DE1903388A1 - Verfahren zur Herstellung von Natriumampicillin - Google Patents

Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF

• MÜNCHCf a. HILBLK«TRA«SB SO

_ Df. BfB KpMng. Stapf, I M0ndi«n 2, HllM-troB« M .

Anwaltß-Aktο 17 921 Be/Sott

American Hoao Product« Corporation, Sow York

■Verfahren aur iier st ellung von

Dioce i^rfiDdung betrifft ein V erfahr en sur Herstellung von Uatriumaopioillin.

Aopioillln ist I-6-(2-;\B3ino-2-pbenjlacetaoido>'-penicillaneäure und οus der Britischen Patentschrift 873 049 bekannt· ΰβ ist bereite bekannt, daß dio Alkaliootallealre von Aapi~ cillin in krictolliner *Όπη sur Herstellung wirksamer anti* biotiaohor Losungen, die zur parenteralen Verabfolgung geeignet eiad, nuoü Huubildung der kristallinen iOr« in eine»

AHP-4675 -2-

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BAD ORIGINAL

traurigen Medium brauchbar sind, und ee wurden bisher eine Anzahl von Verfahren tür Herstellung der Alkalitietalleals· von Ampicillin, besondere von Natriuoaapieillin, la kristal-

liner Fora vorgeschlagen» ^K _%

t % ■ ·

Beispielsweise ist in dor Britischen Patentschrift 980 240 oin Verfahren zur Horetollung von Alkaliaotellsaleen von _; " Aapicillia (einucnlieuilich Hatriuaaapioillin) vorgeschlagen_t wonach ein Trialk^laiainaulz von Aopioillin in «inea orgaöi-

.i ochen Löcungcaittel horüoateilt, und danach »it eine· Alkali

«etallsals einer' <iaj:hQi&?U£9 umgesetat wird· '

Die U.o.-Pp.tentschrift 5 262 92ö boBchreibt «in äimliehas Vorfahren wie das dor Britischen fat ent schrift 980 240· fm» '

doch lot das Verfahren dos U. ü,-Pat ent β auf die Verwendung ' des Triäth^iaQimialsoä von Auipioillin undeJaee Alk&liaetall-. 2-üthjrlhexanoat in ia wesentlichen wasserfreieu Meth^lon« Chlorid besctirankt· Uo nach dioeeca Verfahren ein »uiriedenstellendee Produkt zu erhalten darf der Feuchtigkeitsgehalt der MothylenehloridlÖGung des 'Xriäth^loalnsale·« von Aopioillin nicht ^ringer als ü,C4> und nicht sehr als 0₉2j& aeiiv Ka wird foetgestellt, daß ein ubertichuü von vorhandener Feuchtigkeit von 0,2^ i-rodukte nicht zufriedenstellender Wirkeatakoit, wahrend ein Feuchtigkeitsgehalt von weniger als ü,CA£ ein iToüukt von unerwünschten) Kolloidsustand fert, das dio Gewinnung dej üidprodukte schwierig

909838/156 7 In d*er Britischen Patentschrift 1 C60 034« iet ein

SAD

139338»;

sur Herstellung von Alkalinotallfialsen von Ampicillin bart« wobei con dan i'riHtb^laainsals Von Aapi«illin alt oinee Alkaliaetallalkoxid uoeetst· ' ' *

Di· i*id-Afrikanieeh· j?atentana«ldung 67/1022 beechreibt die Vervendung von prieärsa und sekundär·ά Aainen, ejrcloaliphatieohen Aainen un t hotorc?cycliech«a Aein«n *ur vorauetaheadta üarofeelluag dos Araiasalses von Aepieillia_v xusaaoea Bit Yorectiiedeaea i;o*geaxion^ wi« liatriuejodid od«z> Natriueeetl»· oxid, für die Reaktion alt dom Aainaals von Aapieillin« ua äa« gewünsoht© liat^iumaopioilliKi su

dar obaB <»i3g6g@t3^ii€fi Vas'l'ahraa sur Htrstalluns da«

hat «in oder aaaror* unar- ά%& ·β earing« Auab«u$«e, e«ria« ga Kwinhöit und/oder Fehloa dor gewUnecbteo lcriatallinan ^orci'ora sur Tolgt hat oder «ine langer dauarnd· Löwungs-

uad/odar /iltrierun^esaitdauer üotwendig aaeht· Darüber himeoht das Varfahr«n dar li.b.-i'ateatacbrift 3 262 928 eng· oteuoruag doe Fouohtigkeite«nalt;a dar in d«a Var· 'verwendeten Lösung von Xriatnyloainaalsan d·« Aapi- »iillin erfordarlieh, wUiirond die Vorfaiirea dtr Britiaobon t'ateutechrirt 1 060 034 und der oüd~Afrikctnisehon Patentan-» Qöldunt; 67/1G22 diö Vorweüdußg von Alkoxidon ci^er crgßni« achen ^olsea not^<sn-Ji.g Tüchern, die uaorwuaEoato verunroinisonde Ionen cä©r Grujiyeu lsi dlo Vurftihrensl^sungat: «inführfi wie 1&U.SO53S© Autsfi?llung des aie £Odprodukt g#wua»tjkt«&'i Aapl elllinö->laiaü üaftyt oboneo don Vorführen uaoü Hl 9 8 3 6 / 1 5 6 7

