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Verfahren zur Herstellung von Aminsalzen des Penicillins Es sind bereits
Salze des Penicillins mit Aminoverbindungen bekanntgeworden. So hat z. B. das Procain-Penicillin
wegen seiner protrahierenden Wirkung Anwendung in der Therapie gefunden. Dieses
Salz weist jedoch einige Nachteile auf. Die eine Komponente desselben, das Procain,
hat lokalanästhetische Wirkungen, die bei der Verabreichung von Penicillin nicht
immer erwünscht sind. Außerdem führt es zu Zirkulationsstörungen, welche gerade
bei den Erkrankungen, bei denen Penicillin zur Anwendung kommt, schwere Nebenwirkungen
hervorrufen können. Das Bestreben der Fachwelt geht daher seit langem dahin, Salze
des Penicillins mit Aminoverbindungen, die möglichst therapeutisch inaktiv sind,
herzustellen.
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Es wurde nun gefunden, daß Aminsalze des Penicillins der folgenden
allgemeinen Formel besonders wertvolle Verbindungen mit langdauernder antibiotischer
Wirkung darstellen, die die Nebenwirkungen des Procain-Penicillins nicht aufweisen
und die überraschenderweise auch bei oraler Verabreichung voll wirksam sind
In dieser Formel bedeuten R1, R2 und R3 Wasserstoff oder einen Alkylrest, R4 Wasserstoff
oder einen niederen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und RS Wasserstoff
oder eine Hydroxylgruppe. Pen kennzeichnet das Molekül eines Penicillins.
Wenn
R4 und R$ in dem verwendeten Amin nicht identisch sind und beide nicht gleichzeitig
Wasserstoff darstellen, so erhält man Verbindungen mit 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen
und damit eine Reihe von Isomeren. Die vorliegende Erfindung ist nun nicht auf die
Anwendung einer bestimmten isomeren Verbindung beschränkt, sondern umfaßt die Umsetzung
aller möglichen Isomeren.
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Die Herstellung der neuen Salze erfolgt in an sich bekannter Weise.
So kann man durch doppelte Umsetzung eines Salzes, insbesondere des Chlorhydrates,
eines der obigen Konstitutionsformel entsprechenden Amins mit einem Salz, insbesondere
einem Alkalisalz, eines Penicillins in einem geeigneten Lösungsmittel, insbesondere
in Wasser, ein schwerlösliches Aminsalz des Penicillins erhalten. Mari kann auch
das Amin direkt mit dem freien sauren Penicillin reagieren lassen, wobei man zweckmäßig
in Lösung in einem organischen Lösungsmittel, in dem Penicillin und, wenn möglich,
auch das Amin löslich sind, arbeitet. Die Temperatur bei der Salzbildung und auch
beim Entfernen des Lösungsmittels und beim Trocknen des Salzes wird möglichst niedrig
gehalten. Arbeitet man mit freiem Penicillin, so soll sie +5°C möglichst nicht übersteigen.
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Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung,
ohne diese jedoch hierauf zu beschränken. Beispiel i a, ß-Diphenyl ß-oxyäthylaminsalz
des Penicillins: 0,48g a, ß-Diphenyl-ß-oxyäthylamin-hydrochlorid werden in
6 ccm destilliertem Wasser gelöst. Zu dieser Lösung wird unter Rühren eine Lösung
hinzugefügt, die i g Penicillin-G-Natriumsalz in q. ccm Wasser enthält. Es scheidet
sich ein Öl ab, das beim Anreiben zu Kristallen erstarrt. Die Kristalle werden nach
1/2stündigem Stehen in Eis abfiltriert und in einem Vakuumexsiccator getrocknet.
Die Gehaltsbestimmung ergab eine Wirksamkeit von 1207 Einheiten pro Milligramm.
Die Wasserlöslichkeit beträgt 6630 Einheiten pro Kubikzentimeter.
