DE1903388C3 - Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von Ampicillin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von AmpicillinInfo
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Description
Es ist auch bereits bekannt, daß die Alkalimetallsalze von Ampicillin in kristalliner Form zu* Herstel- 35 Nach dem Verfahren der erwähnten USA.-Patentlung
wirksamer antibiotischer Lösungen verwendet schrift wird Triäthylamin in im wesentlichen wasserwerden
können. freiem Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit
Mehrere Verfahren zur Herstellung der Alkalime- einem c-Aminobenzylpenicillin in Berührung getallsalze
von Ampicillin, besonders von Natriumam- bracht, wobei eine Lösung des Triäthylaminsalzes
picillin, in kristalliner Form sind bekannt geworden. 40 des a-Aminobenzylpenicillins in Methylenchlond, das
So wird in der britischen Patentschrift 9 80 240 etwa 0,06 bis 0,10% Wasser enthalt, gebildet wird,
ein Verfahren zur Herstellung der Alkalimetallsalze die Lösung des Triäthylaminsalzes von a-Aminobenvon
Ampicillin beschrieben, bei dem ein Trialkyl- zylpenicillin mit Natrium-2-äthylhexanoat in BenihaminsaJz
von Ampicillin in einem organischen Lö- rung gebracht, wobei das Natriumsalz von »-Ammo-
$ungsmittel hergestellt und anschließend mit einem 45 benzylpenicillin gebildet wird, und das erhaltene Re-Alkalimetailsalz
einer Carbonsäure umgesetzt wird. aktionsprodukt gewonnen.
In der USA.-Patentschrift 32 62 928 wird ferner
ein Verfahren beschrieben, das dem der britischen
Patentschrift 9 80 240 ähnlich ist. Dieses Verfahren
ist aber auf die Verwendung des Triäthylaminsalzes 50
von Ampicillin und eines Alkalimetall-2-äthylhexanoats in im wesentlichen wasserfreiem Methylenchlorid abgestellt. Um nach diesem Verfahren ein zufriedenstellendes Produkt zu erhalten, darf der Feuchtigkeitsgehalt der Methylenchloridlösung des Triäthy- 55 triumsalz abgebenden Mittel abgekühlt, um die Krilenaminsalzes von Ampicillin nicht unter 0,04% und stallisation zu Ende zu führen,
nicht über 0,2% liegen. Bei mehr als O,2«>/o Feuch- Nach dem Verfahren der erwähnten deutschen
ein Verfahren beschrieben, das dem der britischen
Patentschrift 9 80 240 ähnlich ist. Dieses Verfahren
ist aber auf die Verwendung des Triäthylaminsalzes 50
von Ampicillin und eines Alkalimetall-2-äthylhexanoats in im wesentlichen wasserfreiem Methylenchlorid abgestellt. Um nach diesem Verfahren ein zufriedenstellendes Produkt zu erhalten, darf der Feuchtigkeitsgehalt der Methylenchloridlösung des Triäthy- 55 triumsalz abgebenden Mittel abgekühlt, um die Krilenaminsalzes von Ampicillin nicht unter 0,04% und stallisation zu Ende zu führen,
nicht über 0,2% liegen. Bei mehr als O,2«>/o Feuch- Nach dem Verfahren der erwähnten deutschen
tigkeit werden Produkte erhalten, die hinsichtlich ih- Auslegeschrift wird rohes a-Aminobenzylpenicillin
rer Wirksamkeit nicht befriedigen, während bei einem mit einem Trialkylamin in einem organischen Lö-Feuchtigkeitsgehalt
von weniger als 0,04% ein Pro- 60 sungsmittel zum entsprechenden Salz umgesetzt, die
dukt mit unerwünschten kolloidalen Eigenschaften Verunreinigungen werden abfiltriert und aus dem
erhalten wird, was die Gewinnung des Endprodukts Filtrat durch Umsetzung mit einem in einem orgaschwierig
macht. nischen Lösungsmittel gelösten Alkalisalz einer Car-
In der britischen Patentschrift 10 60 034 wird wei- bonsäure das Alkalisalz des a-Aminobenzylpenicilter
ein Verfahren zur Herstellung von Alkalimetall- 65 lins ausgefällt.
salzen von Ampicillin beschrieben, bei dem das Tri- In Beispiel 3 dieser Auslegeschrift wird ein Ver-
äthylaminsalz von Ampicillin mit einem Alkalime- fahren beschrieben, bei dem Ampicillin in Methylentallalkoxid
umgesetzt wird. chlorid angeschlämmt und anschließend Triäthylamin
Zum Unterschied zum erfindungsgemäßen Verfahren werden bei diesem Verfahren die Reaktionspartner
in einer anderen Reihenfolge zugegeben.