Teohnik an und lot darüber hinaus sit der Tcteaohe gekuppelt«

·' '■■ ' ' t daß die ieilchengrSBe der Auefällung so kitin »ein kann, 4oA ihre Gewinnung durch !filtrieren ebeai* langst aod aehwierlg

iet. ". ;'./„

( ■ · ■

Di· vorliegende Erfindung cchaf ft ein Verfahren sur Herstellung; des Natriutaealzos von Ampioillln, wobei «an wasserfrei«

es Ampicillin oit einem iiborßohuß von Diäth^laain in Hethjrionohlorid unter Bildung einer Lösung des OiUth^laainsalses von Ampicillin mischt,alt der tSeung «in unßof&hre* Holelcu»_ loräquivalent Hatriuo-2-uthjlhexano*t «dacht, die sieh ergebend· LSeujsg «it im vds«mtiiahoa vasserfreie« lischt und« aaoh erfolgt;ύα < Kristallisieren« die Kristalle abtrennt·

Nach der Erfindung wird eine hohe Ausbeute des won Ampicillin hoher Koiuhoit in der wünschenswerten linen Form durch das realtiv einfache praktisch· erhalten · Darüber hinaus wird das einleitend v«7veo4lit@ sols von Avpicillin in Methylenchlorid sieeliote nehiseH 13ot· Lin weiterer Vorteil der £a?fladung besteht darifi, das Keagonz sur Bildung dca i&dpr©?'ukw* _s Ifaiiriiiissoai %<M picililn, von einer Carboneäure hersr^t»¹"^ ■ ^r-«r3r»ft μ«ρ««^:

nicht in dae Hoakti©ac-_; ■ . .-■..·.-'"- -.·\..χ^!^ν die

^ i* «*«t>^a-** tab jij ^j -^¹ LJ w'uiv. j

i- -i^-^.iiiC.

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BAD ORFgjNAL

Vorzugsweise wird ein Überschuß von DiSthylatain zum flohan— dein dt« wasserfrei«» Anpicillin (wi« die· »ua der Britischen Patentschrift 1 00$ 868 der Anaelderin bekennt 1st) und das ttisehen wird yorzugawoist» bei 0 bis JJ⁰Q vorgenoraen· SIo sich ox^ebdodo Uicung kann alt £&Ukubl# bohondolt und/ ^; odor, νοηα e«wUoeaht_c filtriert wordoa· Das Katriue-2-übhjlhoxanoat« das txxv iünruhrung io die X#eung vergoeelioa ist»

dio das DiätUylaainuolJF voii Aiapioillia ^KtJi-UIt₁ wird voreugawcieo allnählich boi oinor ^oioporatur von 0 bis 5⁰O *u— gcgoboQ« Pea Acötonil-ril wird vorsugavoi·· der Lösung bol > oinor ä'eaporatur von Q bis 1O⁰C vifaroad «inoinheXb stunden ^l \ oder bis das Auskristollieiereo beendet ist sugeg^ben, woboi das kristalline Produkt,naoh üaaneiii dursb Filtrieren,

»1t Moth^ionehlorid ßowfcBOtsöö und daaa in eine· Vakuua bei Ziaaortocip'jrutur getrocknet wird»

, wio bereite bekannt₉ ist daa Ilatriunealz ¥οϊϊ AKpioillin in kristallite? For» »ui* liorsteliung wirke&»<i^ j/.v Mafcijöiier dia xuv par@iite?aleQ VorabroXs^äg g$eig3&dt sind»

durch Uctiiduan; @ds? Losumit der kris^al^i^^i Tmm ixt eise· ι

Die naohfolo@ndon_e äon

den Beispiele ^rläntörii dio

Beispiel 1

In oiaon J-Liter 5-Halßkolbca, der rait bUarwork₍ 'üherooeoter und Iropftrichter evit TrookonrSbx«- «uogoetcttot iat,

