DE60204826T2

DE60204826T2 - Verfahren zur Herstellung von Natriumsalz der D-6-[(alpha-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonyl-amino)phenylacetamido]-penicillansäure

Info

Publication number: DE60204826T2
Application number: DE60204826T
Authority: DE
Inventors: Alberto Brandt; Loredana Cecchetelli; Giordano Bruno Corsi; Antonio Simeoni
Original assignee: IBI-ISTITUTO BIOCHIMICO ITALIANO GIOVANNI LORENZINI SpA APRILIA; ISTITUTO BIOCHIMICO ITALIANO; Istituto Biochimico Italiano Giovanni Lorenzini SpA
Current assignee: Istituto Biochimico Italiano Giovanni Lorenzini SpA
Priority date: 2001-08-03
Filing date: 2002-08-02
Publication date: 2006-04-27
Anticipated expiration: 2022-08-03
Also published as: US6828438B2; ES2244704T3; EP1281713A1; EP1281713B1; ATE298755T1; ITMI20011718A1; DE60204826D1; ITMI20011718A0; US20030028016A1

Description

Technischer Bereich
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Natriumsalzes von 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure, welche als aktiver Bestandteil bei der Behandlung von Lungenentzündungen, Peritonitis und Blutinfektionen nützlich ist.
Stand der Technik
Die Europäische Patentanmeldung Nr. 596 262 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von sterilem Natrium-Amoxicillin, in welchem eine Lösung von Amoxicillin-Trihydrat in einer Mischung aus Methylalkohol und einem niederen C₂-C₅-Alkohol in einer sterilen Umgebung mit einer Lösung eines versalzenden Mittels, ausgewählt aus einem Natriumalkoholat oder -carboxylat, in Methylacetat zur Reaktion gebracht wird, gefolgt von einer Trennung durch Ausfällung.
Viele Verfahren zur Herstellung von Natriumsalzen der Penicillansäuren und, insbesondere von 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure sind bereits bekannt.
Als Beispiel seien die Verfahren erwähnt, die in der Europäischen Patentanmeldung Nr. EP 294 789 oder im US-Patent Nr. US 4 112 090 beschrieben werden. Derartige Verfahren weisen erhebliche Nachteile auf, wenn sie auf industriellen Maßstab gebracht werden, insbesondere wenn sie für die Herstellung eines sterilen Natriumsalzes vorgesehen sind. Wird zum Beispiel die Versalzung mit Natrium-2-ethylhexanoat ausgeführt, ist der Natriumsalzgehalt, der mittels HPLC im versalzten Produkt bestimmt wird, aufgrund der großen Mengen an Hexansäure niedrig, die gebildet wird und im Endprodukt als ein kaum eliminierbarer Rückstand verbleibt. Wird im Gegensatz dazu Penicillansäure mit einer starken Base wie Natriumhydroxid oder Natriummethoxid oder Natriumethoxid versalzt, kann das Säuremolekül, aufgrund des hoch alkalischen Mediums, abgebaut werden, was zu kaum eliminierbaren Nebenprodukten führt, wenn das Salz durch Kristallisation abgetrennt wird.
Dies sind die Gründe, warum das kommerziell erhältliche Natriumsalz von 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure nun mittels Lyophilisierung hergestellt wird, wobei dieses Verfahren keine Säurereinigung erfordert.
Daher besteht ein starker Bedarf an einem upscalebaren Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure, insbesondere in steriler Form.
Darstellung der Erfindung
Der Anmelder hat gefunden, dass das Natriumsalz von 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure, auch industriell, hergestellt und abgetrennt werden kann durch Fällung aus der Lösung, in der es gebildet wurde, unter Betriebsbedingungen, wobei bei der Versalzung die Verwendung der Säure und von Basen in Form von Lösungen vorgesehen ist, um so ein hochreines Endprodukt in hohen Ausbeuten zu erhalten.
Daher ist ein Gegenstand der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure bereitzustellen, umfassend die Reaktion einer Lösung aus 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure in einem organischen Lösungsmittel mit einer Lösung eines Reagenzes, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydroxid, Natriumcarboxylaten und Natriumalkoholaten, in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder organischen Lösungsmittelmischungen, gefolgt von der Abtrennung durch Ausfällung des resultierenden Natriumsalzes.
