AT366050B - Verfahren zur herstellung einer hydratisierten kristallinen form des natriumsalzes eines oximderivates der 7-aminothiazolylacetamidocephalospo-ransaeure - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der hydratisierten kristallinen Form, genannt Form D, der Verbindung der Formel 
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 syn-Isomeres, wobei man die Säure der Formel 
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 syn-Isomeres, oder ein Hydrat, ein Äthanolsolvat, ein Ameisensäuresolvat, oder ein Gemisch aus Hydrat und Äthanolsolvat oder Ameisensäuresolvat dieser Säure mit einem Natriumsalz einer organischen Säure in Methanol umsetzt, das Natriumsalz der Formel 
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 das in Form des Methanolsolvats kristallisiert ist, isoliert. 
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   (2-amino-4-thiazolyI) -schieben.   



   Diese Verbindungen sind mit einer beachtlichen antibiotischen Aktivität gegenüber   gram (+)   und noch mehr gegenüber gram (-) Bakterien ausgestattet. 



   Die erfindungsgemäss erhältliche besondere kristalline Form, genannt Form D, weist eine hervorragende Stabilität auf, welche besonders wertvoll ist, um ihre   Überführung   in pharmazeutische Formen zu erleichtern. 



   Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung Form D, zeigt das im folgenden angegebene Beugungsdiagramm des Pulvers in Röntgenstrahlen, welches Diagramm erhalten wird mit einer Ka-Strahlung von Kupfer bei einer Wellenlänge von X 0, 154 mm, wobei in diesem Diagramm "d" die Netzabstände und   I/Il   die relative Intensität bedeuten :

   

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<tb> 
<tb> d <SEP> I/I,
<tb> 9, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 95 <SEP> 
<tb> 8, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 09 <SEP> 
<tb> 6, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP> 
<tb> 6, <SEP> 46 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 
<tb> 6, <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 
<tb> 5, <SEP> 30 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> 5, <SEP> 12 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> 5, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> 
<tb> 4, <SEP> 57 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> 
<tb> 4, <SEP> 40 <SEP> 0, <SEP> 17 <SEP> 
<tb> 4, <SEP> 20 <SEP> 0, <SEP> 29 <SEP> 
<tb> 3, <SEP> 96 <SEP> 0, <SEP> 70 <SEP> 
<tb> 3, <SEP> 88 <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> 
<tb> 3, <SEP> 76 <SEP> 0, <SEP> 34 <SEP> 
<tb> 3, <SEP> 6 <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> 
<tb> 3, <SEP> 41 <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> 
<tb> 3, <SEP> 27 <SEP> 0, <SEP> 09 <SEP> 
<tb> 3, <SEP> 19 <SEP> 0, <SEP> 11 <SEP> 
<tb> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 
<tb> 3, <SEP> 10 <SEP> 0,

   <SEP> 13 <SEP> 
<tb> 3, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> 
<tb> 2, <SEP> 97 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 
<tb> 2, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP> 
<tb> 2, <SEP> 72 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> 
<tb> 2, <SEP> 69 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> 
<tb> 2, <SEP> 60 <SEP> 0, <SEP> 19 <SEP> 
<tb> 2, <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 11 <SEP> 
<tb> 2, <SEP> 44 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> 2, <SEP> 40 <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> 
<tb> 2, <SEP> 32 <SEP> 0, <SEP> 09 <SEP> 
<tb> 2. <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> 
 
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   Im folgenden sind Vergleichsversuche zwischen dem vorerwähnten, gemäss der DE-AS 2708439 erhaltenen Natriumsalz der 7-   { [2- (2-Amino-thiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino]-acetamido}-cephalospo-   ransäure (Verbindung P) und dem erfindungsgemäss erhältlichen Natriumsalz, kristallisiert in der 
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 säure, syn-Isomeres (Verbindung X), beschrieben. 



   Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung X wurde wie folgt hergestellt : 
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 100 ml Methanol eingeführt und darin aufgelöst. Man setzte 3 g Aktivkohle der Lösung zu, filtrierte und erwärmte auf   200C.   Die Kristalle des Methanolsolvats des Natriumsalzes der 3-Acetoxymethyl-   - 7- [2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure, syn-Isomeres.   wurden dann in 5% Wasser. enthaltendes Äthanol gebracht. Man rührte 15 bis 20 h lang bei 20   :     2 C.   



  Man saugte ab, wusch mit 100 ml 5% Wasser enthaltendem Äthanol, trocknete im Trockenschrank unter Vakuum bei 20 bis   250C   und erhielt die gesuchte Verbindung. 



