N 1.45%.
gefunden:
C 60,37, H 7,98, N 1.45%.
(b) 12 g der so gewonnenen Verbindung wurden in einer Mischung aus 25 ml ESA und 100 ml DMS gelöst
Die gewonnene Lösung wurde bei 37° C 40 Stunden abgestellt. Danach wurde die Reaktionslösung unter
vermindertem Druck bei einer Temperatur von 500C
oder darunter eingeengt. Der Rückstand wurde dreimal mit je 200 ml heißem Hexan extrahiert Die Hexanextrakte
wurden vereinigt und dann zum Abkühlen abgestellt, wobei 11 g 9-O-Propionyl-2'-O-acetyl-3"-O-thiomethoxymethyl-SF-837
auskristallisierten.
F.: 170-1760C;
MG: 971;
MG: 971;
Gewichtsanalyse für QgH77NOi7S:
Berechnet:
Berechnet:
C 59,30, H 7,98, N 1,44, O 27,98, S 3,30%;
gefunden:
C 59.28, H 7,95, N 1,44, S 3,01%.
gefunden:
C 59.28, H 7,95, N 1,44, S 3,01%.
(a) 10 g 9,2'-Di-O-acetyl-3"-O-thiomethoxymethyl"
SF-837 vom F. 100 bis 1040C (amorph), die gemäß
Beispiel 1 der DT-OS 23 16 705 hergestellt worden sind,
wurden in einer Mischung aus 300 ml TCC, 80 ml ESA und 13 ml DMS aufgenommen und die Lösung wurde
bei 28° C 35 Stunden stehengelassen. Die Reaktionslösung wurde dann unter vermindertem Druck auf einem
Bad bei 45° C oder darunter eingeengt dann mit 20 ml Toluol vermischt und erneut unter vermindertem Druck
eingeengt
Der so erhaltene Sirup wurde in einer kleinen Volumenmenge einer Mischung aus Benzol und Aceton
(Volumenverhältnis 12:1) gelöst und absteigend durch eine Kolonne mit Silikagel (Durchmesser 6 cm und
Höhe 25 cm) geleitet. Die Silikagelkolonne wurde dann mit einer Mischung aus Benzol und Aceton (12 :1)
eluiert und das Eluat wurde in lOg-Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen Nr. 45 bis 125 wurden
vereinigt und eingeengt.
Man erhält 8,0 g 9,2'-Di-O-acetyl-3"-O-acetoxymethyl-SF-837
als amorphes Pulver vom F. 103- 1090C.
(b) 7,0 g der gemäß (a) erhaltenen Verbindung, d. h. 9,2'-Di-O-acetyl-3"-O-acetoxymethyl-SF-837, wurden
dann in 100 ml 90%igem Methanol gelöst; die erhaltene Lösung wurde bei 40°C 22 Stunden stehengelassen und
dann vom Lösungsmittel befreit. Auf diese Weise erhielt man 6,6 g 9-O-Acetyl-3"-O-acetoxymethy!-SF-837 als
amorphes Pulver vom F. 106 — 111 °C. Nach der
Umkristallisation aus 75%igem wäßrigen Methanol schmilzt die Verbindung bei 174-176°C (Sinterung);
(«) '»'-68,8° (c 1,1 ;Äthanol).
(a) 500 mg 9-O-Acetyl-3"-O-thio-methoxymethyl-SF-837
wurden in einer Mischung aus 20 ml TCC und 8 ml ESA gelöst und die entstandene Lösung wurde 5
Tage bei 28° C stehengelassen. Danach wurde die Reaktionslösung zur Trockne eingeengt und der
verbleibende Rückstand wurde in einei kleinen Menge einer Mischung aus Benzol und Aceton (Volumenverhältnis
10:1) aufgenommen und über eine Silikagelkolonne (1,5 χ 5 cm) Chromatographien, wobei dieselbe
Benzol-Aceton-Mischung (10 :1) zur Entwicklung verwendet wurde. Man erhielt 9,2'-Di-O-acetyl-3"-O-acetoxymethyl-SF-837
in einer Ausbeute von 290 mg.
(b) Die oben unter (a) erhaltene Verbindung wurde dann in 90%igem wäßrigen Äthanol gelöst und die
Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Anschließend wurde die Lösung zur Trockne
eingeengt, wobei man 245 mg 9-O-Acetyl-3"-O-acetoxymethyl-SF-837
als amorphes Pulver vom F. 106-lirC erhielt Nach der Umkristallisation aus
75%igem wäßrigen Methanol erhält man die Verbindung in Form farbloser Kristalle vom
F. 174° -176°C (unter Sinterung);
(x) ?- 68,8° (c 1,1; Äthanol);
(x) ?- 68,8° (c 1,1; Äthanol);
Gewichtsanalyse für C46H7<;NOif,S:
Berechnet:
Berechnet:
C 59.40, H 8,13, N 1,51, S 3,45%;
gefunden:
C 59,40, H 8,00, N 1,48, S 3,11%.
gefunden:
C 59,40, H 8,00, N 1,48, S 3,11%.