Indem die Reagenzien, wie oben angedeutet, in Lösung verbleiben, kann das erfindungsgemäße Verfahren gemäß verschiedener Betriebsverfahren ausgeführt werden.
Nach einer ersten Ausführungsform der Erfindung können die Lösung der oben genannten Penicillansäure und die des oben genannten basischen Reagenzes, ausgewählt aus Natriumhydroxid, Natriumcarboxylaten und Natriumalkoholaten, in einer nichtsterilen Umgebung hergestellt werden; anschließend werden beide Lösungen einer Sterilisationsfiltration unterzogen und das Natriumsalz wird in einer sterilen Umgebung ausgefällt.
Nach einer zweiten Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens werden die Lösung des basischen Reagenzes und die Lösung der versalzten Säure in einer nichtsterilen Umgebung hergestellt; beide Lösungen werden anschließend einer Sterilisationsfiltration unterzogen und das Natriumsalz wird in einer sterilen Umgebung ausgefällt, möglicherweise durch Zugabe eines geeignet sterilisierten Nichtlösungsmittels.
Nach einer dritten Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens wird eine Lösung des Natriumsalzes der Säure in einer nichtsterilen Umgebung hergestellt; die Lösung wird anschließend sterilisiert und das Natriumsalz durch Zugabe eines Nichtlösungsmittel, das vorher einer Sterilisationsfiltration unterzogen wurde, in einer sterilen Umgebung ausgefällt.
Durch Verfahren nach der ersten erfindungsgemäßen, oben genannten Ausführungsform wird die Säurelösung in einem Konzentrationsbereich von 2 bis 10 Gew.-% bezogen auf das Gesamtvolumen dieser Säurelösung und die basische Lösung wird in einer Konzentration von 2 bis 10 Gew.-% bezogen auf das Gesamtvolumen dieser basischen Lösung erhalten.
In der zweiten erfindungsgemäßen, oben genannten Ausführungsform wird die basische Lösung in einer Konzentration von 2 bis 10 Gew.-% bezogen auf das Gesamtvolumen dieser basischen Lösung und eine Säurelösung, die mit einer organischen Base vorversalzt wurde, verwendet (wobei die Konzentration von Salz in dieser Lösung bis zu 50 Gew.-% beträgt, und vorzugsweise zwischen 30 und 50 Gew.-% umfasst, bezogen auf das Gesamtvolumen dieser Lösung).
In einer dritten erfindungsgemäßen, oben genannten Ausführungsform wird eine Natriumsalzlösung der Säure in einer Konzentration von bis zu 20 Gew.-% verwendet, vorzugsweise zwischen 10 und 20 Gew.-% bezogen auf das Gesamtvolumen dieser Lösung.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist das kristalline Natriumsalz von 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure in der Monohydratform.
Die Eigenschaften und Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung ersichtlich.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure, hergestellt mittels Verfahren nach dem Stand der Technik, z. B. beschrieben in der italienischen Patentanmeldung Nr. MI2001A001021 im Namen des Anmelders, wird in das korrespondierende Natriumsalz durch Reaktion mit einem Reagenz, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydroxid, Natriumcarboxylaten, vorzugsweise Natrium-2-ethylhexanoat, und Natriumalkoholaten, vorzugsweise Natriummethoxid und Natriumethoxid, umgewandelt.
Die erfindungsgemäße Versalzungsreaktion wird durchgeführt, indem die oben genannte Penicillansäure und das oben genannte Reagenz, ausgewählt aus Natriumhydroxid, Natriumcarboxylaten und Natriumalkoholaten, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder in einer Lösungsmittelmischung gelöst wird, so dass eine klare Lösung erhalten wird, in welcher die Säure und das Reagenz vollständig gelöst sind und aus welcher das Natriumsalz ausfällt.