   Die vergleichende Stabilität der Verbindungen wurde auf folgende Weise ermittelt : Der Feuchtigkeitsgehalt in Prozent und der Gehalt an wirksamer Substanz wurden nach der Methode von   K. Fischer   bzw. durch Flüssigkeitschromatographie bei hohem Druck mit folgenden Werten bestimmt :
A-Beginn der Aufbewahrung ;
B - Nach 12 Monaten Lagerung bei einer mittleren Temperatur von   +22 C   und bei etwa 55% relativer Feuchtigkeit. 



   C - Nach 12 Monaten Lagerung bei einer konstanten Temperatur von   +40 C   und bei etwa 90% relativer Feuchtigkeit. 



   D - Nach 12 Monaten Lagerung bei   +40 C   in trockener Atmosphäre. 



   Folgende Ergebnisse wurden erzielt : 
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<tb> 
<tb> Wert <SEP> Verbindung <SEP> Wassergehalt <SEP> in <SEP> % <SEP> Gehalt <SEP> an <SEP> wirksamer
<tb> Substanz
<tb> p <SEP> 4, <SEP> 95 <SEP> 95, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> , <SEP> A
<tb> X <SEP> 4, <SEP> 41 <SEP> 97, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> P <SEP> 5, <SEP> 17 <SEP> 91
<tb> B
<tb> X <SEP> 4, <SEP> 32 <SEP> 97
<tb> P <SEP> 5, <SEP> 07 <SEP> 69
<tb> C
<tb> X <SEP> 4, <SEP> 41 <SEP> 95
<tb> p <SEP> 4, <SEP> 62 <SEP> 71
<tb> D
<tb> X <SEP> 4, <SEP> 07 <SEP> 93
<tb> 
 
Die Herstellung der Säure der Formel (I), ihres Ameisensäuresolvats und des Gemisches aus Ameisensäuresolvat und Hydrat ist in der BE-PS   Nr. 850. 662   beschrieben.

   Das Äthanolsolvat kann durch Behandlung des Formiats dieser Säure mit Äthanol erhalten werden ; das Hydrat der Säure der Formel (I) und das Gemisch aus Hydrat und Äthanolsolvat können erhalten werden, indem man die Säure der Formel (I) bzw. ihr Äthanolsolvat mit feuchter Luft in Berührung bringt. Als Natriumsalze der Formel (II) sind die Salze von Mineralsäuren oder organischen Säuren zu nennen. 



   Als Salze von Mineralsäuren kann man beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat oder Trinatriumphosphat anführen. 



   Als Salze von organischen Säuren sind beispielsweise die Natriumsalze von aliphatischen 

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 in nichtsolvatierter Form, in hydratisierter Form, in Form eines Solvats mit Äthanol oder Ameisensäure oder in Form eines Gemisches aus Hydrat und Äthanolsolvat oder Ameisensäuresolvat, mit einem Natriumsalz einer organischen Säure in Methanol behandelt, das erhaltene kristalline Methanolsolvat des Natriumsalzes isoliert, dieses Methanolsolvat in einem Lösungsmittel suspendiert, welches mit Wasser mischbar ist und eine geringe Menge Wasser enthält, in Suspension belässt und dann die gesuchte kristalline Form D isoliert. 



   Bei einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehend beschriebenen Verfahrens wird das zu verwendende Natriumsalz einer organischen Säure aus der Gruppe Natriumacetat, Natriumdiäthylacetat und Natriumäthylhexanoat ausgewählt. 



   Bei einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des soeben beschriebenen Verfahrens wird als Lösungsmittel, welches eine geringe Menge Wasser enthält, worin man das Methanolsolvat suspendiert, um die kristalline Form D zu erhalten, Äthanol mit einem Gehalt von 1 bis   10%   Wasser eingesetzt. 



   Die Durchführungsbedingungen der Verfahren gestatten, die Verfahrensschritte steril auszuführen. 



   Wie die andern Formen des Natriumsalzes der 3-Acetoxymethyl-7-   [2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-     - methoxyiminoacetamido] -ceph-3-em-4-carbonsäure   besitzt die genannte Form D eine sehr gute antibiotische Aktivität einerseits gegenüber gram (+) Bakterien, wie Staphylococcen, Streptococcen und insbesondere penicillinresistenten Staphylococcen, und anderseits gegenüber   gram (-) Bakterien,   insbesondere gegenüber coliformen Bakterien. Klebsiella, Proteus und Salmonellen. 