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Beispiel 2 a, ß-Diphenyl ß-oxy-N-methyl-äthylaminsalz des Penicillins:
0,46g a, ß-Diphenyl-ß-oxy-N-methyl-äthylamin-hydrochlorid werden in 5,5 ccm
Wasser gelöst. Zu dieser Lösung wird unter gutem Rühren eine Lösung von i g Penicillin-G-Natriumsalz
in q. ccm Wasser hinzugegeben. Das ausgefallene Öl geht beim Anreiben in Kristalle
über. Die Kristalle werden abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
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Beispiel 3 a, ß-Diphenyl-äthylaminsalz des Penicillins: Eine Lösung
von 1,5 g Penicillin-G-Natriumsalz in 5 ccm Wasser wird unter Schütteln zu einer
Lösung von i g a, ß-Diphenyl-äthylamin-hydrochlorid in 7 ccm Wasser hinzugefügt.
Beim Anreiben entstehen Kristalle, die abfiltriert und im Vakuum getrocknet werden.
Beispiel q.
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a, ß-Diphenyl-ß-oxypropylaminsalz des Penicillins Zu einer Lösung
von 0,30g a, ß-Diphenyl-ß-oxypropylamin-hydrochlorid in 6 ccm Wasser wird unter
Rühren eine Lösung von i g Penicillin-G-Natriumsalz in 4. ccm Wasser hinzugesetzt.
Das zunächst ausgefallene Öl erstarrt beim Anreiben zu Kristallen. Die Kristalle
werden abfiltriert und in einem Vakuumexsiccator getrocknet. Beispiel 5 a, ß-Diphenyl-ß-oxy-N,
N-diäthyl-äthylaminsalz des Penicillins: Zu einer Lösung von 0,7 g a, ß-Diphenylß-oxy-N,
N-diäthyl-äthylamin-hydrochlorid in g ccm Wasser wird unter Rühren eine Lösung von
2 g Penicillin-G-Natriumsalz in 8 ccm Wasser hinzugesetzt. Das ausgefallene Öl geht
beim Stehenlassen und Anreiben in Kristalle über. Die Kristalle werden abfiltriert
und im Vakuum getrocknet.
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Beispiel 6 a, ß-Diphenyl ß-oxyäthylaminsalz des Penicillins: Zu einer
Lösung von 3 g Penicillin G in io ccm Wasser wird die äquimolekulare Menge a, ß-Diphenyl-ß-oxyäthylamin
unter kräftigem Rühren hinzugefügt. Beim Anreiben erstarrt das gebildete Öl zu Kristallen,
die nach dem Abfiltrieren und Trocknen im Vakuumexsiccator den nach Beispiel i erhaltenen
Kristallen entsprechen. Beispiel 7 a, ß-Diphenyl-ß-oxyäthylaminsalz des Penicillins:
Zu einer Lösung von i g Penicillin G in io ccm Äthylacetat wird die äquimolekulare
Menge a, ß-Diphenylß-oxyäthylamin unter kräftigem Rühren und bei einer Temperatur
unter -f- 5° hinzugefügt. Das Lösungsmittel wird nach längerem Stehen vorsichtig
im Hochvakuum bei möglichst niedriger Temperatur abgedampft. Der Rückstand erstarrt
beim Anreiben zu Kristallen, die den nach Beispiel i erhaltenen Kristallen entsprechen.
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An Stelle von Penicillin G und seinem Natriumsalz kann man auch andere
Penicilline, wie Penicillin K, DihydropenicillinF, Penicillin K sowie andere Salze,
wie ihre Kalium- oder Calciumsalze, verwenden. Auch organische Salze des Penicillins
lassen sich für den beanspruchten Zweck benutzen, insbesondere wenn sie mit dem
Aminsalz unter gleichzeitiger Bildung leichtwasserlöslicher Salze zu reagieren vermögen.
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An Stelle des Chlorhydrates der erfindungsgemäß verwendeten Amine
kann man auch die Bromhydrate, Sulfate, Nitrate und andere Salze dieser Amine zur
Umsetzung mit Penicillinsalzen benutzen.
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Die folgenden Formelbilder veranschaulichen die nach den Beispielen
erhältlichen Verbindungen: