DE2654647A1 - Kristallines anhydrat von natrium-7- (d-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3- (1-methyl-1h-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylat und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Kristallines anhydrat von natrium-7- (d-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3- (1-methyl-1h-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylat und verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number
DE2654647A1
DE2654647A1 DE19762654647 DE2654647A DE2654647A1 DE 2654647 A1 DE2654647 A1 DE 2654647A1 DE 19762654647 DE19762654647 DE 19762654647 DE 2654647 A DE2654647 A DE 2654647A DE 2654647 A1 DE2654647 A1 DE 2654647A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
sodium
methyl
ylthiomethyl
hydroxy
phenylacetamido
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19762654647
Other languages
English (en)
Other versions
DE2654647C2 (de
Inventor
Kuo Shang Yang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of DE2654647A1 publication Critical patent/DE2654647A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2654647C2 publication Critical patent/DE2654647C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

SPC
_^rg Z
eOGO MÜNCHEN 40
X-4625
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.
Kristallines Anhydrat von Natrium-7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido) -3- (1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthioinethyl) -S- boxylat und Verfahren zu seiner Herstellung
Das Cephalosporinantibioticum 7-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido) 3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure der Formel I
O H
\ i
oh </ \/
ÖOO
(D OH -I
CH
wird in US-PS 3 641 021 beschrieben. Dieses Antibioticum, das hierin als Cefamandol bezeichnet wird, ist ein starkes parenteral wirksames Breitbandantibioticum mit hervorragender Wirksamkeit gegenüber infektiösen gramnegativen Mikroorganismen. Cefamandol, läßt sich ohne weiteres herstellen.
709826/10
Schwierigkeiten bereitet jedoch die Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes von Cefamandol in einer kristallinen Form mit einer zur parenteralen Verabreichung ausreichenden Stabilität und Reinheit.
umfangreiche Forschungsarbeiten mit diesem Antibioticum haben schließlich zum O-Formylester von Cefamando!natrium in der gamma-kristallinen Form geführt, und hierzu wird auf BE-PS 840 179 verwiesen. Diese kristalline Form des O-Formylderivats von Cephamandolnatrium eignet sich zwar für eine parenterale Verabreichung, doch erfolgt seine Verabfolgung am besten in Formulierung mit einer milden Base, wie. Natriumcarbonat. Formulierungen dieser Art gehen aus US-PS 3 928 hervor.
Eine stabile kristalline Form von Natriumcefamandol, die sich in großem Umfang für eine Herstellung und Verabreichung eignen würde, würde daher die Notwendigkeit einer Herstellung der Form des O-Formylderivats umgehen und hierdurch die Produktion des Äntibioticums vereinfachen.
Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines kristallinen Anhydrats von Natriumcephamandol, das sich ohne weiteres herstellen läßt und das über die für Formulierungen des Äntibioticums gewünschte Stabilität verfügt. Gleichzeitig sollen auch ein kristallines Methanolat sowie ein kristallines Monohydrat von Natriumcefamandol geschaffen werden. Die letztgenannten Formen eignen sich als kristalline Zwischenstrukturen für die Herstellung der wasserfreien Kristalle von Natriumcefamandol.
Die obige Aufgabe der Herstellung des kristallinen Anhydrats von Natriumcefamandol wird nun. erfindungsgemäß gelöst, indem man von einem kristallinen Natriumcefamandol-Solvat unter vermindertem Druck das Lösungsmittel entfernt.
709826/1077
Das kristalline Anhydrat von Natriumcefamandol ist ein weißer mikrokristalliner Feststoff, der sich am besten durch das im folgenden angegebene Rontgenbeugungsspektrum seines Pulvers charakterisieren läßt. Dieses Rontgenbeugungsspektrum wurde mittels einer mit Nickel gefilterten Kupferstrahlung {Cu/Ni) mit der Wellenlänge 7L= 1,5405^ erhalten. Die Interplanarabstände sind in der folgenden Aufstellung in der Spalte "d" angegeben, und die relativen Intensitäten sind darin in der Spalte "1/I1" angeführt.
709826/1077
Interplanarabstände
d		 Relative Indensitäten
Vi1
14,24 0,61
12,70 0,22
8,14 0,15
7,92 0,23
7,25 0,71
6 ,60 0,15
6,43 0,30
5,33 0,13
5,06 0,12
4,83 0,55
4,29 0,29
4,17 0,15
4,02 0,26
3,64 0,12
3,60 0,13
3,58 0,12
3,50 0,05
3,42 0,06 .