   Diese Eigenschaften machen die Verbindung geeignet zur Verwendung als Heilmittel bei der Behandlung von Krankheiten aus empfindlichen Keimen und insbesondere von Staphylococcien, wie durch Staphylococcen bedingte Blutvergiftung, bösartige Staphylococcien des Gesichts oder der Haut, Pyodermitis, septischen und eiternden Wunden, Carbunkeln, Phlegmonen, Rotlauf, akuten, einfachen oder postgrippalen Staphylococcien,   Bronchopneumonien.   Eiterherden an der Lunge. 



   Die Verbindung kann auch verwendet werden als Medikament bei der Behandlung von Colibacillosen und zugehörigen Infektionen, bei der Behandlung von Infektionen mit Proteus, Klebsielle und Salmonellen und bei andern durch gram (-) Bakterien hervorgerufenen Krankheiten. 



   Diese Eigenschaften ermöglichen die Verwendung des Natriumsalzes in hydratisierter kristal- 
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 als Antibiotikum. 



   Das genannte Natriumsalz kann verwendet werden für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die vorstehend definierte Verbindung als Wirkstoff enthalten. 



   Diese Zusammensetzungen können auf peroralem, rectalem oder parenteralem Wege oder auf lokalem Wege in topischer Anwendung auf die Haut und die Schleimhäute verabreicht werden. 



   Sie können fest oder flüssig sein und in den in der Humanmedizin üblichen pharmazeuti-   schen   Formen dargeboten werden, wie beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, als Kapseln, Granulen, Suppositorien, injizierbare Zubereitungen,   Pomaden,   Cremes und Gele. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. 



   Der Wirkstoff kann diesen Zusammensetzungen mit Hilfe von üblicherweise bei pharmazeuti-   schen   Zusammensetzungen verwendeten Excipienten, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wässerige oder nichtwässerige Vehikel, Fettstoffe tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glycole, verschiedene Weichmacher, Dispergiermittel oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel, einverleibt werden. Die verabreichte Dosis ist verschieden je nach der behandelten Krankheit, der betreffenden Person, dem Weg der Verabreichung und dem verwendeten Produkt. Sie kann beispielsweise 0, 250 bis 4 g pro Tag, auf oralem Wege. für den Menschen, oder auch 0, 500 bis 1 g, dreimal pro Tag. auf intramusculärem Wege, betragen. 



  Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch darauf zu beschränken. 



   Beispiel 1 : Natriumsalz, kristalliert in der Form D, der 3-Acetoxymethyl-7-   [2- (2-amino-4-     - thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure, syn-Isomeres.    



   Stufe A : Kristallisiertes Methanolsolvat des Natriumsalzes der 3-Acetoxymethyl-7-   [2- (2-amino-     - 4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -ceph-3-em-4-carbonsäure, syn- Isomeres.    

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   Man führt in 12   l   reines, wasserfreies Methanol 432 g wasserfreies Natriumacetat ein. Nach dem Auflösen fügt man in einer Menge 3000 g 3-Acetoxymethyl-7-   [2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxy-   
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 ] -ceph-3-em-4-carbonsäure, syn-Isomeres,Lösung. Diese Lösung wird in den Reaktor gegeben, unter Stickstoffdruck von 1, 5 bis 2 bar. 



   Zu der auf 15 bis   20 C   gehaltenen Lösung fügt man unter   sehr kräftigem   Rühren unter Stick- 
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  Man entnimmt hierauf 10 ml der Reaktionslösung, bewirkt Kristallisation durch Kratzen an der Gefässwand und führt die so erhaltene Suspension wieder in das Reaktionsmedium ein. Die Kristallisation beginnt nach etwa 5 min. Man hält 4 h lang unter raschem Rühren und unter Stickstoffatmosphäre bei 18 bis   20 C.   Die Kristallisation nimmt nach und nach zu. Die Suspension wird dann auf 0 bis   +2 C   gebracht und dann 2 h lang gerührt. Man füllt um und saugt ab. Man wäscht durch Anteigen mit dreimal 1   l   reinem, wasserfreiem Methanol bei 0 bis   +2 C   und dann einmal mit 1, 5 1. Man trocknet etwa 48 h lang bei 20 bis   22 C   unter Vakuum und erhält 2630 g der gesuchten Verbindung. 



     H 20 (nach   Fischer) = 1%. Methanol durch Chromatographie in der Dampfphase = 8%. Die erhaltene Verbindung wird zwecks Homogenisierung durch ein Sieb gegeben. 



