DE2614669C2 - Gamma-kristalline wasserfreie Form von 7-(D-alpha-Formyloxy-alpha-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5- ylthiomethyl)-3-cephem-4-natriumcarboxylat und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Gamma-kristalline wasserfreie Form von 7-(D-alpha-Formyloxy-alpha-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5- ylthiomethyl)-3-cephem-4-natriumcarboxylat und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

mit einem Schmelzpunkt von 190 ± 1°C und folgendem Röntgenbeugungsspektrum in einer nickelgefiiterten Strahlung einer Röntgenröhre mit Kupferanode (Cu : Ni) bei einer Wellenlänge von A = 1,5405 Ä in pulverförmiger]! Zustand, wobei diüt die Interplanarabstände in Ä steht und mit l/h die relativen Intensitäten bezeichnet sind:
17,80 030
11,76 030
939 0,10
7,49 0,70
7,18 020
6,20 0,15
5^2 0,40
5,00 0,40
4.74 0^0 434 0,80 420 0,50
358 0,10
3,72 1,00
3,51 0,05
332 0,02
3,06 0,10
231 0,15
2,83 0,15
2.75 0,10 2,56 0,05 236 0,10
2,17 ' 0,10
2,11 0,10
2. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch unbedenklichen nichtsolvatisierten wasserfreien gamma-kristallinen Form von 7-(D-alpha-Formyloxy-alpha-phenylacetamido)-3-Jl-methyl-lH-tetrazol-5-yIthiomethyl-3-cephem-4-natriumcarboxylat gemäß Anspruih 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(D-alpha-Formyloxy-alpha-phenylacetamido)-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4- natrium-carboxylat oder zu diesem umsetzbare Vorprodukte mit einem Gemisch aus einem polaren organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel und einem damit mischbaren Antilösunsmittel unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen zur genannten gamma-Form kristallisiert.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als polares organisches Lösungsmittel Methanol und als damit mischbares Antilösungsmittel Isopropanol verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(D-alpha-Formyloxy-alpha-phenylacetamidoJ-S-ii-methyl-IH-tetrazol-S-ylthiomethylJ-S-cephem^-carbonsäure in Gegenwart von 2-Athylnatriumhexanoat mit einem Gemisch aus Aceton und Isopropanol umwandelt.
Die US-PS 36 41 021 beschreibt das Antibioticum 7-D-Mandelamidu-3-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, das als Cefamandol bekannt ist, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze hiervon, beispielsweise das Natriumsalz. Dieses Antibioticum ist ein äußerst wirksames Mittel zur Bekämpfung des Wachstums grampositiver und gramnegativer Mikroorganismen, und es läßt sich zur Behandlung von durch grampositive und gramnegative Krankheitserreger hervorgerufenen infektiösen Erkrankungen verwenden. Das Antibioticum läßt sich sowohl als freie Säure als auch als Natriumsalz nur schwierig in stabiler, trockener und zur
Herstellung pharmazeutischer Formulierungen geeigneter Form erhalten. Der O-Formylester des Natriumsalzes dieses Antibioticums, der im folgenden als O-Formylcefamandolnatrium bezeichnet wird, fällt jedoch in für Formulierungen geeigneter kristalliner Form an. Dieses Derivat, nämlich das 7-(D-alpha-Formyloxy-alpha-phenyIacetamfdo)-3-(l-methyl-l H-tetrazoI-S-ylthiomethylJ-S-cephem-^natriumcarboxylat, wird in obiger US-PS 36 41 021 als Zwischenprodukt zur Herstellung von Cefamandol bezeichnet Der O-Formylester hemmt in vitro-Versuchen zufolge das Wachstum grampositiver und gramnegativer Mikroorganismen in Konzentrationen, die sich mit denjenigen des Cefamandol vergleichen lassen. In vivo-Untersuchungen an O-Formylcefamandol zeigen jedoch, daß der Ester ziemlich stark unter Bildung des Antibioticums Cefamandol hydrolysiert wird. Der O-Formylester stellt daher eine zur Herstellung therapeutischer Formylierungen geeignete kristalline Form dar.
Gegenstand der Erfindung ist eine neue kristalline Form von 7-(D-alpha-FormyIoxy-aIpha-phenyIacetamido^S-il-methyl-lH-tetrazol-S-ylthiomethylJ-S-cephem-^-natriumcarboxylaL Diese ist stabil und nichtsolvatisiert
7-(D-aIpha-Formyloxy-alpha-phenylacetamido)-3-(l-methyI-lH-tetrazol-5-ylthiomethyI)-3-cephem-4-natriumcarboxylat, das im folgenden als O-Formylcefamandolnatrium bezeichnet wird, hat die Formel 1
f Λ—CH-C—N
N-N ω
Y !