3,28 0,07
3,20 0,08
3,14 0,06
2,96 0,09
2,87 0,21
2,80 0,06
2,72 0,15
2,67 0,08
2,57 0,07
2,52 0,04
2,41 0,12
2,29 0,15
709826/1077
-JB-
Die anhand des kristallinen Anhydrats bis heute durchgeführten Stabilitätsuntersuchungen zeigen, daß sich bei einwöchiger Lagerung dieses Salzes bei einer Temperatur von 60 °C praktisch keine Abnahme der antibiotischen Wirksamkeit oder der Kristallinität dieses Materials ergibt.
Wie eingangs erwähnt, sind Gegenstand der Erfindung ferner auch die kristallinen Methanolat- und Monohydratformen von Natriumcefamandol. Beide diese neuen Formen lassen sich zur Herstellung des kristallinen Anhydrats verwenden, und hierauf wird später noch eingegangen.
Das kristalline Methanolat, das hierin wahlweise auch als das Methanol-Solvat bezeichnet wird, ist durch das im folgenden angegebene Rontgenbeugungsspektrum seines Pulver gekennzeichnet. Dieses Spektrum wurde unter Verwendung einer nickelgefilterten Kupferstrahlung (Cu:Ni) mit einer Wellenlänge von 9v_=1 ,5405S erhalten, wodurch sich die in der folgenden Aufstellung angegebenen Interplanarabstände und relativen Intensi täten ergaben.
709826/1077
Interplanarabstände
15,22 14,24 12,99
8,75
7,92
7,65
7,16
6,93
6,62
5,48
5,30
5,11
4,98
4,79
4,64
4,22
4,15
3,76
3,89
3,70
3,58
3,49
3,35
3,12
2,93
2,89
2,79
2,76
2,66
2,56 Relative Intensitäten
0,06 1 ,00 0,25 0,18 0,19 0,45 0,46 0,25 0,18 0,15 0,07 0,26 0,47 0,40 0,19 0,08 0,07 0,11 0,28 0,18 0,19 0,22 0,13 0,09 0,06 0,17 0,10 0,08 0,09 0,07
709826/1077
-(H
Die Methanolatforra enthält etwa 6,0 Gewichtsprozent Methanol, was einem Molverhältnis von Methanol zu Matriumcefamandol von 1:1 entspricht.
Das kristalline Methanol-Solvat läßt sich herstellen, indem man praktisch reines amorphes Natriumcefaraandol aus Methylalkohol kristallisiert. Wahlweise kann das Methanolat auch ausgehend von Cefamandolsäure hergestellt werden, indem man diese Säure unter Verwendung des Natriumsalzes einer schwachen Säure in Methylalkohol in Natriumcefamandol überführt. Das Katriumcefamandol fällt dabei aus der Lösung als kristallines Methanolat aus. Hierzu geeignete Salze schwacher Säuren sind beispielsweise Natriumacetat, Natriumpropionat, Natrium-2-äthylhexanoat oder ähnliche Natriumsalze schwacher Carbonsäuren, die in Methanol löslich sind.
Die kristalline Form des Methanol-Solvats v/ird vorzugsweise ausgehend von praktisch reinem Cefamandol in Form der freien Säure wie folgt hergestellt. Man löst die Cefamandolsäure in Methylalkohol und versetzt die so erhaltene Lösung dann mit einer Lösung von überschüssiges Natriumacetat in Methylalkohol. Die Zugabe der Natriumacefcatlösung erfolgt so langsam, daß eine Gelbildung vermieden wird, wobei man mit der Zugabe aufhört, sobald ein pH-Wert von etwa β erreicht ist. Die auf diese Weise erhaltene Lösung (Kristailisationslösungl läßt man dann zur völligen Auskristallisation stehen. Sodann filtriert man die Kristalle des Methanol-Solvats ab, wäscht sie anschließend mit einem geeigneten trockenen organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise mit Äthanol oder Diäthylather, und läßt sie sodann trocknen.
