AT220288B - Verfahren zur Herstellung von neuen therapeutisch wirksamen Estern des Erythromycins - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen therapeutisch wirksamen
Estern des Erythromycins 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Ester des Erythromycins mit Dicarbonsäuren. 



   Bisher konnte das Antibiotikum Erythromycin nicht als Injektion verabreicht werden, da alle seine bekannten Derivate auch in Kombinationen mit Lokalanästhetika nach intramuskulärer Verabreichung grosse Schmerzen verursachen, die wenigstens 24-48 Stunden anhalten. Es wurde nun gefunden, dass Erythromycin intramuskulär ohne die übliche schmerzhafte Nachwirkung verabreicht werden kann, wenn das Erythromycin in Form eines Erythromycinesters der allgemeinen Formel 
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 aromatischen Kohlenwasserstoffrest und   R'A1kyl   bedeutet. 



   Der Grund für das   überraschende Ausbleiben der   üblichen schmerzhaften Nachwirkung nach der Injektion des Erythromycins- eine Wirkung, die bisher dem   Erythromycinmolekül   zugeschrieben wurde-ist nicht vollständig geklärt ; aber es-ist möglich, dass das unerwartete Ergebnis auf die ungewöhnliche Stabilität und die verhältnismässig beschränkte Löslichkeit der erfindungsgemässen Verbindungen in einer wässerigen Lösung oder Suspension und insbesondere im Muskelgewebe, zurückzuführen ist. 



   Die Herstellung der neuen Ester erfolgt durch Umsetzung von Erythromycin   (veuinnbildlicht   durch die Formel Eryth-OH) mit zur Esterbildung geeigneten funktionellen Derivaten von Monoalkylestern aro- 
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   Von den gemäss der Erfindung herstellbaren neuen Verbindungen werden besonders die der nachfolgenden allgemeinen Formel 
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   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. 



     Beispiel l : 30, 0   g Erythromycinbase werden in 200 ml methanolfreiem, trockenem Aceton aufgelöst.   13, 0   g gepulvertes trockenes Natriumbicarbonat werden in der Acetonlösung suspendiert. 6,   7 g   Äthylester des Bernsteinsäuremonochlorids werden mit 20 ml trockenem Aceton gemischt und diese Lösung wird zu der Erythromycinlösung innerhalb 1 Stunde bei Zimmertemperatur tropfenweise zugesetzt. 



  Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Am folgenden Tag werden 200 ml Wasser zugesetzt und der gefällte Festkörper wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der so erhaltene Diester,   Erythromycinäthylsuccinat,   wird aus 120   ml Aceton   und 60   ml Wasser   umkristallisiert und dabei in einer Menge von 21, 5 g (Schmelz punkt   109-110 C)   erhalten. Bei der chemischen Analyse des so erhaltenen, kristallwasserhaltigen Di- 
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 :sechsstündigem Trocknen über Phosphorpentoxyd bei   500C   wird der wasserfreie Diester erhalten, der bei der chemischen Analyse die folgenden Werte liefert : C =   59,46ci,   H =   8, 92'/0   und N = 1, 53%.

   Im Vergleich dazu betragen die theoretischen Werte : C =   59, 95"/0.   H = 8,   71%   und N = 1,   62ja.   Das Produkt zeigt eine spezifische Drehung   von-42, 50   und ergibt im   Standard-Erythromycin-Plattentest. eine Erythromycin-   aktivität von 712   11 mg.   



   Beispiel 2 : 15 g Erythromycinbase werden in 100   ml trockenem Aceton, das 8, 0 g gepulvertes   trockenes Natriumbicarbonat enthält, aufgelöst. Ferner werden 4, 5 g Äthylester des Pimelinsäuremonochlorids in 10 ml trockenem Aceton gelöst, worauf diese Lösung innerhalb 1 Stunde unter Rühren tropfenweise der zuerst genannten Lösung zugesetzt wird. Nach weiterem Rühren während 2 Stunden wird die Reaktionsmischung über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Am folgenden Tag wird die Mischung filtriert und das unlösliche Fällungsprodukt mit 50 ml Aceton gewaschen und dekantiert. Zu dem Filtrat wird so lange Wasser zugesetzt, bis die Lösung beginnt trüb zu werden. Beim Stehenlassen bilden sich Kristalle, die abfiltriert und an der Luft getrocknet werden.

