DE965325C

DE965325C - Verfahren zur Herstellung des Streptomycinisonicotinsaeurehydrazons und seinen Salzen

Info

Publication number: DE965325C
Application number: DES33886A
Authority: DE
Inventors: Jean Baget; Paul Gailliot
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1952-06-17
Filing date: 1953-06-17
Publication date: 1957-06-06

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung des Streptomycinisonicotinsäurehydrazons, das wahrscheinlich, folgende Formel besitzt . 65

NH

Il

NH-C —NH₂

/^CH\

HO-CH CH-OH

HO —CH CH-NH- C-NH₈ ^NCH^X

NH

CH

CO-NH-N = HC-C-OH

Dieses kann in Form eines Salzes erhalten werden, indem das Isonicotinsäurehydrazid mit einem Streptomycinsalz umgesetzt wird. Die Umsetzung wird vorzugsweise in wäßriger Lösung bei einer Temperatur unterhalb von 50°, vorzugsweise zwischen 0 und io°, durchgeführt. Es ist vorteilhaft, «inen Überschuß an Isonicotinsäurehydrazid (das 1- bis 5fache der Theorie) zu verwenden. Dann fällt man das Reaktionsprodukt durch Zugabe eines Lösungsmittels, z.. B. Methanol, in dem das Streptomycinisonicotinsäurehydrazon unlöslich ist, aus.

Man kann auch bei Temperaturen oberhalb von 50° und sogar bei ioo° arbeiten. Dabei wird die wäßrige Lösung der Ausgangsstoffe unter Rückfluß erhitzt. Auf diese Weise wird die Reaktionszeit erheblich verkürzt, ohne daß dabei die Reinheit des erhaltenen Produktes oder die Ausbeute beeinträchtigt wird.

Die erhaltenen Reaktionslösungen kann man entweder einengen und anschließend das Streptomycinisonicotinsäurehydrazon aus ihnen mit einem Lösungsmittel, in dem das Reaktionsprodukt unlöslich ist, ausfällen oder aber man kann die erhaltenen Reaktionslösungen gegebenenfalls einengen und zur Gewinnung des Reaktionsproduktes durch azeotrope Destillation, z. B. mit Benzol, entwässern.

Die Umsetzung kann auch statt in wäßriger Lösung in einem organischen Lösungsmittel für das Streptomycinsulfat, z. B. in Glykolen, wie Äthylenglykol, bei einer Temperatur zwischen 0 und etwa ioo° durchgeführt werden.

CH₂OH

Das erhaltene Streptomycinisonicotinsäurehydrazonsalz kann gewünschtenfalls nach üblichen Methoden in die freie Base übergeführt werden.

Die erfindungsgemäß hergestellte neue Verbindung bzw. ihre Salze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften und werden besonders zur Bekämpfung des Tuberkelbacillus in der Human- und Veterinärtherapie verwendet.

Es ist zwar, schon bekannt, Streptomycin mit Carbonylreagenzien, wie Hydrazin und Hydrazinderivaten, umzusetzen, jedoch hat sich herausgestellt, daß die so erhaltenen Verbindungen, bei denen die Carbonylgruppe. des Streptomycins in Reaktion tritt, praktisch inaktiv sind. Es war deshalb völlig über_r raschend und nicht vorauszusehen, daß die erfindungsgemäße Umsetzung mit Isonicotinsäurehydrazid, bei der ebenfalls die Carbonylgruppe des Streptomycins in Reaktion tritt, zu einer Verbindung führen würde, die bei der Behandlung der Tuberkulose wirksam ist, und zwar wirksamer als ihre Bestandteile. Die neue Verbindung hat sich im Vergleich zu anderen Tuberkulosemitteln, besonders dort, wo eine intermittierende Verabreichung angezeigt ist, als äußerst brauchbar erwiesen. Eine derartige Verabreichung besitzt offensichtliche Vorteile gegenüber solchen Tuberkulosemitteln, die täglich verabreicht werden müssen.

Beispiel 1

Man gibt in eine mit Eiswasser gekühlte Lösung von 34,25 g Isonicotinsäurehydrazid in 425 ecm Wasser unter Rühren eine Lösung von 36,45 g Streptomycin-

sulfat in 175 ecm Wasser. Man setzt das Rühren ¹J₂ Stunde fort, läßt die Lösung dann 48 Stunden bei +5° stehen und gießt sie unter Rühren in 3400 ecm Methanol, das mit Eiswasser auf +5° abgekühlt ist. Das Eingießen dauert etwa 1 Stunde. Man setzt das Rühren noch ¹^-Stunde fort, dann saugt man ab und trocknet im Vakuum über Schwefelsäure. Man erhält 41 g Streptomycinisonicotinsäurehydrazonsulfat mit einer optischen Drehung von [a]ff = ^-70° (c = 2% in Wasser).