Das Kristallisationsverfahren des Methanol-Solvats kann bei Temperaturen von etwa 0 bis 50 0C durchgeführt werden. Vorzugsweise wird hierzu bei Temperaturen von 15 bis 40 °C gearbeitet. Bei einem Arbeiten im bevorzugten Temperaturbereich erhält man die kristalline Form des Methanolats im
709828/1077
- Sr-
allgemeinen in einer Ausbeute von etwa 90 bis 95 %. Bei Temperaturen von wesentlich über 40 C sind die Ausbeuten gewöhnlich niedriger. Eine Kristallisationstemperatur von etwa 50 0C ergibt beispielsweise eine Ausbeute an Methano] von nur etwa 60 %.
Die Kristallisation des Methanol-Solvats wird vorzugsweise unter praktisch wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Spuren oder kleinere Mengen Wasser in der Kristallisationslösung beeinflussen die Ausbeute an Methanolatkristallen zwar nicht ernsthaft, größere Wassermengen können jedoch zur Bildung hydratwasserhaltiger kristalliner Formen zusammen mit der Form des Methanol-Solvats führen. Beste Ergebnisse bei dieser Kristallisation erhält man daher unter Verwendung von trockenem Methanol und wasserfreiem Natriumacetat. Man arbeitet ferner vorzugsweise auch unter Einsatz von reagensreinem Methanol und wasserfreiem Natriumacetat anstelle entsprechend weniger reiner derartiger Materialien.
Die höchste Ausbeute an Methanol-Solvat ergibt sich aus einer konzentrierten Kristallisationslösung. Zur Bildung der konzentrierten Kristallisationslösung von Natriumcefamandol wird daher mit konzentrierten Lösungen der freien Säure von Cefamandol in Methanol und von wasserfreiem Acetat in Methanol gearbeitet. Eine zweckmäßige Konzentration von Cefamandolsäure in Methanol liegt bei etwa einem Gramm der antibiotischen Säure auf 2 bis 3 ml Methanol. Eine konzentrierte Lösung von Natriumacetat in Methanol, die etwa 1 g wasserfreies Natriumacetat auf 12 ml Methanol enthält, läßt sich bei Raumtemperatur ohne weiteres wie folgt !.erstellen. Man rührt überschüssiges wassserfreies Natriumacetat über eine Zeitspanne von mehreren Minuten in Methanol und filtriert dann das nicht gelöste Salz ab. Das dabei erhaltene Salz läßt sich dann zur Bildung der Kristallisationslösung zusammen mit der Methanollösung der freien Säure von Cefamandol verwenden.
709826/1077
Methylalkohol stellt hinsichtlich seiner Fähigkeit zur Bildung eines kristallinen Solvats von Natriumcefamandol ein einzigartiges Mittel dar. Versuche zur Herstellung kristalliner Formen von Natriumcefamandol mit anderen Alkoholen führten zur Bildung eines amorphen Salzes. Ersetzt man beispielsweise beim oben beschriebenen Herstellungsverfahren den Methylalkohol durch Äthylalkohol, dann erhält man kein Äthanol-Solvat, sondern vielmehr amorphes Natriumcephamandol.
Das Methanol-Solvat ist die kristalline Vorläuferform für die kristallinen Formen des Anhydrats sowie des Monohydrats. Das von der Kristallisation der Methanolatform herrührende Methanol läßt sich zur Bildung der kristallinen Anhydratform unter Vakuum entfernen, oder man kann dieses von der Kristallisation stammende Methanol wahlweise auch durch Wasser ersetzen, wodurch man zur Form des kristallinen Monohydrats gelangt.
Das kristalline Monohydrat von Natriumcefamandol enthält etwa 4 Gewichtsprozent Wasser, was einem Verhältnis von Wasser zu Natriumcefamandol von 1 : 1 entspricht.
Die kristalline Monohydratstruktur unterscheidet sich sowohl von der Struktur des kristallinen Anhydrats als auch der des Methanolats. Das kristalline Monohydrat hat in Form eines Pulvers folgendes Röntgenbeugungsspektrum. Auch dieses Spektrum wurde wiederum unter Verwendung einer nickelgefilterten Kupferstrahlung mit einer Wellenlänge von O = 1,5405A* ermittelt.