Gemäß einer Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens werden die genannte Penicillansäure und das genannte Reagenz getrennt in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder in einer Lösungsmittelmischung gelöst, so dass zwei klare Lösungen erhalten werden, welche, einmal durch Filtration sterilisiert und in einer sterilen Umgebung vermischt, zu einer Ausfällung des gewünschten sterilen Natriumsalzes führen.
Die oben genannten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischungen müssen für die Lösung der Säure und des Reagenzes geeignet sein, müssen aber auch miteinander mischbar sein, um so die Bildung einer homogenen Mischung sicherzustellen, aus welcher das sterile Natriumsalz ausfällt, gegebenenfalls durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels.
Lösungsmittel, welche erfindungsgemäß für die Lösung der genannten Penicillansäure geeignet sind, werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Acetonitril, Alkoholen, vorzugsweise Isopropylalkohol, und Mischungen daraus; Aceton ist das bevorzugte Lösungsmittel für die Lösung von 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure.
Wenn das Reagenz Natrium-2-ethylhexanoat ist, werden die geeigneten Lösungsmittel für die Auflösung des Reagenzes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethylacetat, Aceton, Acetonitril, Isopropylalkohol und Mischungen daraus, bevorzugt ist Ethylacetat.
Wenn das Reagenz Natriumhydroxid oder Natriummethoxid oder Natriumethoxid ist, kann das Reagenz in Alkoholen gelöst werden, vorzugsweise in Ethanol oder Methanol; Ethanol ist besonders bevorzugt.
Zu der Säurelösung und/oder basischen Lösung kann Wasser gegeben werden, um die Kristallisation des endgültigen Natriumsalzes zu begünstigen.
Das erfindungsgemäße Nichtlösungsmittel kann beispielsweise ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Methylisobutylketon, Acetonitril, Ethylacetat und Mischungen daraus.
Der hier verwendete Begriff „Nichtlösungsmittel" bezeichnet ein Lösungsmittel, in welchem das fragliche Produkt nicht löslich oder nur in vernachlässigbaren Mengen löslich ist.
Wie bereits oben erwähnt, reicht die Anfangskonzentration der oben genannten Penicillansäure vorzugsweise von 2 Gew.-% bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung, und mehr bevorzugt von 5 Gew.-% bis 6 Gew.-%.
Alternativ kann das vorliegende Verfahren auch ausgehend von stärker konzentrierten Penicillansäurelösungen angewandt werden, unter der Voraussetzung, dass die Penicillansäure vorher mit einer geeigneten organischen Base versalzt wurde, ausgewählt zum Beispiel aus Diethylamin und Triethylamin, und die organische Base anschließend durch eine stärkere Base, dargestellt durch das vorgenannte Reagenz, ersetzt wird.
Nach dem vorliegenden Verfahren kann die Menge an vorgenanntem Reagenz von 1,0 bis 1,1 mol pro mol Säure betragen und beträgt vorzugsweise 1,02 mol pro mol Säure.
Wenn Natriumhydroxid und Natriumalkoholate für die Herstellung der basischen Lösung verwendet werden, wird die Versalzungsreaktion der basischen Lösung mit der Penicillansäure vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen –10°C und –30°C ausgeführt.
Wenn Natriumcarboxylate in der basischen Lösung verwendet werden, wird die Versalzungsreaktion der Säure bei einer Temperatur zwischen vorzugsweise 15°C und 25°C ausgeführt.
Das Natriumsalz, dass wie oben beschrieben nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gebildet wird, wird mittels Ausfällen, gefolgt von Filtration abgetrennt.
Wird die Ausfällung in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Wasser ausgeführt, wird das Natriumsalz von 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure in der Monohydratform erhalten.
Nach dem Trocknen des erhaltenen Natriumsalzes bei einer Temperatur von weniger als 60°C über 4 bis 6 Stunden unter Vakuum (10 mbar), weist das Produkt einen Wassergehalt von mehr als 3% auf.
Das Natriumsalz von 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure in Monohydratform stellt einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar.
Die folgenden Beispiele werden gegeben, um nicht einschränkende Darstellungen der vorliegenden Erfindung bereitzustellen.
