DE1903388B2 - Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von Ampicillin - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von Ampicillin.

Ampicillin ist D-6-(2-Amino-2-phenylacetamiclo)-penicillansäure und aus der britischen Patentschrift 8 73 049 bekannt.

Es ist auch bereits bekannt, daß die AlkalimetaU-salze von Ampicillin in kristalliner Form zur Herstellung wirksamer antibiotischer Lösungen verwendet werden können.

Mehrere Verfahren zur Herstellung der Alkalimetallsalze von Ampicillin, besonders von Natriumampicillin, in kristalliner Form sind bekannt geworden.

So wird in der britischen Patentschrift 9 80 240 ein Verfahren zur Herstellung der Alkalimetallsalze von Ampicillin beschrieben, bei dem ein Trialkyl- «minsalz von Ampicillin in einem organischen Lösungsmittel hergestellt und anschließend mit einem Alkalimetallsalz einer Carbonsäure umgesetzt wird.

In der USA.-Patentschrift 32 62 928 wird ferner ein Verfahren beschrieben, das dem der britischen Patentschrift 9 80 240 ähnlich ist. Dieses Verfahren ist aber auf die Verwendung des Triäthylaminsatees von Ampicillin und eines Alkalimetall-2-äthylhexanoats in im wesentlichen wasserfreiem Methylenchlorid abgestellt. Um nach diesem Verfahren ein zufriedenstellendes Produkt zu erhalten, darf der Feuchtigkeitsgehalt der Methylenchloridlösung des Triäthytenaminsalzes von Ampicillin nicht unter 0,04% und nicht über 0,2% liegen. Bei mehr als 0,2% Feuchtigkeit werden Produkte erhalten, die hinsichtlich ihrer Wirksamkeit nicht befriedigen, während bei einem Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 0,04% ein Produkt mit unerwünschten kolloidalen Eigenschaften erhalten wird, was die Gewinnung des Endprodukts schwierig macht.

In der britischen Patentschrift 10 60 034 wird weiter ein Verfahren zur Herstellung von Alkalimetallsalzen von Ampicillin beschrieben, bei dem das Triäthylaminsalz von Ampicillin mit einem Alkalimetallalkoxid umgesetzt wird.

Die oben erwähnten Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von Ampicillin haben Nachteile, die insbesondere in den geringen Ausbeuten, der geringen Reinheit und/oder dem Fehlen der gewünschten kristallinen Form liegen. Letzteres macht längere Lösungs- und/oder Filtrierungsdauern notwendig.

Es besteht daher ein Bedürfnis an einem Verfahren, das die erwähnten Nachteile nicht aufweist.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von Ampicillin durch Lösen von wasserfreiem Ampicillin in Methylenchlorid und einem Überschuß Diäthylamin, Versetzen der erhaltenen Lösung mit einer Lotung von Nairium-2-äthylhexanoat in einem organischen Lösungsmittel unter Kühlen, Rühren bei niedriger Temperatur und Absaugen.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß das wasserfreie Ampicillin in Methylenchlorid und einem Überschuß Diäthylamin bei einer Temperatur von 0 bis 5° C gelöst wird, die erhaltene Lösung ohne Trocknung bei 0 bis 5⁰C mit einer Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Methylenchlorid und anschließend mit Acetonitril versetzt wird. Die Zugabe von Acetonitril erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 10° C.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß bei dem erfindungsgemäßen Verfahren das Natriumsalz von Ampicillin in verbesserten Ausbeuten und in großer Reinheit erhalten wird.

Aus der USA.-Patentschrift 32 62 928 und der deutschen Auslegeschrift 11 97 460 waren allerdings schon Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von Ampicillin bekannt, die mit dem vorliegenden Verfahren eine gewisse Ähnlichkeit haben.

Nach dem Verfahren der erwähnten USA.-Patentschrift wird Triäthylamin in im wesentlichen wasserfreien» Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit einem a-Aminobenzylpenicillin in Berührung gebracht, wobei eine Lösung des Triäthylaminsalzes des a-Aminobenzylpenicillins in Methylenchlorid, das etwa 0,06 bis 0,10% Wasser enthält, gebildet wird, die Lösung des Triäthylaminsalzes von a-Aminobenzylpenicillin mit Natrium-2-äthylhexanoat in Berührung gebracht, wobei das Natriumsalz von a-Aminobenzylpenicillin gebildet wird, und das erhaltene Reaktionsprodukt gewonnen.