   Das erhaltene Diesterprodukt, nämlich Erythromycinäthylpimelinat wird dann durch Auflösen in 60 ml Aceton und Behandeln mit 4, 0 g Aktivkohle in der Hitze gereinigt. Die Lösung wird filtriert und zu dem Filtrat wird bis zur Trübung Wasser zugesetzt. Nach Stehenlassen in Eis bilden sich Kristalle, die abgetrennt und einen Tag lang über Phosphorpentoxyd getrocknet   werden. Es wird dasDiesterprodukt   in einer Ausbeute von 11, 0 g mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 1040C erhalten. Beim biologischen Test zeigt das Produkt eine Erythromycinaktivität von 400 u/ml und eine spezifische Drehung   [a]     =-74, 4 .   Bei der Analyse wurde ein Kohlenstoffgehalt von   60, 931/0, ein Wasserstoffgehalt   von   9, 000/0   und ein Stickstoffgehalt von 1,   57%   ermittelt.

   Im Vergleich 
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   Beispiel 3   : 15 gErythromycin werden in 100 mlmethanolfreiemtrockenemAceton gelöst,   worauf 8, 0 g trockenes gepulvertes Natriumbicarbonat in der Mischung suspendiert werden. 4,8 g Äthylester des Azelainsäuremonochlorids werden in 10'ml trockenem Aceton gelöst, worauf die Mischung tropfenweise unter Rühren zu der Erythromycinlösung innerhalb 1 Stunde zugesetzt wird. Nach weiterem zweistündigem Rühren wird die Reaktionsmischung über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Am nachfolgenden Tag wird die Reaktionsmischung filtriert und das unlösliche Material mit 50 ml Aceton gewaschen. Das unlösliche Produkt wird verworfen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt, worauf Wasser bis zur Trübung zugegeben wird. 



   Nach Anreiben und Abkühlen kristallisiert das   Öl ;   die Kristalle des   Erythromycinäthyl-azelainates   werden abfiltriert und getrocknet. Das kristallisierte Produkt wird in einer Ausbeute von 9,   3 verhalten ;   es zeigt einen Schmelzpunkt von 83 bis   850C.   Bei der chemischen Analyse wurde der Kohlenstoffgehalt 
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 wurden, können erfindungsgemäss auch ähnliche Diester von andern eng verwandten, gesättigten aliphatischen   Dicarbonsäuren,   wie Glutarsäure, Adipinsäure und Sebazinsäure ; ähnliche Diester der ungesättigten aliphatischen Dicarbonsäuren, wie Fumarsäure, Glutaconsäure und Allylbernsteinsäure ; und ähnliche Diester der aromatischen Dicarbonsäuren, wie Phthalsäure, hergestellt und verwendet werden.

   Es können auch ausser den erwähnten Monoäthylestern noch andere Alkylester, wie Methyl, Propyl und Butyl, Octyl- und Decylester, verwendet werden, wodurch Ester mit veränderten therapeutischen Eigenschaften erhalten werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPROCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen therapeutisch wirksamen Estern des Erythromycins mit Dicarbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man Erythromycin in Form der Base (Eryth-OH) mit zur Esterbildung geeigneten funktionellen Derivaten von Monoalkylestern aromatischer oder gesättigter bzw. ungesättigter Dicarbonsäuren, vorzugsweise deren Säurehalogeniden, umsetzt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Erythromycin- äthylsuccinat den Äthylester des Bernsteinsäuremonochlorids mit Erythromycin zur Reaktion bringt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Erythromycin- äthylpimelinat den Äthylester des Pimelinsäuremonochlorids mit Erythromycin zur Reaktion bringt.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Erythromycin- äthylazelainat den Äthylester des Azelainsäuremonochlorids mit Erythromycin umsetzt.