Es wird nämlich Triäthylamin in Methylenchlorid gelöst und dann erst das Ampicillin zugegeben. Dabei
wird bei Zimmertemperatur oder auch erhöhter Temperatur gearbeitet und anschließend warm filtriert
und erst nach der Umsetzung mit einem Na-
zugegeben wird. Die Umsetzung wird unter Kühlung mit Eiswasser durchgeführt. Wesentlich ist dabei auch
die Zugabe eines wasserbindenden Mittels, in diesem Falle Natriumcarbonat.
Das Verfahren wird dann bei Zimmertemperatur
fortgesetzt.
Die Unterschiede dieses Verfahrens zum vorliegenden Verfahren liegen also darin, daß
1. Triäthylamiri an Stelle von Diäthylamin verwendet
wird;
2. Ampicillin in Methylenchlorid angeschlämmt wird, wobei das Ampicillin, da es nicht wasserfrei
ist, nicht vollständig gelöst wird und
3. ein wassei bindendes Mittel verwendet wird.
15
Auch nach den zuletzt erwähnten Verfahren werden Produkte erhalten, deren Ausbeuten bzw. deren
Reinheit noch zu wünschen übriglassen.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine hohe Ausbeute des Natriumsalzes von Ampicillin in ao
hoheT Reinheit in der wünschenswerten kristallinen Form durch ein relativ einfaches Verfahren erhalten.
Außerdem wird das anfangs verwendete Aminsalz von Ampicillin in Methylenchlorid ziemlich schnell
gelöst. Ein weiterer Vorteil der Erfindung besteht darin, daß das Reagenz zur Bildung des Endprodukts,
des Natriumsalzes von Ampicillin, von einer Carbonsäure herrührt, so daß unerwünschte Verunreinigungen
nicht in das Reaktionsgemisch eingeführt werden. Die schnelle Ausfällung des Endprodukts erfolgt außerdem
in einer kristallinen Teilchengröße, die eine schnelle Gewinnung mit herkömmlichen Filtrierverfahren
ermöglicht.
Das Natriumsalz von Ampicillin ist in kristalliner Form zur Herstellung wirksamer antibiotischer Lösungen
brauchbar.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
In einen 3-1-3-Halskolben, der mit Rührwerk,
Thermometer und Tropftrichter mit Trockenröhrchen ausgestattet ist, werden 122,5 g (0,35 Mol) wasserfreies
Ampicillin in 1600 ml Methylenchlorid auf 0 bis 2° C gekühlt und 38,3 g (0,52 Mol) Diäthylamin
innerhalb 3 min zugegeben. Nach lOminütigem Ruhren wurde die Lösung durch Filtrieren geklärt.
Eine Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat wurde in der Weise hergestellt, daß 18,9 g (0,35 Mol) frisches
Natriummethoxid zu einer kalten Lösung von 55,3 g (0,38 Mol) 2-Äthylhexansäure in 490 ml Methylenchlorid
unter Rühren gegeben wurden. Die erhaltene klare Lösung wurde zu der das Diäthylaminsalz
von Ampicillin enthaltenden Lösung in einen 5-1-3-Halskolben, der mit Rührwerk, Thermometer,
Tropftrichter und Trockenröhrchen ausgestattet war, innerhalb von Vz h bei 0 bis 3° C gegeben.
Anschließend wurden 1400 ml Acetonitril zu der klären Lösung innerhalb von 25 min unter langsamem
Rühren gegeben, wobei die Temperatur auf 10° C ansteigen gelassen wurde. Das Umkristallisieren
begann, nachdem die Hälfte des Acetonitrils zugegeben worden war, und wurde IV2 h bei 10 bis
12° C fortgesetzt Das Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, zweimal mit 2UO ml Methylenchlorid
gewaschen, und unter Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet; Ausbeute 105 g oder 81% der theoretischen
Menge; 880mcg/mg, ausgedrückt als Ampicillin.
Der pH der l%igen Lösung des Endprodukts betrug 9,2.
In einem 3-1-3-HalsUolben, der mit Rührwerk,
Thermometer und Tropftrichter mit Trockenröhrchen ausgestattet ist, werden 122,5 g wasserfreies Ampicillin
in 1600 ml Metbylenchlorid mit 38,3 g Diäthylamin
bei 0 bis 2° C behandelt. Nach 5minütigem Rühren wurden 12 g trockene Holzkohle zu der klären
Lösung gegeben und das Gemisch bei 0 bis 3° C 1 h gerührt. Durch Filtrieren durch eine trockene Filterhilfe
erhielt man eine klare, farblose Lösung.