Zum Unterschied zum erfindungsgemäßen Verfahren werden bei diesem Verfahren die Reaktionspartner in einer anderen Reihenfolge zugegeben.

Es wird nämlich Triäthylamin in Methylenchlorid gelöst und dann erst das Ampicillin zugegeben. Dabei wird bei Zimmertemperatur oder auch erhöhter Temperatur gearbeitet und anschließend warm filtriert und erst nach der Umsetzung mit einem Natriumsalz abgebenden Mittel abgekühlt, um die Kristallisation zu Ende zu führen.

Nach dem Verfahren der erwähnten deutschen Auslegeschrift wird rohes a-Aminobenzylpenicillin mit einem Trialkylamin in einem organischen Lösungsmittel zum entsprechenden Salz umgesetzt, die Verunreinigungen werden abfiltriert und aus dem Filtrat durch Umsetzung mit einem in einem organischen Lösungsmittel gelösten Alkalisalz einer Carbonsäure das Alkalisalz des n-Aminobenzylpenicillins ausgefällt.

In Beispiel 3 dieser Auslegeschrift wird ein Verfahren beschrieben, bei dem Ampicillin in Methylenchlorid angeschlämmt und anschließend Triäthylamin

zugegeben wird. Die Umsetzung wird unter Kühlung mit Eiswasser durchgeführt. Wesentlich ist dabei auch die Zugabe eines wasserbindenden Mittels, in diesem Falle Natriumcarbonat.

Das Verfahren wird dann bei Zimmertemperatur fortgesetzt.

Die Unterschiede dieses Verfahrens zum vorliegenden Verfahren liegen also darin, daß

1. Triäthylamin an Stelle von Diäthylamin verwendet wird;

2. Ampicillin in Melhylenchlorid angeschlämmt wird, wobei das Ampicillin, da es nicht wasserfrei ist, nicht vollständig gelöst wird und

3. ein wasserbindendes Mittel verwendet wird.

Auch nach den zuletzt erwähnten Verfahren werden Produkte erhalten, deren Ausbeuten bzw. deren Reinheit noch zu wünschen übriglassen.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine hohe Ausbeute des Natriumsalzes von Ampicillin in hoher Reinheit in der wünschenswerten kristallinen Form durch ein relativ einfaches Verfahren erhalten. Außerdem wird das anfangs verwendete Aminsalz von Ampicillin in Methylenchlorid ziemlich schnell gelöst. Ein weiterer Vorteil der Erfindung besteht darin, daß das Reagenz zur Bildung des Endprodukts, des Natriumsalzes von Ampicillin, von einer Carbonsäure herrührt, so daß unerwünschte Verunreinigungen nicht in das Reaktionsgemisch eingeführt werden. Die schnelle Ausfällung des Endprodukts erfolgt außerdem in einer kristallinen Teilchengröße, die eine schnelle Gewinnung mit herkömmlichen Filtrierverfahren ermöglicht.

Das Natriumsalz von Ampicillin ist in kristalliner Form zur Herstellung wirksamer antibiotischer Lösungen brauchbar.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

In einen 3-1-3-Halskolben, der mit Rührwerk, Thermometer und Ti opftrichter mit Trockenröhrchen ausgestattet ist, werden 122,5 g (0,35 Mol) wasserfreies Ampicillin in 1600 ml Methylenchlorid auf 0 bis 2° C gekühlt und 38,3 g (0,52 Mol) Diäthylamin innerhalb 3 min zugegeben. Nach lOminütigem Rühren wurde die Lösung durch Filtrieren geklärt.

Eine Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat wurde in der Weise hergestellt, daß 18,9 g (0,35 Mol) frisches Natriummethoxid zu einer kalten Lösung von 55,3 g (0,38 Mol) 2-Äthylhexansäure in 490 ml Methylenchlorid unter Rühren gegeben wurden. Die erhaltene klare Lösung wurde zu der das Diäthylaminsalz von Ampicillin enthaltenden Lösung in einen 5-1-3-Halskolben, der mit Rührwerk, Thermometer, Tropftrichter und Trockenröhrchen ausgestattet war, innerhalb von V2 h bei 0 bis 3° C gegeben.