709826/1077
-Vd-
Interplanarabstände Relative Intensitäten
d 1Z1I
13,79 0,57
12,23 0,40
8,23 0,12
7,52 0,09
7,21 : 0,40
7,02 0,60
6,67 0,15
6,19 0,25
5,09 0,10
4,84 0,42
4,70 0,33
4,15 0,37
3,99 0,26
3,84 0,08
3,76 0,09
3,65 0,12
3,55 0,10
3.40 0,08 3,25 0,10 3,07 0,11 2,92 ' 0,06 2,76 0,16 2,65 0,11 2,62 0,05 2,49 0,15
2.41 0,05 2,36 0,07 2,23 0,11
709826/1077
Die Herstellung des Monohydrats erfolgt ausgehend von dem oben beschriebenen Methanol-Solvat, indem man das von der Kristallisation stammende Methanol der Methanolatkristalle durch Wasser ersetzt. Das Monohydrat wird hiernach hergestellt, indem man auf die Methanolatkristalle feuchte Luft einwirken läßt. Der Ersatz des Methanols durch Wasser erfolgt mit ausreichender Geschwindigkeit bei einer relativen Feuchtigkeit von etwa 40 bis 60 % sowie einer Temperatur von etwa 20 bis 30 0C. Vorzugsweise wird hierzu bei einer relativen Feuchtigkeit von 50 % und einer Temperatur von 25 C gearbeitet. Die Herstellung der Form des kristallinen Monohydrats erfolgt in obiger Weise am besten in einer Feuchtkammer.
Das Monohydrat ist weniger stabil als das Anhydrat. Es verfärbt sich, verliert etwas an antibiotischer Aktivität und erleidet eine Einbuße seiner Kristallinität, wenn man es dem bereits erwähnten Standard-Stabilitätsversuch bei einer Temper,
unterzieht
ner Temperatur von 60 0C über eine Zeitspanne von einer Woche
Die Herstellung des bereits beschriebenen kristallinen Anhydrats von Natriumcefamandol kann aus dem Monphydrat oder vorzugsweise dem Methanol-Solvat erfolgen. Durch Entfernen des von der Kristallinsation herrührenden Wassers des Monohydrats oder des von der Kristallisation stammenden Methanols des Methanol-Solvats unter vermindertem Druck erhält man die kristalline Form des Anhydrats.
Die Umwandlung des Methanol-Solvats in die kristalline Form des Anhydrats wird unter Vakuum bei Temperaturen von etwa 25 bis 45 0C, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 40 0C, durchgeführt.
7flS8?ß/1077
Die kristalline Form des Monohydrats läßt sich unter Vakuum bei einer Temperatur von etwa 45 bis 50 0C zur Form des Anhydrats entwässern. Zur Erhöhung der Bildung des Anhydrats gibt man in den Vakuumschrank vorzugsweise ein Trockenmittel.
Das Monohydrat verliert bei Raumtemperatur bei einer relativen Feuchtigkeit von 0 % Wasser, doch spielt sich dieser Vorgang wesentlich langsamer ab als wenn man die Dehydratation in der oben beschriebenen Weise durchführt.
Setzt man die kristalline Form des Monohydrats wieder feuchter Luft aus, dann kommt es wieder zu einer Rehydratisierung der Anhydratform von Natriumcefamandol. Bei- einer relativen Feuchtigkeit von etwa 55 % und einer Temperatur von 25 C absorbiert das Anhydrat beispielsweise etwa 40 Gewichtsprozent Wasser in weniger als 1 Stunde. Zur Unterbindung der Bildung der weniger stabilen Monohydratform hebt man die kristalline Form des Anhydrats daher vor ihrer Verwendung in geschlossenen Behältern oder in trockener Atmosphäre auf.
Das Anhydrat oder das Monohydrat lassen sich durch Kristallisation aus trockenem Methylalkohol in die kristalline Form des Methanolats überführen.
Die gegenseitige Umwandlung der drei kristallinen Formen von Natriumcefamandol läßt sich durch folgendes Dreiecksdiagramm erläutern:
Natriumcef amando1 : ♦CH30H
CH OH / / -CH3OH CH3OH
H2° X
Anhydrat ^ Monohydrat
-H2O
709826/1077
Das kristalline Anhydrat kann in geschlossenen Behältern in Bulkform bis zur späteren Formulierung gelagert werden. Wahlweise kann man hieraus jedoch gleich auch in verschlossenen Ampullen Einheitsdosierungsformen herstellen, die sich zur Behandlung infektiöser Erkrankungen parenteral verabreichen lassen. Das kristalline Monohydrat und das kristalline Methanol-Solvat sind kristalline Zwischenformen zur Herstellung der Anhydratform.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert .
