DE713079C

DE713079C - Verfahren zur Darstellung von Abkoemmlingen der 4-Aminobenzolsulfonamide

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Publication number: DE713079C
Application number: DEH155824D
Authority: DE
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1938-05-17
Filing date: 1938-05-17
Publication date: 1941-10-31
Also published as: DK58161C

Description

Verfahren zur Darstellung von Abkömmlingen der 4-Aminobenzolsulfonamide Es wurde gefunden, daß wasserlösliche Abkömmlinge der q.-Aminobenzo@lsulfonamide dadurch gewonnen werden können, daß man auf 4-Aminobenzolsulfonamide der a11ge-meinen Formel worin R und R, Alkyl oder Wasserstoff, R@ "Alkyl, Aryl oder Wasserstoff bedeuten, oder auf deren Salze Phosphoroxychlorid einwirken läßt und die dabei entstehenden Monophosphorsäuredichloride mit Ammoniak, AI-kylaminen oder Alkalien umsetzt. Die Umsetzung erfolgt durch Erhitzen. Die gebildeten Zwischenprodukte können auf verschiedene Weise gewonnen werden, z. B. durch Eintragen der Reaktionsmischung in ein Lösungsmittel, in dem das betreffende Pho:sphorsäuredichlorid unlöslich ist oder durch Ab@-destil.lieren des überschüssigen unveränderten Phosphoroxychlorids im Vakuum. Man kann das rohe Umsetzungsprodukt auch unmittelbar ohne weitere Reinigung in das Endprodukt überführen.
Die erhaltenen Phosphorsäuren bzw. Phosphamidsäuren der q.-Aminobenzolsulfonamide wirken stark bakterizid und sind sehr wenig toxisch. Sie bilden beständige, fast geschmacklose Salze, die leicht löslich sind. Ihre Lösungen reagieren neutral und können sterili-3iert und injiziert werden. r Im Schrifttum sind schon eine Anzahl Vorschläge für die Herstellung therapeutisch verwendbarer Abkömmlinge des Sulfanitami:ds gemacht worden; bei allen zeigen sich jedoch gewisse Nachteile. So hat sich die Formaldehvdbisulfitverbindung des Sulfanilamids gemäß der schweizerischen Patentschrift 193 177 als wenig-wirksam erwiesen. Ebenso besitzen die Sulfanilamidverbindungen nach der französischen Patentschrift 816988, wie von Fischer, T r e f o u e 1 und Mitarbeitern, G r ay und Mitarbeitern sowie durch eigene Versuche festgestellt wurde, keine oder nur sehr geringe bakterizide Wirksamkeit. Das im Chemischen Zentralblatt (1g37) 1I, S. 1191 bis 1192, beschriebene a'-Pyrrol.idon-5'-carboxy - ¢ - aminobenzolsulf onamirl zeigt zwar wohl eine gewisse therapeutische Wirksamkeit, doch ist diese Verbindung, zu deren Herstellung man vom i-2-Pyrrolido@n-5-carboxyanilid -ausgehen muß, nur sehr schwer zugänglich. Die Verbindung des Sulfanilamids mit Zuckern, welche im Chemischen Zentralblatt (1937) 1I, S. 1192, vorgeschlagen wird, steigert die Löslichkeit des Sulfanilamids, doch wird durch die Einführung des Zuckerrestes, wie Schmidt für die Sulfanilamidglucoseverbindung feststellte, die Wirksamkeit des Sulfonamids stark herabgesetzt. Dies trifft auch für Acylderivate des Sulfanilamids zu, wie sie beispielsweise im tschechischen Patent 60 736 erwähnt sind. Es wird hier empfohlen, das Sulfanilamid mit Bernsteinsäure zu verbinden, was, abgesehen von der Wirksamkeitsverminderung, noch den Nachteil hat, daß das erforderliche Bcrnsteinsäüre-

anhydrid verhältnismäßig kostspielig ist.-' i

Nachteile werden durch die vorliegen 'c.

findung weitgehend vermieden. "'