   Stufe B : Natriumsalz, kristalliert in der Form D, der 3-Acetoxymethyl-7-   [2- (2-amino-4-     thiazolyD-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure. syn-Isomeres.    



   100 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen gesiebten Produkts werden in 800 ml Äthanol, das 5% Wasser enthält, gegeben. Man rührt 15 bis 20 h lang bei   20 C     :     2 C.   Man saugt ab, wäscht mit 100 ml Äthanol, das 5% Wasser enthält, trocknet im Trockenschrank unter Vakuum bei 
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   Die Verbindung zeigt IR-Spektrum und Röntgenbeugungsspektrum wie hierin angegeben. 



   Die 3-Acetoxymethyl-7-   [2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbon-   säure, syn-Isomeres, welche in diesem Beispiel als Ausgangsverbindung eingesetzt wurde, ist in der BE-PS Nr.   850. 662 beschrieben.   
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15 g 3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure, syn-Isomeres werden bei-15 C in eine Lösung aus 5 g Natriumacetat in 100 ml Methanol eingeführt und aufgelöst.

   Man setzt 3 g Aktivkohle zu der Lösung hinzu, filtriert dann und erwärmt auf   200C.   Die Kristalle des Methanolsolvats des Natriumsalzes der 3-Acetoxy-methyl-7- [2-   - (2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure, syn-Isomeres,   welche mit jenen vergleichbar sind, die in Stufe A des Beispiels 1 erhalten wurden, werden isoliert. 



   A) Ein Teil der so erhaltenen Kristalle wird unter Hochvakuum getrocknet, das Methanol wird eliminiert und die Kristalle, welche kein Methanol mehr enthalten, werden über Nacht in einer an Wasserdampf gesättigten Atmosphäre gehalten. 



   Die erhaltenen farblosen Kristalle werden bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet. Die so erhaltenen Kristalle enthalten 5, 2% Wasser (nach der Methode Fischer). Das Röntgenbeugungsspektrum und das IR-Spektrum in Nujol bestätigen die Identität mit der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung. Es handelt sich demnach um die Form D. 



   B) Ein anderer Teil der Kristalle wird ohne andere Vorbehandlung über Nacht in einer an Wasserdampf gesättigten Atmosphäre gehalten. Die Kristalle werden isoliert und 2 h lang bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet. 



   Die Methode nach Fischer zeigt die Gegenwart von 4, 9% Wasser an. Das Röntgenbeugungsspektrum und das IR-Spektrum in Nujol beweisen die Identität mit der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung. Es handelt sich demnach um die Form D.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung der hydratisierten kristallinen Form, genannt Form D, der Verbindung der Formel EMI7.1 syn-Isomeres, wobei man die Säure der Formel EMI7.2 syn-Isomeres, oder ein Hydrat, ein Äthanolsolvat, ein Ameisensäuresolvat, oder ein Gemisch aus Hydrat und Äthanolsolvat oder Ameisensäuresolvat dieser Säure mit einem Natriumsalz einer organischen Säure in Methanol umsetzt, das Natriumsalz der Formel EMI7.3 das in Form des Methanolsolvats kristallisiert ist, isoliert, dadurch gekennzeichnet, dass man dieses Methanolsolvat gewünschtenfalls in eine Verbindung der Formel (III) überführt, welche frei von Methanol ist, und die Verbindung der Formel (III) oder ihr Methanolsolyat hydratisiert, beispielsweise in einem feuchten gasförmigen Medium oder in Suspension in einem wässerigen Lösungsmittel.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Säure der Formel <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 syn-Isomeres,. oder ein Hydrat, ein Äthanolsolvat oder ein Gemisch aus Hydrat und Äthanolsolvat dieser Säure umsetzt.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, zur Herstellung des im Anspruch 1 definierten hydratisierten kristallinen Salzes, dadurch gekennzeichnet, dass man die Säure der Formel (I) oder ein Hydrat, ein Äthanolsolvat, ein Gemisch aus Hydrat und Äthanolsolvat dieser Säure, mit einem Natriumsalz einer organischen Säure in Methanol behandelt, das erhaltene kristalline Methanolsolvat des Natriumsalzes isoliert, dieses Methanolsolvat in einem Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist und geringe Mengen Wasser enthält, suspendiert, in Suspension belässt und hernach die gesuchte kristalline Form D isoliert.

   4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel, welches eine geringe Menge Wasser enthält, worin man das Methanolsolvat suspendiert, um die kristalline Form D zu erhalten. Äthanol mit einem Gehalt von 1 bis 10% Wasser einsetzt.