Beispiel 1 Natriumcefamandolmethanolat
Eine Lösung von 100 g Cefamandolsäure in etwa 200 ml Methylalkohol gibt man langsam zu einer Lösung von 25 g wasserfreiem Natriumacetat in 300 ml Methylalkohol, bis die Lösung einen pH-Wert von 6 erreicht hat. Im Anschluß daran läßt man diese Lösung bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Auskristallisation der kristallinen Form des Methanolats stehen. Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle werden dann über einen Büchner-Trichter abfiltriert, worauf man sie mit trockenem Äthylalkohol und mit Diäthyläther wäscht.
Beispiel 2 Natriumcefamandolanhydrat
Zur Herstellung einer Lösung von Cefamandolsäure in Methanol löst man 4,0 kg Cefamandolsäure unter Rühren in 8,8 1 Methylalkohol. Die auf diese Weise erhaltene Lösung versetzt man dann unter kräftigem Rühren mit einer Lösung von 0,98 kg
709826/1077
wasserfreiem Natriumacetat in 9,O 1 Methylalkohol. Die Zugabegeschwindigkeit der Natriumacetatlösung betragt-etwa 0,25 1 pro Minute. Nach beendeter Zugabe rührt man"die Kristallaufschlämmung eine weitere Stunde. Die dabei erhaltenen Kristalle des Methanol-Solvats werden dannn über einen Büchner-Trichter abfiltriert, worauf man sie mit einem Gemisch aus 1 Liter Methanol und 1 1 Äthanol auf dem Filter wäscht. Sodann werden die gewaschenen Kristalle auf Trockenbleche gegeben und darauf in dünner Schicht verteilt. Die Trockenbleche stellt man anschließend in einen Stoke.s-Trockenschrank, in dem man die Kristalle unter Vakuum (710 mm Hg) bei einer Temperatur von etwa 40 C trocknet. Im Anschluß daran gibt man die getrockneten Kristalle des Anhydrats in entsprechende Schiffchen aus Bernsteinglas und verschließt diese zur Lagerung dicht.
Beispiel 3 Natr iumce f amandolmonohydrat
10 g Natriumcefamandolmethanolat-Kristalle, hergestellt nach Beispiel 1, setzt man bei Raumtemperatur über eine Zeitspanne von etwa 16 Stunden einer relativen Feuchtigkeit von 50 - 10 % aus, wodurch man 9,8 g (quantitative Ausbeute) Natriumcefamandolmonohydrat-Kristalle erhält.
709826/1077
ORIGINAL INSPECTED

Claims (13)

  1. BRD J^
    Patentansprüche
    M/ Kristallines Anhydrat von Natrium-7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(1 -methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat mit folgendem RöntgenbeugungsSpektrum seines Pulvers unter Verwendung einer mit Nickel gefilterten Kupferstrahlung mit einer Wellenlänge von A- = 1,54O5Ä, wobei mit "d" die Interplanarabstände und mit 1/I1 die relativen Intensitäten bezeichnet sind:
    Interplanarabstände
    d     Relative Intensitäten
    I/I,         14,24 0,61 12,70 0,22 8,14 0,15 7,92 0,23 7,25 0,71 6,60 0,15 6,43 0,30 5,33 0,13 5,06 0,12 4,83 0,55 4,29 0,29 4,17 0,15 4,02 0,26 3,64 0,1.2 3,60 0,13 3,58 0,12 3,50 0,05 3,42 0,06 3,28 0,07 3,20 0,08 3,14 0,06 2,96 0,09 2,87 0,21
    709826/1077
    ORIGINAL INSPECTED
    2654547
    - yr- Relative Intensitäten
    1/I1     -I* 0,06 Interplanarabstände
    d     0,15     2,80 0,08 2,72 0,07 2,67 0,04 2,57 0,12 2,52 0,15 2,41 2,29
  2. 2. Kristallines Methanol-Solvat von Natrium-7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(i-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephera—4-carboxylat mit einem Gehalt von etwa 6 Gewichtsprozent Methanol und mit folgendem Rontgenbeugungsspektrum seines Pulvers unter Vervrendung einer mit Nickel gefilterten Kupferstrahlung mit einer Wellenlänge von Ά. = 1,54058, wobei mit "d" die Interplanarabstände und mit 1/I1 die relativen Intensitäten bezeichnet sind:
    Interplanarab s tände
    d
    *     Relative Intensitäten
    1/I1     15,22 0,06 : 14,24 1 ,00 12,99 0,25 8,75 0,18 7,92 0,19 7,65 0,45 7,16 0,46 6,93 0,25 6,62 0,18 5,48 0,15 5,30 0,07 5,11 0,26
    7 0 9826/1077
    BRD - T
    -3 -
    Interplanarabstände
    d     Relative Intensitäten     4,98 0,47 4,79 0,40 4,64 0,19 4,22 0,08 4,15 0,07 3,76 0,11 3,89 0,28 3,70 0,18 3,58 0,19 3,49 0,22 3,35 0,13 3,12 0,09 2,93 0,06 2,89 0,17 2,79 0,10 2,76 0,08 2,66 0,09 2,56 0,07
  3. 3. Kristallines Monohydrat von Natrium-7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(i-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat mit einem Gehalt von etwa 4 Gewichtsprozent Wasser und mit folgendem Rontgenbeugungsspektrum seines Pulvers unter Verwendung einer mit Nickel gefilterten Kupferstrahlung mit einer Wellenlänge von /^- = 1,54058, wobei mit "d" die Interplanarabstände und mit 1/I1 die relativen Intensitäten bezeichnet sind:
    709826/1077
    BRD - J*8 -
    •Η'
    Interplanarabstände