Beispiel 1
Herstellung des Natriumsalzes von 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure
Es wurden die drei folgenden Lösungen hergestellt:
Lösung A) 60 g 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure wurden in 900 ml Aceton und 9 ml Methanol bei einer Temperatur von etwa 20°C gelöst. Nachdem die Auflösung vollständig beendet war, wurden 1,2 ml Wasser zu der Lösung gegeben.
Lösung B) 19,8 g Natrium-2-ethylhexanoat wurden bei 20°C in 210 ml Aceton gelöst. Nachdem die Auflösung vollständig beendet war, wurden 1,2 ml Wasser zu der Lösung gegeben.
Lösung C) Es wurden 420 ml Aceton und 1,2 ml Wasser vermischt.
Die Lösung B) wurde unter starkem Rühren in einem dünnen Strahl in die Lösung A) gegossen; sobald die Bildung des Niederschlags beobachtet wurde, wurde begonnen, Lösung C) zuzugeben, und zwar so, dass die Zugabe der Lösungen A) und C) zur gleichen Zeit beendet war. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C bis 3°C abgekühlt und bei der genannten Temperatur für 2 Stunden gehalten; anschließend wurde das Produkt über einen Büchnertrichter abfiltriert.
Das resultierende Produkt wurde in 500 ml Aceton resuspendiert, 30 min gerührt, abfiltriert und weiter mit 500 ml Aceton gewaschen. Das Produkt wurde unter Vakuum bei etwa 50°C für 8 Stunden im Ofen getrocknet.
Es wurden 54 g 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure in Form des Natriumsalzmonohydrats erhalten (Natriumsalzgehalt nach HPLC 98,36% (wasserfreie Basis), Wassermenge, berechnet nach dem Verfahren von Karl Fischer, 3,2%).
Beispiel 2
Herstellung des Natriumsalzes von 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure
Es wurden die drei folgenden Lösungen hergestellt:
Lösung A) wurde wie in Beispiel 1 hergestellt.
Lösung B) wurde wie in Beispiel 1 hergestellt.
Lösung C) Es wurden 420 ml Aceton, 18 ml Methylisobutylketon und 2,8 ml Wasser vermischt. Das Verfahren von Beispiel 1 wurde durchgeführt und es wurden 55,1 g 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure in Form des Natriumsalzmonohydrats erhalten (Natriumsalzgehalt nach HPLC 96.74% (wasserfreie Basis), Wassermenge, berechnet nach dem Verfahren von Karl Fischer, 3,3%).
Beispiel 3
Herstellung des Natriumsalzes von 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure
Es wurden die beiden folgenden Lösungen hergestellt:
Lösung A) 120 g 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure wurden in 250 ml Aceton gelöst; 31,6 ml Triethylamin wurden über 5 min unter starkem Rühren zugegeben und das Rühren wurde bis zur vollständigen Auflösung beibehalten.
Lösung B) 39,6 g Natrium-2-ethylhexanoat wurden bei 15°C in 1000 ml Aceton gelöst.
Die Lösung A) wurde in einem dünnen Strahl bei einer Temperatur von 15°C bis 18°C unter starkem Rühren in Lösung B) gegossen. Nach dem vollständigen Ende der Zugabe wurde die Rührgeschwindigkeit auf 20–30 U/min vermindert, während die Temperatur 90 min bei 15°C bis 18°C gehalten wurde.
Das resultierende Produkt wurde mittels Filtration abgetrennt, gewaschen und zweimal in 500 ml Aceton resuspendiert. Das Produkt wurde unter Vakuum bei etwa 35°C für 8 Stunden im Ofen getrocknet.
Es wurden 104 g eines weißen amorphen Produkts erhalten, welches sich als 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure in Form des Natriumsalzes erwies (Ausbeute 87 Gew.-%, Natriumsalzgehalt nach HPLC 95,80%).
Beispiel 4
Herstellung des Natriumsalzes von 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure
Ein 1 l-Kolben wurde mit 182,5 ml Isopropylalkohol, 182,5 ml Acetonitril und 182,5 ml Aceton versetzt. Es wurden 100 g 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure unter starkem Rühren portionsweise zugegeben. Das Rühren wurde etwa 15 min bis zur vollständigen Auflösung fortgesetzt. Es wurden dann 8,3 ml Wasser zu der Lösung gegeben und weitere 5 min gerührt.