Beispiel 2

Man erhitzt eine Lösung, welche man durch Vermischen einer Lösung von 13,7 g Isonicotinsäurehydrazid in 150 ecm Wasser mit einer Lösung von 14,6 g Streptomycinsulfat in 50 ecm Wasser erhalten hat, 3 Stunden auf 6o°. Die erhaltene Reaktionsmischung wird unter Rühren in 3 1 Methanol gegossen, das auf +5° abgekühlt ist. Man läßt über Nacht

ao stehen, filtriert, wäscht mit 11 Methanol und trocknet in Vakuum über Schwefelsäure. Man erhält 15,5 g Streptomycinisonicotinsäurehydrazonsulfat, das mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten identisch ist.

a_S Beispiel 3

Man arbeitet wie im Beispiel 2, jedoch erhitzt man

die Reaktionslösung 2 Stunden auf dem Ölbad unter Rückfluß (ioo°). Wenn man das Reaktionsgemisch, wie im Beispiel 2 angegeben, aufarbeitet, erhält man 15,4 g Streptomycinisonicotinsäurehydrazonsulfat.

Beispiel 4

Man gibt zu einer.Lösung von 300 g Streptomycinsulfat in 500 ecm Wasser eine lauwarme Lösung von 141 g Isonicotinsäurehydrazid in 500 ecm Wasser. Man erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß, engt die Lösung im Vakuum bis auf ein Volumen von 750 ecm ein und gießt die erhaltene Lösung in 10 1 Methanol, das auf + 5⁰ abgekühlt ist. Man läßt das Reaktionsgemisch 2 Stunden stehen, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit 51 Methanol und trocknet im Vakuum über Schwefelsäure. Man erhält 336 g Streptomycinisonicotinsäurehydrazonsulfat.

Beispiel 5

Man erhitzt eine Lösung von 36,5 g Streptomycinsulfat und 6,85 g Isonicotinsäurehydrazid in 100 ecm Wasser 2 Stunden unter Rückfluß. Dann destilliert man das Wasser im Vakuum bei 6o° ab und erhält eine aufgeblähte, poröse, bröcklige Masse. Man nimmt dann diese in 75 ecm Benzol auf, entfernt den Rest des Wassers durch azeotrope Destillation mit Benzol und destilliert das überschüssige Benzol im Vakuum auf dem Wasserbad ab. Man erhält 41,3 g Streptomycinisonicotinsäurehydrazonsulfat.

Beispiel 6

Man erhitzt eine Mischung von 36,45 g Streptomycinsulfat und 13,5 g Isonicotmsäurehydrazid in 100 ecm Äthylenglykol 3 Stunden auf dem Ölbad auf ioo° und gibt nach dem Abkühlen auf etwa 5⁰ innerhalb ι Stunde unter Rühren 500 ecm Methanol zu. Man setzt das Rühren noch etwa ¹J₂ Stunde fort, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit 150 ecm Methanol und trocknet ihn im Vakuum über Schwefelsäure. Man erhält 38 g Streptomycinisonicotinsäurehydrazonsulfat.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung des Streptomycinisonicotinsäurehydirazons und seinen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Streptomycinsalz mit Isonicotinsäurehydrazid vorzugsweise in wäßriger Lösung bei Temperaturen zwischen 0 und 100°, besonders bei ο bis 10°, oder vorzugsweise in Glykolen bei einer Temperatur zwischen 0 und etwa ioo°, besonders zwischen 50 und ioo°, umsetzt, das gebildete Streptomycinisonicotinsäurehydrazonsalz entweder mit einem Lösungsmittel, in dem es nicht löslich ist, ausfällt oder durch azeotrope Destillation, z. B. mit Benzol, abtrennt und aus dem erhaltenen Salz gegebenenfalls nach üblichen Methoden die Base in Freiheit setzt.

2. Verfahren nach Ansprach 1, dadurch gekenn- ■ zeichnet, daß man die Umsetzung mit einem etwa i- bis 5fachen Überschuß der theoretisch erforderlichen Menge an Isonicotinsäurehydrazid durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man als Glykol Äthylenglykol ver- go wendet.

In Betracht gezogene Druckschriften: Florey, Chain u. a., Antibiotics, 1949, Bd. II, S. 1310;

J. Biol. Chem., Bd. 164, 1946, S. 173; USA.-Patentschrift Nr. 2634264; deutsche Patentschriften Nr. 814 316, 830 994; canadische Patentschrift Nr. 474 055; Lancet, Bd. 262, 1952, S. 1113.