COGNa CH3
Das Natriumsalz des Antibioticums wurde bereits früher in zwei identifizierbaren kristallinen Formen hergestellt. Die erste dieser Formen, nämlich die alpha-Form, schmilzt bei etwa 184 bis 185°C und stellt eine solvatisierte (Aceton) kristalline Form dar. Die zweite kristalline Form, nämlich die ^-Form, schmilzt bei etwa 165°C und ist eine hydratisierte Form. Diese kristallinen Formen lassen sich jedoch hauptsächlich rfeshalb nicht in pharmazeutischen Formulierungen verwenden, da sie beide eine verhältnismäßig hohe Affinität zu atmosphärischer Feuchtigkeit aufweisen, was zu einer Instabilität im festen Zustand führt Neben dieser Feuchtigkeits-affinität ist die alpha-Form mit Aceton solvatisiert Aceton stellt jedoch eine bei jeder parenteralen pharmazeutischen Zubereitung unerwünschte Verunreinigung dar. Versuche zur Entfernung des Acetons unter Beibehaltung der Kristallinität sind erfolglos verlaufen.
Die erfindungsgemäße neue Form von O-Formylcefamandolnatrium_wird als gamma-Form bezeichnet. Diese gamma-Form erhält man in Form eines farblosen weißen Feststoffes, der unter dem Polarisationsmikroskop als kleine doppelbrechende Nadeln erscheint Die kristalline wasserfreie gamma-Form der Verbindung der Formel I hat einen Schmelzpunkt von 190 ± 1°C und in Pulverform unter einer nickelgefilterten Strahlung eher Röntgenröhre mit Kupferanode (Cu : Ni) bei einer Wellenlänge von A = 1,5405 Ä folgendes Röntgenbeugungsspektrum, wobei diür die lnterplanarabstände in Ä steht und die Angabe 1/Ix die relativen Intensitäten bedeutet:
d I/I,
17,80 030
11,76 030
939 0,10
7,49 0,70
7-18 0,20
6,20 0,15
5,52 0,40
5,00 0,40
4.74 020
4,54 0,80
4,20 0,50
3,98 0,10
3,72 1,00
3.Ή 0,05
3.32 0,02
3,06 0,10
2,91 0.15
2,83 0.15
2.75 0.10
2.56 0.05
2,36 0.10
2.17 O'O
2.11 0.10
Das Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch unbedenklichen nichtsolvatisierten wasserfreien gamma-kristaliinen Form der Verbindung der Formel I besteht darin, daß man 7-(D-alpha-Formyloxy-alpha-phenylacetamido)-3-( I -methyl- lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-natriumcarboxylat oder zu diesem umsetzba-
re Vorprodukte mit einem Gemisch aus einem polaren organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch solcher ,:
Lösungsmittel und einem damit mischbaren Antilösungsmittel unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen i; zur genannten gamma-Form kristallisiert.
Die gamma-Form weist im Gegensatz zu den alpha- und /?-Formen nur eine geringe Affinität gegenüber , i
atmosphärischer Feuchtigkeit auf. Wegen ihrer geringeren Adsorbtionsneigung für Feuchtigkeit ist die gamma- ;^
kristalline Form im festen Zustand stabiler, was für die Handhabung und Lagerung der Bulkware des antibioti- Jv j
ίο sehen Salzes wesentlich ist. Die geringe Feuchtigkeitsaffinität der gamma-Form sorgt darüber hinaus auch für Vj
eine längere Haltbarkeit im festen Zustand. ''J
Die geringe, e Feuchtigkeitsaffinität der gamma-Form im Vergleich zu den Feuchtigkeitsaffinitäten der alpha- ■■>
und/?-Formen ist in der Zeichnung durch die Wassersorptionsisothermen graphisch dargestellt. Wie ersichtlich, f;
absorbiert die gamma-Form lediglich etwa 1 Gewichtsprozent Wasser, wenn man sie bei einer Temperatur von S1J1
25° C einer relativen Feuchtigkeit von bis zu 60 bis 70% aussetzt. Unter den gleichen Bedingungen absorbiert die
alpha-Form 8 bis 9 Gewichtsprozent Wasser und die beta-Form (hydratisiert) 5 bis 5,5 Gewichtsprozent Wasser. 'U
Geeignete Lösungsmittel, die sich zur Auskristallisation der Gamma-Form verwenden lassen, sind die verhält- !i;
nismäßig polaren organischen Lösungsmittel, in denen sich das O-Formylcefamandolnatrium in ziemlichen .