33,2 g Natrium-2-ethylhexanoat wurden über 15 bis 20 min portionsweise zugegeben. Das Rühren wurde etwa 30 min bis zur vollständigen Auflösung fortgesetzt. Die resultierende Lösung wurde über etwa 15 min und unter starkem Rühren in einen 1,825 ml Aceton enthaltenden 3 l-Kolben gegeben.
Der 1 l-Kolben, der die Lösung enthalten hatte, wurde mit einer Mischung bestehend aus 3,6 ml Aceton, 3,6 ml Acetonitril und 3,6 ml Isopropylalkohol ausgewaschen. Die Mischung wurde in den 3 l-Kolben überführt und bei einer Temperatur von 20°C für 30 min gerührt. Der Niederschlag wurde mittels Filtration abgetrennt, mit 170 ml Aceton mit einer Kolbenpipette gewaschen, in 340 ml Aceton resuspendiert, 30 min gerührt und ein weiteres Mal mit Kolbenpipette mit 170 ml Aceton gewaschen.
Das Produkt wurde unter Vakuum bei 50°C für 6 Stunden getrocknet.
Es wurden 86 g 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure in Form des Natriumsalzmonohydrats erhalten (Ausbeute 86 Gew.-%, Natriumsalzgehalt nach HPLC 97,50%).
Beispiel 5
Herstellung des Natriumsalzes von 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure
Ein 1 l-Kolben wurde mit 182,5 ml Isopropylalkohol, 182,5 ml Acetonitril und 182,5 ml Aceton versetzt. Es wurden 100 g 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure portionsweise unter starkem Rühren zugegeben. Das Rühren wurde etwa 15 min bis zur vollständigen Auflösung fortgesetzt.
33,2 g Natrium-2-ethylhexanoat wurden über 15 bis 20 min portionsweise zugegeben. Das Rühren der Lösung wurde etwa 30 min bis zur vollständigen Auflösung fortgesetzt. Die resultierende Lösung wurde über etwa 30 min und unter starkem Rühren in einen 1,825 ml Aceton enthaltenden 3 l-Kolben gegeben.
Der 1 l-Kolben, der die Lösung enthalten hatte, wurde mit einer Mischung bestehend aus 3,6 ml Aceton, 3,6 ml Acetonitril und 3,6 ml Isopropylalkohol ausgewaschen. Die Mischung wurde in den 3 l-Kolben überführt und bei einer Temperatur von 20°C für 90 min gerührt.
Der Niederschlag wurde mittels Filtration abgetrennt, mit 510 ml Aceton mit einer Kolbenpipette gewaschen, in 510 ml Aceton resuspendiert, 30 min gerührt und ein weiteres Mal mit Kolbenpipette mit 510 ml Aceton gewaschen.
Das Produkt wurde unter Vakuum bei 65°C für 6 Stunden getrocknet.
Es wurden 90 g 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure in Form des Natriumsalzes erhalten (Ausbeute 90 Gew.-%, wasserfreier Natriumsalzgehalt nach HPLC 97%).
Beispiel 6
Herstellung des Natriumsalzes von 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure
In einem 100 ml Glaskolben wurden 70 ml abs. Ethanol und 1,92 g Natriumhydroxid vorgelegt. Die Mischung wurde bis zur vollständigen Auflösung 35 bis 40 min gerührt. Die Lösung wurde abfiltriert und in einem verschlossenen Kolben aufbewahrt. Der Kolben, in dem die Auflösung durchgeführt wurde, und der Filter wurden mit 10 ml Ethanol gewaschen.