Eine Lösung von Natrium-2-Äthylhexanoat wurde hergestellt, ;ndem 20,8 g (0,39 Mol) frisches Natriummethoxid
zu einer kalten Lösung von 60,6 g (0,42 Mol) 2-Äthylcapronsäure in 490 ml Methylenchlorid
gegeben wurden. Nach Klären durch Filtrieren wurde diese Lösung dem Reaktionsgemisch innerhalb
einer V2 h bei 0 bis 3° C zugegeben und das Verfahren analog Beispiel 1 fortgesetzt. Ausbeute
112 g oder 86°/o der theoretischen Menge; 988 meg/ mg, ausgedrückt als Ampicillin.
Es wurde analog Beispiel 1 vorgegangen mit der Ausnahme, daß Acetonitril innerhalb von 25 min bei
0± 1° C zugegeben und dann langsames Rühren 3 h bei 0 bis 1° C fortgesetzt wurde. Kristallines Natriumampicillin
wurde in 82°/oiger Ausbeute erhalten.
61,5g wasserfreies Ampicillin in 400 ml Methylenchlorid
wurden auf 0° C abgekühlt und 19,1 g Diäthylamin wurden zugesetzt und das Gemisch 45 min
gekühlt.
Eine Lösung von Natrium-2-Äthylhexanoat, hergestellt aus 10,9 g Natriummethoxid und 31,6g
2-Äthylhexansäure in 282 ml Methylenchlorid, wird zu der Ampicillinlösung bei 0 bis 2° C innerhalb V2 h
zugegeben.
Anschließend wird das Eisbad entfernt und 350 ml Acetonitril werden innerhalb von 20 min zugegeben,
wobei man die Temperatur auf 20° C steigen läßt. Nach weiterem 2stündigem Rühren bei 20° C wurde
das Produkt gesammelt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 54,8 g (84«/o der Theorie).
Biologische Aktivität: 856 mcg/mg.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von Ampicillin durch Lösen von wasserfreiem
Ampicillin in Methylenchlorid und einem Überschuß Diäthylamin, Versetzen der erhaltenen Lösung
mit einer Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in einem organischen Lösungsmittel unter
Kühlen, Rühren bei niedriger Temperatur und Absaugen, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserfreie Ampicillin in Methylenchlorid
und einem Überschuß Diäthylamin bei einer Temperatur von 0 bis 5° C gelöst wird, die erhaltene
Die oben erwähnten Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von Ampicillin haben Nachteile,
die insbesondere in den geringen Ausbeuten, der geringen Reinheit und/oder dem Fehlen der gewünschten
kristallinen Form liegen. Letzteres macht längere Lösungs- und/oder Filtrierungsdauern notwendig.
Es besteht daher ein Bedürfnis an einem Verfahren, das die erwähnten Nachteile nicht aufweist.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren to zur Herstellung des Natriumsalzes von Ampicillin
durch Lösen von wasserfreiem Ampicillin in Methylenchlorid und einem Überschuß Diäthylamin, Versetzen
der erhaltenen Lösung mit einer Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in einem organischen Lö-
Lösung ohneYrödmung^eTÖ tts>"c rnft einer .5 sungsmittel unter Kühlen, Rühren bei niedriger Tem-Lösung
von Natrium-2-ätbylhexanoat in Methy- peratur und Absaugen.
- } Das erfindungsgemaße Verfahren ist dadurch ge
lenchlorid und anschließend mit Acetonitril versetzt wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das Acetonitril der Lösung bei einer Temperatur von 0 bis 10° C zugegeben
kennzeichnet, daß das wasserfreie Ampicillin in Methylenchlorid und einem Überschuß Diäthylamin bei
einer Temperatur von 0 bis 5° C gelöst wird, die erhaltene Lösung ohne Trocknung bei 0 bis 5° C mit
einer Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Methylenchlorid und anschließend mit Acetonitril versetzt
wird. Die Zugabe von Acetonitril erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 10° C.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß bei dem erfindungsgemäßen Verfahren das Natriumsalz von
Ampicillin in verbesserten Ausbeuten und in großer Reinheit erhalten wird.
Aus der USA.-Patentschrift 32 62 928 und der deutschen Auslegeschrift 1197 460 waren allerdings
schon Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von Ampicillin bekannt, die mit dem vorliegenden
Verfahren eine gewisse Ähnlichkeit haben,
fh d äh US
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von Ampicillin.
Ampicillin ist D-6-(2-Amino-2-phenyIacetamido)-penicillansäure
und aus der britischen Patentschrift 73 049 bekannt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69977668A | 1968-01-23 | 1968-01-23 | |
| US69977668 | 1968-01-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1903388A1 DE1903388A1 (de) | 1969-09-04 |
| DE1903388B2 DE1903388B2 (de) | 1975-11-06 |
| DE1903388C3 true DE1903388C3 (de) | 1976-06-10 |
Family
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