DE878655C - Verfahren zur Herstellung von antihistaminischen Substanzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von antihistaminischen Substanzen

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DE878655C
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antihistaminic
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organic acid
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DENDAT878655D
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Henri Dr Phil Morren
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Erteilt auf Grund des Ersten Hberleitungsgesetzes vom 8. Juli 1949
(WiGBl. S. 175)
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
AUSGEGEBEN AM 5. JUNI 1953
DEUTSCHES PATENTAMT PATENTSCHRIFT
JTr. 878 655 KLASSE 12 q GRUPPE 32 oi
M 1JOg1J IVc j 12 q
Dr.phil. Henri Morren, Forest-Brüssel (Belgien)
ist als Erfinder genannt worden
Dr.phil. Henri Morren, Forest-Brüssel (Belgien)
Verfahren zur Herstellung von antihistaminischen Substanzen
Zusatz zum Patent 851 066
Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 5. Oktober 1950 an
Das Hauptpatent hat angefangen am 26. September 1950
Patentanmeldung bekanntgemacht am 2. Oktober 1952
Patenterteilung bekanntgemacht am 23. April 1953 Die Priorität der Anmeldung in Frankreich vom 15. Dezember 1941? ist in Anspruch genommen
In der der deutschen Patentschrift 851 066 entsprechenden französischen Patentschrift 952 848 wurde ein Verfahren zur Herstellung von antihistaminischen Substanzen mit schwacher Toxizität durch Umsetzung von Halogenderivaten des Methans beschrieben, in denen 2 Wasserstoffatome durch aromatische Gruppen derart ersetzt sind, daß sie keine Derivate des Diphenylcarbinols bilden, mit einem Aminoäthanol, dessen am Stickstoff gebundene Wasserstoffatome durch gesättigte Reste mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen ersetzt sind. Die erhaltenen Aminoäther werden durch Salzbildung mit einer Mineral- oder organischen Säure wasserlöslich gemacht.
Die erhaltenen Aminoäther entsprechen folgender allgemeinen Formel:
Ar, ,Z
CH-0 —CH,
CH2-N;
• HX,
in der Ar C6H5-, p-CH3 · C6H4- oder p-CH3O · C6H4-, Ar' p-CH3 · C6H4- oder p-CH3O · C6H4-, Z -CH3 oder -C2H5 oder beide zusammen -(CH2)6- oder -(CH2)2 O (C H2) 2- und HX eine anorganische oder organische Säure bedeuten.
Die Erfindung bezieht sich nun auf Verfahren zur Herstellung der gleichen gemischten Aminoäther unter
Anwendung anderer Ausgangsstoffe als der des Patents 851 066. Von Fall zu Fall hängt die Wahl des Herstellungsverfahrens von der leichten Zugänglichkeit der Ausgangsstoffe, ihrer Reaktionsfähigkeit, der Ausbeute, der Wichtigkeit der sekundären Produkte, die gebildet werden können, sowie von den Schwierigkeiten der Abtrennung und Reinigung der gemischten Aminoäther ab, die in j edem einzelnen Fall verschieden sind.
Die im folgenden näher beschriebenen Verfahren gehen von dem Gedanken aus, als Ausgangsstoff sekundäre Carbinole zu verwenden und diese mit einem Halogenderivat eines substituierten Aminoäthans im inerten Medium und in der Wärme umzusetzen. In manchen Fällen ist die Verwendung der Natriumsalze des sekundären Carbinols der Verwendung des Carbinols selbst vorzuziehen. Es wurde weiterhin gefunden, daß manchmal die Verwendung eines halogenwasserstoffsauren Salzes des Halogenderivats des substituierten Aminoäthans in Gegenwart von Natriumamid vorteilhafter ist als die Verwendung des freien Aminoäthanhalogenids.
Beispiel 1
Herstellung des Chlorhydrats des Phenyl-p-methoxy-
phenylcarbinol-jS-dimethylaminoäthyläthers Man stellt nach bekannten Verfahren, z. B. durch Umsetzung von Thionylchlorid mit /J-Dimethylarninoäthanol in benzolischer Lösung, Dimethylamino-/5-chloräthan her. Das erhaltene Chlorhydrat wird nach Auswaschen mit Benzol in der Kälte mit wäßriger Natriumcarbonatlösung behandelt und mit Benzol oder Toluol extrahiert. Die filtrierte Lösung wird durch Kaliumcarbonat sowie gegebenenfalls azeotropisch entwässert. Diese Lösung wird sofort weiterverarbeitet, um Zersetzungen zu vermeiden.
Man suspendiert 20 g gepulvertes Natriumamid in 400 ecm Toluol und setzt nach und nach 107 Teile Phenyl-p-methoxyphenyl-carbinol, gelöst in dem gleichen Gewicht Toluol zu. Man erhitzt auf dem Wasserbad bis zum Aufhören der Ammoniakentwicklung und setzt in der Kälte die wie beschrieben hergestellte Lösung von 50 g Dimethylamino-ß-chloräthan in Toluol zu. Man erhitzt 10 Stunden am Rückfluß. Man nimmt in verdünnter wäßriger Natriumcarbonatlösung auf, die im Überschuß angewandt wird, destilliert mit Wasserdampf, nimmt die Masse wieder mit 2000 Teilen Benzol auf und wäscht mit Wasser bis zur Neutralität.
Man fährt in üblicher Weise fort und erhält roo-Teile der in der Überschrift genannten Verbindung.
Beispiel 2
Herstellung des Chlorhydrats von Di-p-methoxyphenylearbinol-jS-dimethylarninoäthyläther
Man suspendiert 40 g gepulvertes Natriumamid in ecm Toluol und setzt allmählich 114 g Di-(p-methoxyphenyl)-carbinol, gelöst in dem gleichen Volumen Toluol, zu.
Man fährt wie im Beispiel 1 fort und erhält 110 Teile der in der Überschrift genannten Verbindung. Man kann auch einen Überschuß an dem Derivat des Dimethylammo-ß-chloräthans verwenden und erhält eine erhöhte Ausbeute.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von antihistaminischen Substanzen der allgemeinen Formel Ar , ,Z
    ;CH — O — CH,- CH,
    ■N:
    HX1
    Ar'' XZ
    in der Ar C6 H5-, p-C H3 · C6 H4- oder p-C H3 O · C6 H4-, Ar' P-CH3 · C6H4- oder p-C H3 O · C6 H4-und Z -CH3 oder -C2H5 oder zusammen -(CH2)5- oder -(CH2)2 O(CH2)2- und HX eine anorganische oder organische Säure bedeuten gemäß Patent 851 066, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Ar
    ">CH — OH
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Hal —CH2-CH2-N(^
    worin Ar, Ar' und Z das gleiche wie oben und Hai Cl, Br oder J bedeuten, in indifferentem Medium oder in Gegenwart einer organischen Base oder nach Überführung der HO-Gruppe des Benzhydryls in eine NaO-Gruppe in indifferentem Medium umsetzt und den entstandenen Aminoäther mit einer anorganischen öder organischen Säure in ein wasserlösliches Salz überführt.
    i 5033 5.53
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DE952715C (de) * 1952-10-25 1956-11-22 Asta Werke Ag Chem Fab Verfahren zur Herstellung neuer antihistaminwirksamer basischer AEther

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