Ein 1000 ml Glaskolben, ausgestattet mit einem Rührer, wurde mit 900 ml Aceton versetzt und unter Rühren mit 220 U/min wurden 25 g 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure zugegeben. Das Rühren der Lösung wurde etwa 10 min bis zur vollständigen Auflösung fortgesetzt. Die Lösung, die noch immer mit 220 U/min gerührt wurde, wurde auf –25°C bis –30°C abgekühlt, und aus einem Tropftrichter wurde über 30 bis 35 min die Natriumhydroxidlösung zugegeben, die hergestellt wurde wie oben beschrieben. Nach der vollständigen Zugabe wurde 10 min mit 220 U/min weitergerührt, dann wurde die Rührgeschwindigkeit auf 120 U/min vermindert. Das Kältebad wurde entfernt und die Temperatur durfte auf 0°C bis 5°C ansteigen. Das resultierende Produkt wurde filtriert, mit 200 ml Aceton (100 ml × 2) gewaschen und bei 70°C 6 Stunden getrocknet.
Es wurden 23 g des Natriumsalzes von 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicilla nsäure erhalten (Ausbeute 92 Gew.-%, Natriumsalzgehalt nach HPLC (wasserfreie Basis) 97%).
Beispiel 7
Herstellung des Natriumsalzes von 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure
In einem 100 ml Glaskolben wurden 70 ml abs. Ethanol und 2,6 g Natriummethoxid vorgelegt. Die Mischung wurde bis zur vollständigen Auflösung 30 bis 35 min gerührt. Die Lösung wurde abfiltriert und in einem verschlossenen Kolben aufbewahrt. Der Kolben, in dem die Auflösung durchgeführt wurde, und der Filter wurden mit 10 ml Ethanol gewaschen.
Ein 1000 ml Glaskolben, ausgestattet mit einem Rührer, wurde mit 900 ml Aceton versetzt und unter Rühren mit 220 U/min wurden 25 g 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure zugegeben. Das Rühren der Lösung wurde etwa 10 min bis zur vollständigen Auflösung fortgesetzt. Die Lösung, die noch immer mit 220 U/min gerührt wurde, wurde auf –20°C bis –25°C abgekühlt und aus einem Tropftrichter wurde über 30 bis 35 min die Natriummethoxidlösung zugegeben, die hergestellt wurde wie oben beschrieben. Nach der vollständigen Zugabe wurde 10 min mit 220 U/min weitergerührt, dann wurde die Rührgeschwindigkeit auf 120 U/min vermindert. Das Kältebad wurde entfernt und die Temperatur durfte auf 8°C bis 10°C ansteigen. Das resultierende Produkt wurde filtriert, mit 200 ml Aceton (100 ml × 2) gewaschen und bei 70°C 6 Stunden getrocknet.
Es wurden 22 g des Natriumsalzes von 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure erhalten (Ausbeute 88 Gew.-%, Natriumsalzgehalt nach HPLC (wasserfreie Basis) 97,2%).
Beispiel 8
Herstellung des Natriumsalzes von 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure
In einem 100 ml Glaskolben wurden über 10 min 70 ml abs. Ethanol und 3,4 g Natriumethoxid vorgelegt. Die Temperatur wurde mittels eines externen Kältebads kontrolliert. Nach der vollständigen Zugabe und vollständiger Auflösung des Produkts durfte die Temperatur auf 23°C bis 25°C ansteigen. Die Lösung wurde abfiltriert und in einem verschlossenen Kolben aufbewahrt. Der Kolben, in dem die Auflösung durchgeführt wurde, und der Filter wurden mit 10 ml Ethanol gewaschen.
Ein 1000 ml Glaskolben, ausgestattet mit einem Rührer, wurde mit 900 ml Aceton versetzt und unter Rühren mit 220 U/min wurden 25 g 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure zugegeben. Das Rühren der Lösung wurde etwa 10 min bis zur vollständigen Auflösung fortgesetzt. Die Lösung, die noch immer mit 220 U/min gerührt wurde, wurde auf –20°C bis –25°C abgekühlt und aus einem Tropftrichter wurde über 30 bis 35 min die Natriumethoxidlösung zugegeben, die hergestellt wurde wie oben beschrieben. Nach der vollständigen Zugabe wurde 10 min mit 220 U/min weitergerührt, dann wurde die Rührgeschwindigkeit auf 120 U/min vermindert. Das Kältebad wurde entfernt und die Temperatur durfte auf 8°C bis 10°C ansteigen. Das resultierende Produkt wurde filtriert, mit 200 ml Aceton (100 ml × 2) gewaschen und bei 70°C 6 Stunden getrocknet.