    d     Relative Intensitäten     13,79 0,57 12,23 0,40 8,23 0,12 7,52 0,09 7,21 0,40 7,02 0,60 6,67 0,15 6,19 0,25 5,09 0,10 4,84 0,42 4,70 0,33 4,15 0,37 3,99 0,26 3,84 0,08 3,76 0,09 3,65 0,12 3,55 0,10 3,40 0,08 3,25 0,10 3,07 0,11· 2,92 0,06 2,76 0,16 2,65 0,11 2,62 0,05 2,49 0,15 2,41 0,05 2,36 .0,07 2,23 0,11
    709826/1077
  4. 4. Verfahren zur Herstellung des kristallinen Anhydrats von Natrium-7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, daß man aus einem kristallinen Natrium-7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(i-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl) ^-cephem^-carboxylat-Solvat unter vermindertem Druck das Lösungsmittel entfernt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung des kristallinen Anhydrats von Natrium-7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(-1 -methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -S-cephem^-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, daß man das kristalline Methanol-Solvat von Natrium-7-(D-2-hydroxy-2-phenyläcetamido)-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat bei vermindertem Druck auf einer Temperatur von etwa 25 bis 45 0C hält.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung des kristallinen Anhydrats von Natrium-7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, dadurch gekennzeichnet v, daß man das kristalline Monohydrat von Natrium-7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem- 4-carboxylat bei vermindertem Druck auf einer Temperatur zwischen etwa 45 und 50 C hält.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung des kristallinen Anhydrats von Natrium-7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, daß man das kristalline Methanol-Solvat von Natrium-7-(D-2-hydroxy-2-phenyl-
    709826/1077
    BRD - >er -
    acetamido)-3-(i-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephera-4-carboxylat zum Austausch des Methanols durch Wasser Feuchtig keit aussetzt und das hierbei erhaltene Monohydrat dann unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 45 bis 50 0C behandelt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekenn zeichnet , daß man den Ersatz von Methanol durch Wasser bei einer relativen Feuchtigkeit von etwa 40 bis 60 % und einer Temperatur von etwa 20 bis 30 0C durchführt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 4 oder 7 zur Herstellung des kristallinen Anhydrats von Natrium-7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, dadurch gekennzeichnet/ daß man durch Umsetzen von 7-(D-2~Hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-S-cephem-^-carbonsäure mit Methanol und dem Natriumsalz einer schwachen Säure bei einer Temperatur von etwa 0 bis 50 0C zuerst das entsprechende kristalline Methanolat herstellt, bei diesem Methanolat dann das Methanol durch Wasser austauscht und das hierbei erhaltene Monohydrat dann unter vermindertem Druck behandelt.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 4 oder 7 zur Herstellung des kristallinen Anhydrats von Natrium-7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(i-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, daß man durch Umsetzen von amorphem Natrium-7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat mit Methanol bei einer Temperatur von etwa 0 bis 50 0C zunächst das entsprechende Methanolat
    709826/1077
    BRD - >4 -
    herstellt, bei diesem anschließend das Methanol durch Wasser ersetzt und das dabei erhaltene Monohydrat schließlich unter vermindertem Druck behandelt.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5 zur Herstellung des kristallinen Anhydrats von Natrium-7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido) -3-(i-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, daß man durch Umsetzen von 7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit Methanol und dem Natriumsalz einer schwachen Säure bei einer Temperatur von etwa 0 bis 50 °C zunächst das entsprechende kristalline Methanolat herstellt und dieses kristalline Methanolat dann bei einer Temperatur von etwa 25 bis 45 0C unter verringerten Druck behandelt.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5 zur Herstellung des kristallinen Anhydrats von Natrium-7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, daß man durch Umsetzen von amorphem Natrium-7-(D-r2-hydroxy-2-phenylacetamido) -3- (l-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephenv-4-carboxylat mit Methanol bei einer Temperatur zwischen 0 und 50 °C zunächst das entsprechende Methanolat herstellt und dieses kristalline Methanolat dann bei einer Temperatur von etwa 25 bis 45 0C unter vermindertem Druck behandelt.