Mengen löst. Es lassen sich sowohl nlknholische Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, als auch stärker -.
polare Lösungsmittel, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid, verwenden. ί·:
Die Angabe Antilösungsmittel bezieht sich auf organische Lösungsmittel, in denen das Salz nicht wesentlich ]j
löslich ist. und diese Lösungsmittel sind im allgemeinen weniger polar als das zum Auflösen des O-Formylcefam- '.'>.
andolnatriums verwendete Lösungsmittel. Geeignete Antilösungsmittel sind beispielsweise Isopropanol, η-Pro- ί
panol, Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Diäthyläther, Aceton, Methylethylketon oder Diäthylketon. Die zur Auskristallisation verwendeten Antilösungsmittel sind mit den zum Solubilisieren des Salzes verwendeten Lösungsmitteln mischbar.
Günstige Kombinationen aus Lösungsmittel und Antilösungsmittel, die sich zur Herstellung der gamma-kristallinen Form verwenden lassen, sind beispielsweise Methanol-Isrtpropanol, Di-methylacetamid-Acetonitril, Dimethylformamid-Isopropanol oder Methanol-n-Propanol.
jo Da das Lösungsmittel in einer gegebenen Lösungsmittel-Antilösungsmittel-Kombination ferner polarer ist als
das Antilösungsmittel. ergibt es sich automatisch, daß irgendein bestimmtes Lösungsmittel entweder das Lö- .·') sungsmittel selbst oder das Antilösungsmittel bei einer bestimmten Kombination sein kann, und zwar je nach der jeweiligen Polarität gegenüber dem anderen Lösungsmittel. Die Kombination aus Dimethylformamid-Aceton oder Aceton-Isopropanol stellen daher weitere Lösungsmittel- Antilösungsmittel-Kombinationen dar.
Die Auskristallisation der gamme-Form wird vorzugsweise unter Verwendung einer konzentrierten Lösung f. von O-Formylcefamandolnatrium durchgeführt, was jedoch nicht unbedingt erforderlich ist. Bei verdünnteren
Salzlösungen sind zur Einleitung der Kristallisation größere Volumina an Antilösungsmittel erforderlich. Größe- ;
re Volumina an Lösungsmittel und Antilösungsmittel sind jedoch bei großtechnischen Verfahren nicht er- ^"
wünscht. H
Zur Herstellung von Lösungen von O-Formylcefamandolnatrium können auch Lösungsmittelgemische ver- y
wendet werden. Konzentriertere Lösungen des Salzes in polaren Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid oder ;";■·:
Dimethylacetamid, machen zur Einleitung der Kristallisation der gamma-Form größere Volumina an Antilö- ;
sungsmittel erforderlich. Zweckmäßigerweise werden daher zur Herstellung der Salzlösung Gemische des -:
polaren Lösungsmittels mit weniger polaren Lösungsmitteln verwendet, damit man mit keiner so großen Menge ■ j
Antilösungsmittel arbeiten muß. Hierzu kann man beispielsweise eine konzentrierte Lösung des Salzes in einem , Gemisch aus Dimethylformamid und Acetonitril herstellen, und hieraus dann die gewünschte gamma-Form ,.;
durch Verdünnen der Lösung mit dem Antilösungsmittel isopropanol ausfällen. ;■ <
Die Auskristallisation der gamma-Form kann bei Temperaturen zwischen 0 und 65°C durchgeführt werden, ;§
wobei man zweckmäßigerweise jedoch bei Temperaturen von 20 bis 25°C arbeitet % ·
Die Kristallisation wird unter Verwendung von Lösungsmitteln und Antilösungsmitteln vorgenommen, die im i,i
wesentlichen wasfsrfrei sind. Reagenzreine Lösungsmittel werden für eine erfolgreiche Kristallisation untc: iij
hoher Ausbeute zwar bevorzugt, sie sind jedoch nicht unbedingt erforderlich. Während der Kristallisation φ.