Es wurden 22 g des Natriumsalzes von 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure erhalten (Ausbeute 88 Gew.-%, Natriumsalzgehalt nach HPLC (wasserfreie Basis) 96,8%).
Beispiel 9
Herstellung des Natriumsalzes von 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure
In einem 500 ml-Glaskolben wurden 240 ml Ethylacetat und 8,29 g Natrium-2-ethylhexanoat vorgelegt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gelöst.
Ein 2000 ml-Glaskolben, ausgestattet mit einem Rührer, wurde mit 425 ml Aceton versetzt und unter Rühren mit 220 U/min wurden 25 g 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylaminopiperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure zugegeben. Das Rühren der Lösung wurde etwa 10 min bis zur vollständigen Auflösung fortgesetzt. Zu der Lösung, die noch immer mit 220 U/min bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde aus einem Tropftrichter über 30 min die Natrium-2-ethylhexanoatlösung zugegeben, die hergestellt wurde wie oben beschrieben. Nach der vollständigen Zugabe wurde 90 min mit 60 bis 80 U/min bei einer Temperatur von 22°C bis 25°C weitergerührt. Das resultierende Produkt wurde filtriert, mit 300 ml Aceton (100 ml × 3) gewaschen und bei 60°C bis 65°C 6 Stunden getrocknet.
Es wurden 23 g des Natriumsalzes von 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure erhalten (Ausbeute 92 Gew.-%, Natriumsalzgehalt nach HPLC (wasserfreie Basis) 98,5%, Wassermenge, berechnet nach dem Verfahren von Karl Fischer, 0,9%).
Beispiel 10
Herstellung des Natriumsalzes von 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure
In einen 1.000 ml-Glaskolben werden 400 ml Aceton gegeben, dann werden 33 g Natrium-2-ethylhexanoat zugegeben und bei einer Temperatur von 20 ± 2°C gelöst.
In einem 4.000 ml-Glaskolben mit einem Rührer werden 2000 ml Aceton vorgelegt und mit 220 U/min bei einer Temperatur von 20 ± 2°C gerührt. Dann werden 100 g 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure zugegeben und die Mischung wird weitergerührt, bis die Auflösung vollständig ist (etwa 10–15 min). Unter Rühren werden 22 ml Methylalkohol zugegeben, dann werden nach 5 min 22 ml Wasser zugegeben. Wenn die Lösung klar ist, werden 400 ml Aceton zugegeben.
Die Lösung wird mit 120–130 U/min bei einer Temperatur von 20 ± 2°C weitergerührt und die Natrium-2-ethylhexanoatlösung, die wie oben beschrieben hergestellt wurde, wird in 5 min mittels eines Tropftrichters zugegeben. Nach der vollständigen Zugabe werden 200 ml Aceton in den Tropftrichter gegeben und in den Reaktionskolben gegeben. Es wird 15 min bei 120–130 U/min weitergerührt, dann wird die Rührgeschwindigkeit auf 60–80 U/min vermindert und 60 min bei einer Temperatur von 20 ± 2°C weitergerührt. Die Reaktionsmischung wird dann abfiltriert und das erhaltene feste Produkt wird mit 1800 ml Aceton gewaschen (450 ml × 4). Das so erhaltene Produkt wurde bei 60–75°C für 6 Stunden getrocknet.
Es werden 85 g des Natriumsalzes von 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure erhalten (Ausbeute 85 Gew.-%, Natriumsalzgehalt nach HPLC (wasserfreie Basis) 98,50%).

