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Verfahren zur Darstellung von 1-(3', 4', 5'-Trialkoxyphenyl)-6, 7-dialkoxyisochinolinen
Die Bemühungen, das Papaverin durch ein synthetisches Produkt zu ersetzen, laufen
darauf hinaus, ein billigeres und wirksameres Präparat als das Papaverin herzustellen.
Die Bereitung der Benzylisochinoline nach Bischler-Napieralsky und nach Pictet (Ber.
Dtsch. Chem. Ges. 26 [i893], S. 29o3, sowie Ber. 42 [19021, S. 1979), erfordert
substituierte Phenylessigsäuren, die verhältnismäßig schwer zugänglich sind. Die
Synthese der Phenylisochinoline, nach den gleichen Ringschlußverfahren durchgeführt,
benutzt die sehr viel einfacher und wohlfeiler erhältlichen substituierten Benzoesäuren.
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Es wurde gefunden, daß man durch ein wirtschaftliches, mit guten Ausbeuten
arbeitendes Verfahren zu sehr wirksamen, therapeutisch wertvollen Phenylisochinolinen
gelangt, wenn man nach . an sich bekannten Methoden Phenyloxäthylaminmetliyläther
und dessen Substitutionsprodukte mit dreifach alkylierten Gallussäuren oder deren
Chloriden zu Säureamiden umsetzt, worauf man diese durch Erhitzen mit sauren Kondensationsmitteln
in indifferenten Lösungsmitteln, vornehmlich Halogenkohlenwasserstoffen, zum Isochinolinring
schließt. Es ist bekannt, daß man das fragliche Amid der Benzoesäure selbst zum
Isochinolin umsetzen kann. Doch wird durch dreifache Alkoxysubstitution ,der Charakter
der Benzoesäure weitgehend verändert. Auch die Tatsache, daß in der Patentschrift
526 172 unmittelbar am Benzolkern alkylierte Trialkoxybenzole zur Darstellung von
Isochinolinbasen verwendet werden, läßt die Eignung der Trialkoxybenzoes äure-ß-dialkoxyphenyl-ß
- methoxyäthylamide zu Isochinolinsynthesen nicht vermuten, da der stabilisierende
Alkylrest fehlt. (Vgl. u. a. Kolhatkar u. Gash,walla, Journ. Indian. Chem. Soc.8,
511 bis 516; Chem. Centralblatt 1931, 1I, S. 3474) Es war somit nicht vorauszusehen,
daß Trialkoxybenzoesäureamide obengenannter Art dem Ringschluß 'zur Isochinolinverbindung
zugänglich seien.
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Man arbeitet bei dem neuen Verfahren so, daß man das Kondensationsmittel
(Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Siliciumtetrachlorid usw.) zu der siedenden
Benzol-(Toluol-, Chloroform-) Lösung des Trialkylgallussäure-ß - dialkoxyphenyl
- ß - methoxyäthylamids zutropfen läßt, wobei man höchstens das Vierfache der theoretisch
erforderlichen Menge des Kondensationsmittels verwendet, da sonst tiefrot gefärbte
Nebenprodukte in größerer Menge auftreten, die die Ausbeute verschlechtern. Die
Reaktionsdauer bewegt sich je nach dem Siedepunkt des benutzten Verdünnungsmittels
zwischen 30 Minuten und 6 Stunden. Bei der Aufarbeitung des zur Trockene
gebrachten Reaktionsgemisches gewinnt man durch Ausschütteln der wässerigen Lösung
des Trockenrückstandes mit Äther den nicht umgesetzten Teil des Säureamids zurück.
Aus den so gereinigten und nachfolgend eingeengten Lösungen kristallisieren die
Hydrochloride der neuen
Isochinolinbasen in Ausbeuten von 5o bis
8o Prozent der Theorie.
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Die so gewonnenen Salze zeigen am isolierten Kaninchendarm in der
Magnusschen Versuchsanordnung ein Vielfaches der spasmolytischen Wirksamkeit des
Papaverins und der bekannten Phenylisochinoline. Die Giftigkeit der neuen Isochinolinderivate
ist dagegen nur ein Bruchteil der des Papaverins. Die große therapeutische Breite
zeichnet die neuen Verbindungen neben ihrer wohlfeilen Darstellung besonders aus.
Beispiel i :209 des 3, 4 5-Trimethoxybenzoesäureß - (3', 4'- d'imethoxyphenyl)
-ß - methoxyäthyl-
Beispiel 2 Triäthylgalloylchlorid vom Schmelzpunkt 67° wird in der üblichen Weise
umgesetzt zum 3, 4, 5-Triäthoxybenzoesäure-ß-(3', 4'-dimethoxyphenyl)-ß-methoxyäthylamid
vom F. i20°. 5 g dieses Säureamids werden in 50 ccm Tetrachlorkohlenstoff
gekocht und im Lauf von 30 Minuten mit 3 g Phosphoroxychlorid versetzt. Nach
2stündigem Kochen ist die Umsetzung beendet und die Farbe der Lösung von leuchtend
Rot nach Schmutzigbraun umgeschlagen. Man bringt das Gemisch zur Trockene, kocht
mit 250 ccm Wasser aus, filtriert von Verunreinigungen ab und erhält im Filtrat
das Hydrochlorid des i-(3', 4', 5'-Triäthoxyphenyl)-6, 7-dimethoxyisochinolins in
seidig flimmernden Kriställchen vom Schmelzpunkt igg bis 2oo°. Beispiel 3 i Teil
des 3, 4, 5-TTiäthoxybenzoesäureß - (3', 4' - methylendioxyphenyl) -ß-methoxyäthylamids
vom Schmelzpunkt i42° wird in amids vom Schmelzpunkt 13o° werden in 20o ccm Toluol
gelöst und am Rückfluß gekocht. Zu der siedenden Lösung tropft man im Laufe von
i5 Minuten 8,5g Siliciumtetrachlorid. Nach beendeter Zugabe wird das Kochen % Stunde
fortgesetzt. Man bringt das Reaktionsgut zur Trockene, versetzt mit Äther und Wasser,
trennt die wässerige Lösung ab" macht mit Natriumcarbonat alkalisch und nimmt die
gefällte Base in Äther auf. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol-Äther-Gemischen
ist sie rein und schmilzt bei i52°. Das Hydrochlorid des i-(g',4',5'-Trimethoxyphenyl)-6,
7-dimethoxyisochinolins schmilzt unter Zersetzung bei 2i7°.
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Die Umsetzung erfolgt gemäß io Teilen Äthylenbromid gelöst, zum Sieden
erhitzt und im Lauf von 5 Minuten mit einem Teil Phosphorpentachlorid versetzt.
3stündiges Kochen beendet die Umsetzung. Aufarbeitung wie in Beispiel 2. Das Hydrochlorid
des i-(3', 4', 5'-Triäthoxyphenyl)- -6, 7-methylendioxyisochinolins schmilzt bei
283 bis 285° unter vollkommener Zersetzung.