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BAD ORIGINAL

werden 122*3 S (O#55 KoX) yasaor.fi®!«« Äapleillla la 16COoI Hefcbjleaohlorid auf O bis 2®C goidiült «ad 3Ö₉3 s <«*52 Hol) während oiesr ^eitdau^r ir@si ^ Hlmitte sttgegebea· 10 Blauten
trier-an

daa sau 18,9 g Co_¥3>5 ^dX) frlsoü gslffnmtec eiaer kalten LSstwg van 55«$ £ (0

In 490 Kl Methylcnclüorld unt«r

enthalteadüE lösung M #£&«r VLl.ä· f

s bei O bis 5^Öö &r*g«

10⁰O SBe^ßigoa J.i«i_c B s_f aaehdcm ^i# Hälft« de

10 bis
durch ]riXtr-l«*reii g@sa^£@lt₉ s«»ia&l, »it

und, i:Et®i? Vekuiis ö«i S

Iteagei öüO Beg pro eg_t r«i?g-«drüaiet· de £»!404144% pH ö*^ 1>eieea Löeung dee £ 2

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Beispiel 2

In einem 3-Liter 3-Halskolben, der mit Rührwerk, Thermometer und Tropftrichter mit Trockenröhre ausgestattet ist, werden 122,5 g wasserfreies Ampicillin in l6oo ml Methylenchlorid mit 38,3 g Diäthylamin bei O bis 2°C behandelt. Nach 5 Minuten langem Rühren wurden 12 g trockene Holzkohle der klaren Lösung zugegeben und das Gemisch bei 0 bis 3⁰C 1 Stunde gerührt, über Filtrieren durch eine trockene Filterhilfe erhielt man eine klare, farblose Lösung.

Eine Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat wurde hergestellt, wobei man 2o,8 g (o,39 Mol) frisch geöffnetes Natriummetaoxid einer kalten Lösung von 6o,6 g (o,42 Mol) 2-Äthylcapronsäure in 49o ml Metiiylenchlorid zugab. Nach Klären durch Filtrieren wurde diese Lösung dem Reaktionsgemisch während einer halben Stunde bei 0 bis 3°C zugegeben und das Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben, fortgesetzt; Ausbeute 112 g oder 86% der theoretischen Menge; Bioversuch, 988 meg pro mg, ausgedrückt als Ampicillin.

Beispiel 3

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde durchgeführt, ausgenommen daß Acetonitril während 25 Minuten bei O-1°C zugegeben und dann langsames Rühren bei O-1°C 3 Stunden fortgesetzt wurde. Kristallines Natriianampieiliin wurde in 82:1iger Ausbeute erhalsen=

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Claims (1)

1. Patentanspruch· j

   1« Vorfahren sur Herstellung dos Uatrluaeäiseo von* Aapicillin durch Umsetzen oines Alkjluaiaeolzoo von AMpieillln Bit MatrluQ-2-'ithylhoxanoat dadurch gekennzeichnet« daü wasserfreies Aopicillin ölt einoa überschuh von i>iäth^laain₍ in Hettvylenchlorid unter üildung einer Löeung des uiUthylaain· salses von Aapicillin gemischt« ein ungoi'ahr «olelcularee Äquivalent itatriuD-2-titlvltiaacanoat mit diese? Lösung ge uiacht, die eich ergobeudo Loeung mit im wesentlichen waseerfreieQ Acetonitril Gekocht wird und nach Kristallisation die gebildeten Xriutalla abgetrennt werden·

   2· Verfahren gom&U Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet« daü das KieoUöa dea wasaorfreien Ampicillin« Diätbjlaain und iiatriuB-2-utli^lhexaaoat bei einer i'eaperetur ist Bereich von 0 bis 5°ü vorgonofflaen wird· ,,

   • - ■

   3« Verfahren geoaü eines der Ansprüohe 1 und 2 dadurch ge* kennzeichnet« daü das Acetonitril der Lösung bei einer te·· peratur von 0 bis 1U⁰O zugegeben wird·

   4« Verfuhren gouaü elnca der Ansprüche 1 bis 5 dadurch gekennzeichnet« daü dttfi ÄoaktionsijeraieoQ bei einer Tesperatur von ü bis 15⁰C gerührt wird« biu die Kristallisation beendet ist« *

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   5· Verfahron gonäß »inea dtr Aneprüche 1 bis 4 dadurch ge· kennseiohnet, da£ die Abtrennung dor Kristall· durob filtrieren bewirkt wird» , . , ' .

   6. Verfahren geaüß Anuprueh 5 dadurch gekennseionnett die filtrierton Kristallo von Netriuwinpieillin ait Hetn/» lenchlorid gewaeouen und dann in eine« Yekuu· bei teeperatur getrooknot,werden· ,

   7· Verfahren geaüii olnem der AnaprUohe 1 bia 6 daduvoh ge«· kennaeiohnet, daä die Krlatallitatioa duroh lapfen alt i Kriatallen von KotriuaeipioiUin eingeleitet wird·V ;f . i«

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