  13. 13. Antibiotisches Mittel aus einem Exipiens und einem antibiotischen Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet , daß es als Wirkstoff das kristalline Anhydrat von Natrium-7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(1 -methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat enthält.
    709826/1077
DE2654647A 1975-12-22 1976-12-02 Kristallines Anhydrat von Natrium-7- (D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylat und Verfahren zu seiner Herstellung Expired DE2654647C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/642,922 US4054738A (en) 1975-12-22 1975-12-22 Sodium cefamandole crystalline forms

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2654647A1 true DE2654647A1 (de) 1977-06-30
DE2654647C2 DE2654647C2 (de) 1982-06-24

Family

ID=24578600

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2654647A Expired DE2654647C2 (de) 1975-12-22 1976-12-02 Kristallines Anhydrat von Natrium-7- (D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylat und Verfahren zu seiner Herstellung

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4054738A (de)
JP (2) JPS5282714A (de)
AR (1) AR213300A1 (de)
AT (2) AT348678B (de)
AU (1) AU505924B2 (de)
BE (1) BE849415A (de)
CA (1) CA1080696A (de)
CH (1) CH628348A5 (de)
CS (1) CS195746B2 (de)
DD (1) DD128727A5 (de)
DE (1) DE2654647C2 (de)
DK (1) DK153156C (de)
FI (1) FI66008C (de)
FR (3) FR2361898A1 (de)
GB (1) GB1565854A (de)
GR (1) GR65891B (de)
HU (1) HU172474B (de)
IL (3) IL50977A (de)
LU (1) LU76435A1 (de)
MX (1) MX3840E (de)
NL (1) NL187483C (de)
NO (1) NO148887C (de)
NZ (1) NZ182694A (de)
OA (1) OA05518A (de)
PH (1) PH12191A (de)
PL (1) PL102739B1 (de)
PT (1) PT65955B (de)
RO (3) RO75963A (de)
SE (3) SE424730B (de)
SU (3) SU637087A3 (de)
ZA (1) ZA766957B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0189941A2 (de) * 1985-02-01 1986-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Antibiotika

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168376A (en) * 1978-06-05 1979-09-18 Eli Lilly And Company Process for crystalline sodium cefamandole
US4237279A (en) * 1979-07-27 1980-12-02 Eli Lilly And Company Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates
DE3313816A1 (de) * 1983-04-16 1984-10-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue kristallmodifikation von ceftazidim
DE3313818A1 (de) * 1983-04-16 1984-10-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue kristallmodifikation von ceftazidim
JPH0677413B2 (ja) * 1985-05-03 1994-09-28 株式会社フジクラ 高圧直流送電用電力ケーブル
JPS629495U (de) * 1985-07-01 1987-01-21
GB9717629D0 (en) 1997-08-21 1997-10-22 Johnson Matthey Plc Removal of residual organic solvents

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3496171A (en) * 1969-02-17 1970-02-17 Lilly Co Eli Process for improving the physical and chemical properties of cephaloglycin
US3641021A (en) * 1969-04-18 1972-02-08 Lilly Co Eli 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds
US3692781A (en) * 1971-02-26 1972-09-19 Glaxo Lab Ltd Recovery of pure cephalexin from acidic reaction mixtures
US3819620A (en) * 1972-06-01 1974-06-25 Squibb & Sons Inc 7-(d-alpha-amino-1,4-cyclohexadien-1-ylacet-amido)desacetoxycephalosporanic acid dihydrate
US3862186A (en) * 1972-12-15 1975-01-21 Bristol Myers Co Process for the production of cephalexin monohydrate