Beispiel i 4o Teile Sulfanilsäureainidhydröchloric1 werden 2 Stunden mit ioo Teilen Phosphoroxychlorid am Rückflußkühler gekocht. Es tritt starke Salzsäureentwicklung ein, und nach etwa i Stunde ist eine klare, dünnflüssige Lösung entstanden. Diese heiße Lösung wird in aoo Teile Benzol eingerührt, wobei überschüssiges P'hosphoroxychlorid in Lösung geht und das Reaktionsprodukt erstarrt. Es wird nochmals mit i oo Teilen Benzol verrieben, um den Rest des Phosphoroxychl,orids zu entfernen.
Das -so in quantitativer Ausbeute erhaltene. Phosphorsäuredichlorid-4-sulfonamidoanilid C°H,03N. S P Cl= bildet ein wenig gefärbtes Pulver, das heftig mit Laugen oder Ammoniak unter Abspaltung von 2 Mod Salzs *ittre reagiert: HCl ber. 24,54°/° gef. 25,o6°/°. Es wird unter Kühlung in überschüssige Ammoniaklösung eingetragen. Beim Ansäuern der Ammoniumsalzlösung fällt diegebildete 4-Sulfonamidoanilinphosphamidsäure N H2 # P O (O H) # _N H # C° H4 # S O@ N H2 aus. Die Säure zersetzt sich bei 168 bis i7o°. Sie ist in wässeriger Lösung nicht beständig und zerfällt beim Erwärmen in 4-Aminobenzodsulfonamid und Phosphorsäure. Die Salze dagegen sind beständig, kristallisieren gut und reagieren neutral. Das Natriumsalz kristallisiert mit 2 Molekülen Kristallwasser und hat in wässeriger Lösung ein p$ von 7 bis B.
Beispiel e.
3o Teile Sulfanilsäureatnid werden mit ioo Teilen Phosphoroxychlorid 3 bis 4 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Die entstandene Lösung wird, wie in Beispiel i beschrieben, in aoo Teile Benzol eingetragen. Das erhaltene Phosphorsäuredichlorid wird mit eiskalter Monomethylaminlösung umgesetzt. Die erhaltene klare Lösung wird im Vakuum eingeengt, um überschüssiges Methylamin zu entfernen. Beim Ansäuern erhält man die 4-Sulfonamidoanilinphosphormethylamidsäure, die durch Auflösen in kaltem Ammoniak oder Sodalösung und Wiederausfällen durch Säurezusatz gereinigt wird. Beispiel 3 4o Teile 4-Aminobenzolsulfonamidhydrochloridwerden mit ioo Teilen Phosphoroxychlorid :2 bis 3 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum eingedampft, wobei das Phosphorsäuredichlorid-4-sulfonamidGanilid als helle kristallinische Masse in quantitativer Aus-@l:eute zurückbleibt. Durch Eintragen des 'pulverisierten Chlorids in wässeriges Ammoniak, erhält man eine Lösung des t'lmmoniumsalzes der in Beispiel i beschriebenen 4-Sulfonamidoanilidpliosphamidsäure, aus der man die freie Säure durch Mineralsäurezusatz unter Kühlung erhält. Die Säure wird abgesaugt und in das beständige iN atriulnsalz übergeführt. Aus der sauren Mutterlauge kann man nach kurzem Kochen durch Neutralisieren einen Teil 4-Aminobe-nzolsulfonamid. zurückgewinnen. Beispiel 4. 15 Teile N-Benzylamino-benzolsulfonamid werden mit 3o Teilen Phosphoroxychlo.rid erhitzt und die Lösung in eine Mischung von Benzol-Petrolätlier eingetragen. Das ausgefällte Phosphorsäuredichlorid wird unter Kühlung mit wässeriger Ammoniaklösung umgesetzt. Die ammoniakalische Lösung wird im Vakuum eingeengt und die Phosphalnidsäure durch Salzsäurezusatz gefällt. Das, ausgeschiedene Rohprodukt wird abgesaugt, in Sodalösung gelöst, die Lösung filtriert und wieder gefällt. Die, 4-Sulfonamido-NT-benzylanilinphosphamidsäure löst sich in Alkalien mit neutraler Reaktion.
Beispiel 5.
28,g Teile des aus 4-Aminobenzolsulfonamid und Phosplioroxychlorid dargestellten Phosphorsäuredichlorid-4-sulfonamidoanilids werden in eine wässerige Lösung von 16 Teilen Natriumhydroxyd eingetragen. Man erhält eine wässerige Lösung des Natriumsalzes der 4-Sulfonamidoanilinphospho@rsäure, die direkt für Injektionen verwendet werden kann.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Abkömmlingen der 4-Aminobenzolsulfonamide, dadurch gekennzeichnet, daß man auf 4-Aminobenzolsulfonamide der allgemeinen Formel worin R und R, Alkyl oder Wasserstoff, R= Alkyl, Aryl oder Wasserstoff bedeuten, oder auf deren Salze Phosphoroxychlorid einwirken läßt und die dabei entstehenden Monophosphorsäuredichloride mit Ammoniak,Alleylamilien oder Alkalien umsetzt.