(a) 420 mg 9-O-Propionyl-3"-O-thiomethoxy-methyl-SF-837
vom F. 115-12O0C (amorph), die gemäß
Beispiel 2 der DT-OS 23 16 705 hergestellt worden sind, wurden in einer Mischung aus 20 ml TCC und 8 ml ESA
gelöst. Die Lösung wurde in der in der in Beispiel 3 (a) beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet,
wobei man 270 mg 9-O-Propionyl-2'-O-acetyl-3"-O-acetoxjirmethyl-SF-837
erhielt, das mit der im Beispiel 1 (a) erhaltenen Verbindung identisch war.
(b) Die gemäß (a) erhaltene Verbindung wurde dann in derselben Weise wie in Beispiel 3 (b) beschrieben
hydrolysiert wobei man 245 mg 9-O-Propionyl-3"-O-acetoxymethyl-SF-837
erhielt. Die Verbindung war mit der im Beispiel 1 (b) erhaltenen Verbindung identisch.
(a) 120 mg g-y
SF-837-sulfoxid wurden in 6 ml TCC gelöst und die entstandene Lösung wurde mit 1,5 ml ESA vermischt.
Die Mischung ließ man bei 28°C 70 Stunden stehen. Danach wurde die Reaktionslösung zur Trockne
eingeengt. Der Rückstand wurde nun in einer kleinen
ίο Menge eines Gemisches aus Benzol und Aceton
(Volumen verhältnis 10:1) aufgenommen und die gewonnene Lösung wurde absteigend durch eine
Silikagelkolonne (1,5 χ 5 cm) Chromatographien. Die Silikagelkolonne wurde mit Benzol/Aceton (10.1)
eluiert. Das Eluat wurde in 2 g-Fraktionen aufgefangen und die Fraktionen 15 — 23 wurden vereinigt und
eingeengt. Hierbei erhielt man 65 mg 9,2'-Di-O-acetyl-3"-O-acetoxy-methyl-Sf-837
als amorphes Pulver vom F. 103-109° C.
(b) 290 mg de- obigen Verbindung wurden dann wie im Beispiel ? (b) beschrieben hydrolysiert und
ausgearbeitet, wobei man 245 mg 9-O-Acetyl-3"-O-acetoxymethyl-SF-837
in nahezu quantitativer Ausbeute als amorphes Pulver vom F. 106- 111°C erhielt.
Das oben als Ausgangsprodukt verwendete 9-O-Acetyl-3"-O-thiomethoxymethyl-SF-837-sulfoxid
ist wie folgt hergestellt worden: 250 mg 9-O-Acetyl-3"-O-thiomethoxymethyl-SF-837
wurden in 30 ml Methanol gelöst welchem 0,5 mg 30%iges wäßriges Wasserstoff-
peroxid zugesetzt wurden. Die Mischung wurde 4 Stunden bei Umgebungstemperatur stehengelassen und
dann mit Mangandioxid versetzt, um das überschüssige Wasserstoffperoxid zu zersetzen.
Die Mischung wurde anschließend filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt. Man erhielt
9-O-Acetyl-3"-O-thiomethoxy-methyl-SF-837-sulfoxid als farbloses amorphes Pulver in praktisch quantitativer
Ausbeute. Die Substanz zeigte gegenüber Natriumjodid und Salzsäure eine positive Reaktion.
F.: 126 -133° C (unter Zersetzung);
Gewichtsanalyse für C45H73NOi7S, MG 931:
Berechnet:
Berechnet:
C 57,98, H 7,89, N 1,50, 0 29,18, S 3,44%;
gefunden:
gefunden:
C 58,15, H 7,78, N 1,62, S 3,19%.
(a) 130 mg 9-O-Propionyl-3"-O-thiomethoxymethyl
SF-837-sulfoxid wurden mit ESA und TCC in der ii Beispiel 5 (a) beschriebenen Weise umgesetzt unc
aufgearbeitet Man erhielt 85 mg 9-O-Propionyl-2'-O
acetyl-3"-O-acetoxymethyl-SF-837, die mit der Verbin
dung des Beispiels 1 (a) identisch sind.
Cb) 80 mg der obigen Verbindung wurden in der ii Beispiel 1 (b) beschriebenen Weise mit 90%igen
wäßrigem Methanol partiell hydrolysiert Man erhiel 9-O-Propionyl-3"-acetoxymethyl-SF-837 in praktisd
quantitativer Ausbeute. Die Verbindung ist mit der in
Beispiel 1 (b) erhaltenen Substanz identisch.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 9-O-Pro pionyl-3"-O-thiomethoxymethyl-SF-837-sulfoxid ist wi<
folgt hergestellt worden:
270 mg 9-O-Propionyl-3"-O-thiomethoxymethy!
SF-837 wurden mit 30%igem wäßrigem Wasserstoff peroxid wie in der im Beispiel 5 Absatz 3. beschriebene!