können auch bestimmte Wassermengen toleriert werden, die Menge an vorhandenem Wasser sollte jedoch ί ·
minimal gehalten werden, damit sich keine hydratisierte/9-kristaIline Form bildet äj
Das zur Kristallisation unter Bildung der gamma-Form verwendete O-Formylcefamandolnatrium kann in ii
irgendeinem festen Zustand vorliegen. Es lassen sich beispielsweise amorphe, semikristalline oder auch alpha- ^
oder ,^-kristalline Formen einsetzen. Wahlweise kann man die gamma-Form von O- rarmylcefamandolnatrium si
auch aus einem Gemisch der freien Säure von O-Formylcefamandol und 2-Äthylnatriumhexanoat in einer ?'_;
Kombination aus Lösungsmittel und Antilösungsmittel, wie Aceton und Isopropanol (1,25 :1 Volumen : VoIu- .%\
men), kristallisieren. '%
Wie oben angegeben, ist die gamina-kristalline Form nicht hydratisiert und zeigt unter Bedingungen hoher ||
relativer Feuchtigkeit nur eine geringe Affinität gegenüber atmosphärischer Feuchtigkeit Durch diese Eigen- 0|
schaft wird das Material in festem Zustand stabil, was einen wesentlichen Vorteil gegenüber der hydratisierten ||
>£Form darstellt Das in der /2-kristaJIinen Form vorhandene Wasser kann die Hydrolyse des O-Formylesters in §j
festem Zustand beschleunigen, was sogar bei niedriger relativer Feuchtigkeit zu einer Instabilität führt %
Die erfindungsgemäße gamma-kristalline Form eignet sich insbesondere zur Herstellung stabiler trockener ^ Formulierungen für eine parenterale Verabreichung. Diese Form läßt sich beispielsweise zusammen mit Natri- ^f
umcarbonat oder Tris-(hydroxymethyl)aminomethan (Trispuffer) zu Einheitsdosierungsformen formulieren, die g
nach Verdünnen mit sterilem Wasser klare Lösungen für eine intramuskuläre Injektion oder eine intravenöse Verabreichung ergeben.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
Die Synthese der freien Säure O-Formylcefamandol und deren Umwandlung in die alpha-kristalline Form wird durch Beispiel A beschrieben.
Beispiel A
21,6 kg (17,8 I) 98prozentige Ameisensäure werden mit 1,14 kg (7,5 Mol) D-(—)-Mandelsäure versetzt, worauf man das Reaktionsgemisch unter Rühren 4 Stunden auf 70° C erhitzt. Der Überschuß an Ameisensäure wird anschließend unter Vakuum abgedampft, worauf man den zurückbleibenden Sirup in 6 I Benzol löst. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit je 6 I Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert, worauf man mit 1,5 I Benzol wäscht und die dabei erhaltenen Waschlaugen zum Filtrat gibt. Durch Eindampfen des getrockneten Filtrats unter Vakuum erhält man den D-(—)-Mandelsäureformiatester Form eines Sirups. Durch Umkristallisieren dieses Materials aus Cyclohexan gelangt man zu einem bei 55 bis 58°C schmelzenden Material.
Der in obiger Weise in Form eines Sirups erhaltene Mandelsäureformiatester wird anschließend 2 Stunden bei einer Temperatur von 70°C zusammen mit 2,9 kg (etwa 1,75 I) Thionylchlorid gerührt. Hierauf dampft man zunächst der. Überschuß an Thionylchlorid ab und desiüiieri die dabei züiückuieibcriue grüne Lösung unter Vakuum. Das gewünschte Produkt, nämlich O-Formylmandeloylchlorid, destilliert bei einer Temperatur von 127 bis 1300C(15 mm)oder von 108 bis 112eC(7 mm) über.
Spezifische Drehung [alpha] 2J' = -175° Elementaranalyse für C9H7CIO3:
Berechnet: C 54,42; H 3,55; Cl 17,85; gefunden: C 54,17; H 3.48; Cl 17.95.