Anschließend wurden 1400 ml Acetonitril zu der klären Lösung innerhalb von 25 min unter langsamem Rühren gegeben, wobei die Temperatur auf 10° C ansteigen gelassen wurde. Das Umkristallisieren begann, nachdem die Hälfte des Acetonitrils zugegeben worden war, und wurde IV2 h bei 10 bis 12° C fortgesetzt. Das Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, zweimal mit 200 ml Methylenchlorid gewaschen, und unter Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet; Ausbeute 105 g oder 81% der theoretischen Menge; 880 mcg/mg, ausgedrückt als Ampicillin. Der pH der l%igen Lösung des Endprodukts betrug 9,2.

Beispiel 2

In einem 3-1-3-Halskolben, der mit Rührwerk, Thermometer und Tropftrichter mit Trockenröhrchen ausgestattet ist, werden 122,5 g wasserfreies Ampicillin in 1600 ml Methylenchlorid mit 38,3 g Diäthylamin bei 0 bis 2° C behandelt. Nach 5minütigem Rühren wurden 12 g trockene Holzkohle zu der kla-

ao ren Lösung gegeben und das Gemisch bei 0 bis 3° C 1 h gerührt. Durch Filtrieren durch eine trockene Filterhilfe erhielt man eine klare, farblose Lösung.

Eine Lösung von Natrium-2-Äthylhexanoat wurde hergestellt, indem 20,8 g (0,39 Mol) frisches Natri-

ummelhoxid zu einer kalten Lösung von 60,6 g (0,42 Mol) 2-Äthylcapronsäure in 490 ml Methylenchlorid gegeben wurden. Nach Klären durch Filtrieren wurde diese Lösung dem Reaktionsgemisch innerhalb einer V2 h bei 0 bis 3° C zugegeben und das Verfahren analog Beispiel 1 fortgesetzt. Ausbeute 112 g oder 86% der theoretischen Menge; 988 meg/ mg, ausgedrückt als Ampicillin.

Beispiel 3

Es wurde analog Beispiel 1 vorgegangen mit der Ausnahme, daß Acetonitril innerhalb von 25 min bei 0 ± 1° C zugegeben und dann langsames Rühren 3 h bei 0 bis 1° C fortgesetzt wurde. Kristallines Natriumampicülin wurde in 82%iger Ausbeute erhalten.

Beispiel 4

61,5g wasserfreies Ampicillin in 400 ml Methylenchlorid wurden auf 0° C abgekühlt und 19,1 g Diäthylamin wurden zugesetzt und das Gemisch 45 min gekühlt.

Eine Lösung von Natrium-2-Äthylhexanoat, hergestellt aus 10,9 g Natriummethoxid und 31,6 g 2-Äthylhexansäure in 282 ml Methylenchlorid, wird so zu der Ampicillinlösung bei 0 bis 2° C innerhalb Vi h zugegeben.

Anschließend wird das Eisbad entfernt und 350 ml

Acetonitril werden innerhalb von 20 min zugegeben, wobei man die Temperatur auf 20° C steigen läßt.

Nach weiterem 2stündigem Rühren bei 20° C wurde das Produkt gesammelt, gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 54,8 g (84% der Theorie).

Biologische Aktivität: 856 mcg/mg.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von Ampicillin durch Lösen von wasserfreiem Ampicillin in Methylenchlorid und einem Überschuß Diäthylamin, Versetzen der erhaltenen Lösung mit einer Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in einem organischen Lösungsmittel unter Kühlen, Rühren bei niedriger Temperatur und i« Absaugen, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserfreie Ampicillin in Methylenchlorid und einem Überschuß Diäthylamin bei einer Temperatur von 0 bis 5° C gelöst wird, die erhaltene Lösung ohne Trocknung bei 0 bis 5° C mit einer Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Methylenchlorid und anschließend mit Acetonitril versetzt wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Acetonitril der Lösung bei einer Temperatur von 0 bis 10° C zugegeben wird.