DE1545652C

DE1545652C - 3-(alpha-Hydroxyäthyl)-6-chlor-7sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 dioxyd

Info

Publication number: DE1545652C
Application number: DE19651545652
Authority: DE
Inventors: Yoshiri Tokio; Shindo Minoru Tokorozawa Saitama; Isono Chifuyu Kawasaki Kanagawa; Nitta (Japan)
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1964-02-05
Filing date: 1965-02-02
Publication date: 1973-08-02

Description

Die Erfindung betrifft das 3-(a-Hydroxyäthyl)-o-chloro^-sulfamyl-l^-benzothiadiazin-l^-dioxyd und ein Verfahren zu seiner Herstellung das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 3-Chlor-4,6-disulfamylanilin mit Methylglyoxal in an sich bekannter Weise umsetzt. .

Die erfindungsgemäße Verbindung ist neu und hat ausgezeichnete diuretische und natriumausscheidende Wirkung. Sie läßt sich deshalb mit gutem Erfolg als Medikament verwenden. Es wurden Vergleichsversuche durchgeführt mit einer bekannten, gut wirksamen und im Handel befindlichen Verbindung gleicher Wirkungsrichtung. Dazu wurde Hydrochlorothiazid verwendet, eine Verbindung, die der ähnlichen Benzothiadiazinserie angehört. Aus den Versuchen ergab sich, daß die erfindungsgemäße Verbindung gegenüber dem Hydrochlorothiazid etwas niedrigere Werte zeigt bezüglich der diuretischen Wirkung und der Ausscheidungsmenge an NA⁺-Ionen, jedoch zeigt die erfindungsgemäße Verbindung vorteilhaftere Eigenschaften bezüglich der Ausscheidungsmenge an K⁺- Ionen, das bedeutend geringer ist. Daraus ergibt sich eine ausgezeichnete diuretische Wirkung. Selbst bei einer kontinuierlichen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung wurde keine Hypopotassemie erzeugt, so daß sich die erfindungsgemäße Verbindung auch in dieser Hinsicht dem Hydrochlorothiazid als überlegen erweist. Auch bei den Toxizitätsuntersuchungen konnte kein Unterschied zwischen beiden Verbindungen festgestellt werden.

Formelmäßig läßt sich die erfindungsgemäße Verbindung durch die beiden nachfolgend aufgeführten Grenzstrukturen I bzw. II beschreiben:

In der Zeichung ist das Ultraviolettabsorptionsspektrum der erfindungsgemäßen Substanz aufgezeichnet.

Man ersieht aus der Auswertung des Ulträviolettabsorptionsspektrums, daß eine Absorption bei 227 πΐμ (ein Maximum), bei 278 ηΐμ (eine mittlere Erhebung) und bei 303 ηΐμ (eine schwache Erhebung) vorhanden sind, während 6-Chlor-7-sulfamyl-l,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxy d (Chlorothiazid) ein Absorptionsmaximum bei 227mμ und ein weiteres Maximum bei. 278 ηΐμ, ferner eine mittlere Erhebung bei 291 ηΐμ und eine schwache Erhebung bei 302 πΐμ zeigt und 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd (Hydrochlorothiazid) Maxima bei 227 und 272 ηΐμ sowie eine schwache breite Erhebung bei 320 ηΐμ aufweist. Daraus ergibt sich, daß das Absorptionsspektrum der erfindungsgemäßen Verbindung vollständig gleich liegt mit dem von Chlorothiazid, jedoch unterschiedlich ist von demjenigen des Hydrochlorthiazids. Aus diesem Grund wird man die chemische Struktur der erfindungsgemäßen Verbindung richtig durch die Formel II wiedergeben, und in der weiteren Beschreibung ist diese Formel zugrunde gelegt.

Das erfindungsgemäße Verfahren führt man vorzugsweise in flüssigem Medium, beispielsweise in Wasser, Methanol, Äthanol oder Dioxan durch. Man kann die Reaktion beschleunigen, wenn man im Wasserbad oder auf dem ölbad erhitzt. Ferner hat es sich gezeigt, daß es vorteilhaft ist, ein Kondensationsmittel, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure od. dgl. mitzuverwenden.

Beispiel 1

7,5 g 3-Chlor-4,6-disulfamylanilin, 20 g einer 30%igen wäßrigen Lösung von Methylglyoxal und 1,2 g Toluolsulfonsäure wurden zu 200 ecm Dioxan hinzugegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden lang im ölbad am Rückflußkühler bei 95 bis 105° C gehalten. Es wurden etwa 150 ecm des Lösungsmittels abdestilliert, und die beim Abkühlen aus der zurückbleibenden Lösung sich abscheidenden Kristalle wurden abfiltriert. Bei der Umkristallisation aus 50%igem Äthanol wurden 4,7 g weißer nadeiförmiger Kristalle des 3-(a-Hydroxyäthyl)-6-chlor-7-sulfamyl-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyds erhalten. Ausbeute: 53%, Schmp. 315° C (unter Zersetzung).

Elementaränalyse für C₉H₁₀O₅N₃ClS₂:

H₂NO₂S-^

CH CO - CH3
NH

(I)

55

H₂NO₂S

C — CH — CH₃
NH OH

(II)

Berechnet
berechnet

C 31,81, H 2,97, N 12,37%;
C 32,01, H 3,14, N 12,04%.

Beispiel 2

Eine Mischung aus 5 g 3-Chlor-4,6-disulfamylanilin, 25 g einer 30%igen wäßrigen Methylglyoxallösung, 5 ecm Äthanol und 25 ecm konzentrierter Salzsäure wurde 6 Stunden lang im Wasserbad am Rückflußkühler bei 80 bis 90⁰C gehalten. Nach dem Abkühlen wurden die Kristalle, die sich abgeschieden hatten, abfiltriert, und beim Umkristallisieren aus 50%igem Äthanol wurden 3,4 g 3-(a-Hydroxyäthyl)-6-chlor-7-sulfamyl-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd erhalten, dessen Schmelzpunkt (unter Zersetzung) bei 315° C lag. Ausbeute: 58%. Der Mischschmelzpunkt, der mit der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung geprüft wurde, zeigte keine Erniedrigung.

3 4

B e i s ρ i e 1 3 ßend abfiltriert. Die Umkristallisation aus 50%igem

Eine Mischung aus 3 g 3-Chlor-4,6-disulfamylanilin, Äthanol erbrachte 2,2 g einer Substanz mit dem

3 g Methylglyoxal, 50 ecm Wasser und 5 ecm konzen- Schmelzpunkt von 315° C (unter Zersetzung). Die

trierter Schwefelsäure wurde 3 Stunden lang bei 90 Prüfung des Mischschmelzpunktes mit dem gemäß

bis 98° C in einem Wasserbad erhitzt. Die sich beim Beispiel 1 erhaltenen Produkt ergab keine Schmelz-

Abkühlen abscheidenden Kristalle wurden anschlie- punkterniedrigung. Ausbeute: 62%.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. 3 - (α - Hydroxyäthyl) - 6 - chlor - 7 - sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxy d.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Chlor-4,6-disulfamylanilin mit Methylglyoxal in an sich bekannter Weise umsetzt.