Weise umgesetzt und aufgearbeitet Man erhiel
9-O-Proionyl-3"-O-thiomethoxymethyl-SF-sulfoxid als
amorphes Pulver in praktisch quantitativer Ausbeute.
F. 105— 115°C(Zersetzung unter Aufschäumen);
Gewichtsanalyse fürC46H75NOi7S, MG 945:
Berechnet:
Berechnet:
C 58,39, H 7,99, N 1,48, O 28,75, S 3,38%;
gefunden:
C 58,51, H 8,16, N 1,29, S 3,32%.
gefunden:
C 58,51, H 8,16, N 1,29, S 3,32%.
(a) Gemäß Beispiel 2 (a) wurden 10 g 9,2'-Di-O-Acetyl-3"-O-thiomethoxyrnethyl-SF-837
mit 80 ml Propionsäureanhydrid anstelle von ESA umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhielt 6,5 g 9,2'-Di-O-acetyl-3"-O-propionyloxymethyl-SF-837.
F.:108-lirC;
Gewichtsanalyse für C49H77NO19, MG 983: Berechnet:
Gewichtsanalyse für C49H77NO19, MG 983: Berechnet:
C 59,80, H 7,89, N 1,42, 0 30,89%; gefunden:
C 59,57, H 7,98, N 1,28%.
(b) 5 g der oben erhaltenen Verbindung wurden in ml 90%igem wäßrigen Methanol gelöst und die
Lösung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Anschließend wurde die Lösung zur
Trockne eingedampft, wodurch man 9-O-Acetyl-3"-O-propionyloxymethylSF-837
in praktisch quantitativer Ausbeute erhielt. Die Verbindung wurde aus 75%igem wäßrigem Methanol umkristallisiert. Man erhielt sie
dann in Form farbloser Kristalle vom
F.:l 78 -179°C (unter Sinterung); (<x) ? -72,2" C(c 1,0, Äthanol);
Gewichtsanalyse für C47H75NO18, MG 941:
Berechnet:
C 59,52, H8,f2, N 1,49, 0 30,57%; gefunden:
C 59,28, H 8,35, N 1,25%.
C 59,28, H 8,35, N 1,25%.
Claims (2)
- Patentansprüche: 1. 9-O-Acyl-3"-O-acy;jxymethylderivate des Antibioticums SF-837 der allgemeinen FormelOHCH3OCOC2H5N(CH3), CH3 OR2in der Ri eine Acetyl- oder Propionylgruppe und R2 eine Acetoxymethyl- oder Propionyloxymethylgruppe bedeutet, wobei jedoch Ri keine Propionylgruppe bedeutet, wenn R2 eine Propionyloxymethylgruppe darstellt.
- 2. Verfahren zur Herstellung von 9-O-Acyl-3"-O-acyloxymethylderivaten des Antibioticums SF-837 der Formel 1 gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 9,2'-Di-O-acyl- oder 9-Mono-O-acyl-3"-O-thiomethoxymethyl-SF-837-Derivat
der allgemeinen Formel IICHOOCOCH2 "5N(CH3I2 CH3 OCH2SCH3(11)in der Ri eine Acetyl- oder Propionylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder die Acetyl- oder Propionylgruppe bedeutet, oder ein Sulfoxid dieser Verbindungen mit einer wenigstens äquivalenten Menge an Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid bei Raumtemperatur bis 55° C umsetzt und anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IIICH,N(CH3J2 CH3 OR2CH3 O(HI)in der Ri eine Acetyl- oder Propionylgruppe, R2 eine Acetoxymethyl- oder Propionyloxymethylgruppe bedeutet, wobei jedoch Ri keine Propionylgruppe bedeutet wenn R2 eine Propionyloxymethylgruppe darstellt, und R) eine Acetyl- oder Propionylgruppe bedeuten, in üblicher Weise mit einem wäßrigen Alkanol oder wäßrigem Aceton hydrolysiert.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19742445195 DE2445195B2 (de) | 1974-09-21 | 1974-09-21 | 9-0-acyl-3''-0-acyloxymethylderivate des antibioticums sf-837 sowie verfahren zur herstellung derselben |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2428815 | |||
DE19742445195 DE2445195B2 (de) | 1974-09-21 | 1974-09-21 | 9-0-acyl-3''-0-acyloxymethylderivate des antibioticums sf-837 sowie verfahren zur herstellung derselben |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2445195A1 DE2445195A1 (de) | 1976-08-12 |
DE2445195B2 true DE2445195B2 (de) | 1976-11-11 |
Family
ID=31716528
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19742445195 Granted DE2445195B2 (de) | 1974-09-21 | 1974-09-21 | 9-0-acyl-3''-0-acyloxymethylderivate des antibioticums sf-837 sowie verfahren zur herstellung derselben |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2445195B2 (de) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5432493A (en) * | 1977-08-15 | 1979-03-09 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Preparation of macrolide antibiotics derivatives |
-
1974
- 1974-09-21 DE DE19742445195 patent/DE2445195B2/de active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2445195A1 (de) | 1976-08-12 |
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