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Natriumsalzes von 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure, umfassend die Reaktion einer Lösung aus 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure in einem organischen Lösungsmittel mit einer Lösung aus einem Reagenz, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydroxid, Natriumcarboxylaten und Natriumalkoholaten, in einem organischen Lösungsmittel, gefolgt von der Abtrennung durch Ausfällung des resultierenden Natriumsalzes.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Lösungen der genannten Säure und des genannten Reagenzes in einer nichtsterilen Umgebung hergestellt werden und einer Sterilisationsfiltration unterzogen werden, und das Penicillansäure-Natriumsalz in einer sterilen Umgebung ausgefällt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Lösung des genannten Reagenzes und die vorher mit einer organischen Base versalzte Lösung der genannten Penicillansäure in einer nichtsterilen Umgebung hergestellt werden, beide Lösungen einer Sterilisationsfiltration unterzogen werden und das Natriumsalz in einer sterilen Umgebung ausgefällt wird, möglicherweise durch Zugabe eines geeigneten sterilisierten Nichtlösungsmittels.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Lösung des Penicillansäure-Natriumsalzes in einer nichtsterilen Umgebung hergestellt wird, die Lösung sterilisiert wird, das Natriumsalz direkt durch Zugabe eines Nichtlösungsmittel, das vorher einer Sterilisationsfiltration unterzogen wurde, in einem sterilen Umgebung ausgefällt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das genannte Reagenz Natrium-2-ethylhexanoat ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das genannte Reagenz ein Natriumalkoholat ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriummethoxid und Natriumethoxid.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei, wenn das genannte Reagenz ein Natriumalkoholat ist, die Salzausfällungsreaktion bei –10°C bis –30°C ausgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei, wenn das genannte Reagenz ein Natriumcarboxylat ist, die Salzausfällungsreaktion bei 15°C bis 25°C ausgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei die genannte organische Base ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Diethylamin und Triethylamin.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Konzentration der Lösung der genannten Penicillansäure zwischen 2 bis 10 Gew.-% bezogen auf das Gesamtvolumen dieser sauren Lösung beträgt.
Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei die genannte Konzentration zwischen 5 und 6 Gew.-% beträgt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Konzentration der Lösung des genannten Reagenzes zwischen 2 und 10 Gew.-% bezogen auf das Gesamtvolumen der basischen Lösung beträgt.
Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei die Konzentration der vorher mit einer organischen Base versalzten Lösung der Säure bis zu 50 Gew.-% bezogen auf das Gesamtvolumen dieser Lösung beträgt.
Verfahren gemäß Anspruch 13, wobei die genannte Konzentration der vorher versalzten Lösung der Säure zwischen 30 und 50 Gew.-% bezogen auf das Gesamtvolumen dieser Lösung beträgt.
Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei die Konzentration der genannten Natriumsalzlösung der Säure bis zu 20 Gew.-% bezogen auf das Gesamtvolumen dieser Lösung beträgt.
Verfahren gemäß Anspruch 15, wobei die genannte Konzentration der Natriumsalzlösung der Säure zwischen 10 und 20 Gew.-% bezogen auf das Gesamtvolumen dieser Lösung beträgt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Menge an genanntem Reagenz zwischen 1,0 und 1,1 mol pro mol genannter Penicillansäure beträgt.
Verfahren gemäß Anspruch 17, wobei die Menge an genanntem Reagenz 1,02 mol pro mol genannter Penicillansäure beträgt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Lösung der genannten Penicillansäure eine Lösung in einem organischen Lösungsmittel ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Acetonitril, Alkoholen und Mischungen daraus.
Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei das genannte organische Lösungsmittel Aceton ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Lösung von genanntem Reagenz eine Lösung von 2-Ethylhexanoat in einem organischen Lösungsmittel ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethylacetat, Aceton, Acetonitril, Isopropylalkohol und Mischungen daraus.
Verfahren gemäß Anspruch 21, wobei das genannte organische Lösungsmittel Ethylacetat ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Lösung des genannten Reagenzes eine Lösung eines Reagenzes, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydroxid, Natriummethoxid und Natriumethoxid, in einem organischen Lösungsmittel ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen.
Verfahren gemäß Anspruch 23, wobei das genannte organische Lösungsmittel ausgewählt wird aus Ethanol und Methanol.
Verfahren gemäß Anspruch 24, wobei das genannte organische Lösungsmittel Ethanol ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 3 und 4, wobei das genannte Nichtlösungsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Methylisobutylketon, Acetonitril, Ethylacetat und Mischungen daraus.
Natriumsalz von 6[D-(–)-α-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure in der Monohydrat-Form.