!3 I Äthylaceiat werden mit 851,1 g (239 Mol) 7-Amino-3-(t-methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 1361 g (1037 Mol) Monotrimethylsilylacetamid versetzt, und dieses Gemisch rührt man dann bis ^im Erhalt einer klaren Lösung bei einer Temperatur von 50° C. Die Lösung wird auf 200C abgekühlt und dann mit solcher Geschwindigkeit mit 514 g (239 MoI) O-Formylmandeloylchlorid versetzt, daß sich die Temperatur der Reaktionslösung durch Eiskühlung auf 20 bis 25° C halten läßt. Nach beendeter Zugabe des Mandeloylchlorids rührt man das Reaktionsgemisch 13 Stunden bei etwa Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 5 I Wasser versetzt und anschließend 10 Minuten gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die vereinigten Waschlaugen werden mit 131 Äthylacetat extrahiert, worauf man den Extrakt mit der gewaschenen organischen Schicht vereinigt Anschließend wird das Ganze über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter Vakuum auf einem Wasserbad mit einer Temperatur von 25°C eingedampft wodurch man als Produkt 1.460 g 7-(D-2-FormyIoxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-l H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines gelben Schaums erhält 4C
Das obige Produkt wird in 5 1 Aceton gelöst, und die Lösung vermischt man mit einer Lösung von 430 g (239 Mol) 2-Äthylnätriumhexanoat in 5,4 1 Aceton. Die vereinigten Lösungen werden angeimpft und in einem Eisbad 13 Stunden gerührt. Der hierbei anfallende kristalline Niederschlag von 7-(D-2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(l -methyl- lH-tetrazol-S-ylthiomethylJ-S-cephem^-natriumcarboxylat wird abfiltriert und mit 51 Aceton gewaschen. Das kristalline Salz wird in einem Vakuumschrank bei einer Temperatur von 400C über Nacht getrocknet wodurch man 1,060 g (80 Prozent) eines bei 182 bis 1840C schmelzenden Produktes erhält UV-Absorption: E|* cm (Äthanol) 208. Magnetisches Kernresonanzspektrum: (D2O) delta 3,40 (d, 2H); delta 334 (s. Tetrazol-1-methyl-Gruppe); delta 4,15 (s, -CH2-S); delta 4,94 (d, 6H); delta 5,63 (d, 7H), delta 6,20 (s, benzylisches H); delta 7,40 (m, C6H5); delta 8,25 (s, CHO) und delta 8,87 (d, N H).
Die Beispiele 1 bis 3 beschreiben die Umwandlung unter Bildung der gamma-Form von O-Formylcefamandolnatrium.
Beispiel 1
10 g O-Formylcefamandolnatrium werden in 200 ml wasserfreiem Methanol gelöst worauf man die Lösung zur Entfernung ungelöster Teilchen filtriert Die klare Lösung wird unter Rühren langsam mit wasserfreiem Isopropylalkohol versetzt bis die Lösung trüb wird. Die trübe Lösung. läßt man ohne irgenwelches Rühren 4 Stunden stehen, wobei die gamma-Form auskristallisiert
- Die Kristalle werden abfiltriert und mit einem Gemisch aus wasserfreiem Methanol und wasserfreiem Isopropylalkohol gewaschen. Das Produkt wird dann 4 Stunden bei einer Temperatur von 400C unter Vakuum getrocknet, die getrockneten Kristalle schmelzen bei einer Temperatur von 1900C, und ihre Ausbeute beträgt 75%. ^
Beispiel 2
Eine konzentrierte Lösung von O-Formylcefamandolnatrium (/?-Form) in Dimethylformamid wird bei einer Temperatur von 20° C gerührt, wobei man tropfenweise bis zum Trübpunkt trockenes Acetonitril zugibt Die Lösung läßt man dann ohne irgenwelches Rühren oder Durchmischen über eine Zeitspanne von 4 Stunden
stehen, wodurch die gamma-Form auskristallisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und im Vakuum bei einer Temperatur von 45° C getrocknet.
Beispiel 5
Eine Lösung von 18,82 g der freien Säure von O-Formylcefamandol in Aceton-Isopropanol (1 : 1, Volumen : Volumen) wird unter Rühren bei einer Temperatur von 24°C tropfenweise mit einer Lösung von 6,64 g 2-Äthylnatriumhexanoat in 40 ml eines 1 : !-Gemisches aus Aceton und Isopropanol versetzt. Die Lösung wird dann 2 Stunden gerührt, worauf man die dabei ausgefallene weiße gamma-Form von O-Formylcefamandolnatrilo um abfiltriert. Das Salz wird mit 50 ml eines 1 :1-Gemisches aus Aceton und Isopropanol gewaschen und dann über Nacht im Vakuum bei einer Temperatur von 45°C getrocknet. Das hierbei erhaltene Produkt wiegt nach dem Trocknen 16,62 g (88,3% Ausbeute).
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

, Patentansprüche:
1. Gamma-kristalline wasserfreie Form von 7-(D-aIpha-Forniyloxy-aIpha-phenylacetamido)-3-(l-methyl· H-tetΓazol·5-ylth^omethyl)-3-cepbem-4-natriumcarboxylat der Formel I
Ν—Ν
,-sAJ»
COONa CH3
DE2614669A 1975-04-11 1976-04-05 Gamma-kristalline wasserfreie Form von 7-(D-alpha-Formyloxy-alpha-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5- ylthiomethyl)-3-cephem-4-natriumcarboxylat und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2614669C2 (de)

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