US3928592A (en) * 1974-02-22 1975-12-23 Lilly Co Eli Antibiotic pharmaceutical compositions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0189941A2 (de) * 1985-02-01 1986-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Antibiotika
EP0189941A3 (en) * 1985-02-01 1987-08-19 Bristol-Myers Company Antibiotic compositions

Also Published As

Publication number Publication date
FR2351985A1 (fr) 1977-12-16
RO75963A (ro) 1981-02-28
FR2351984B1 (de) 1980-06-27
CA1080696A (en) 1980-07-01
HU172474B (hu) 1978-09-28
FR2361898A1 (fr) 1978-03-17
AU505924B2 (en) 1979-12-06
JPS6183189A (ja) 1986-04-26
AU2001376A (en) 1978-06-01
CS195746B2 (en) 1980-02-29
IL57387A0 (en) 1979-09-30
NO148887C (no) 1984-01-04
MX3840E (es) 1981-08-11
PL102739B1 (pl) 1979-04-30
RO75964A (ro) 1981-02-28
CH628348A5 (de) 1982-02-26
JPS5282714A (en) 1977-07-11
NO148887B (no) 1983-09-26
RO69709A (ro) 1980-04-15
DK153156B (da) 1988-06-20
US4054738A (en) 1977-10-18
FR2361898B1 (de) 1980-03-14
FI763682A (de) 1977-06-23
DK153156C (da) 1989-02-20
FI66008C (fi) 1984-08-10
SU637087A3 (ru) 1978-12-05
NO764222L (de) 1977-06-23
PT65955B (en) 1978-06-15
JPS61351B2 (de) 1986-01-08
AT348678B (de) 1979-02-26
DK575576A (da) 1977-06-23
NL7614233A (nl) 1977-06-24
FI66008B (fi) 1984-04-30
IL50977A0 (en) 1977-01-31
SE8201701L (sv) 1982-03-17
ATA948976A (de) 1978-07-15
AT349148B (de) 1979-03-26
GB1565854A (en) 1980-04-23
DE2654647C2 (de) 1982-06-24
SE441096B (sv) 1985-09-09
FR2351985B1 (de) 1980-06-27
DD128727A5 (de) 1977-12-07
FR2351984A1 (fr) 1977-12-16
ATA217578A (de) 1978-08-15
LU76435A1 (de) 1977-06-10
PH12191A (en) 1978-11-21
NZ182694A (en) 1978-09-25
NL187483B (nl) 1991-05-16
GR65891B (de) 1980-12-01
AR213300A1 (es) 1979-01-15
IL57386A0 (en) 1979-09-30
SU671732A3 (ru) 1979-06-30
JPS624393B2 (de) 1987-01-30
BE849415A (fr) 1977-06-15
IL50977A (en) 1980-02-29
OA05518A (fr) 1981-04-30
SE7614401L (sv) 1977-06-23
ZA766957B (en) 1978-06-28
NL187483C (nl) 1991-10-16
PT65955A (en) 1977-01-01
SE424730B (sv) 1982-08-09
SU1018585A3 (ru) 1983-05-15
SE443564B (sv) 1986-03-03
SE8201702L (sv) 1982-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69104991T2 (de) Mometason-furoate-monohydrat, verfahren zu seiner herstellung und das enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
AT366050B (de) Verfahren zur herstellung einer hydratisierten kristallinen form des natriumsalzes eines oximderivates der 7-aminothiazolylacetamidocephalospo-ransaeure
DE2654647A1 (de) Kristallines anhydrat von natrium-7- (d-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3- (1-methyl-1h-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylat und verfahren zu seiner herstellung
DE2947624A1 (de) Beta, gamma -dihydropolyprenylalkohol und diesen enthaltendes blutdrucksenkendes arzneimittel
DE2614669C2 (de) Gamma-kristalline wasserfreie Form von 7-(D-alpha-Formyloxy-alpha-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5- ylthiomethyl)-3-cephem-4-natriumcarboxylat und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2431483A1 (de) Verfahren zur herstellung von alkalioder ammoniuminsulinen
DE3789264T2 (de) Beta-lactam-antibiotika.
DE2362535C2 (de) 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-und 3-Aminochromanol-(4)-Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE69121807T2 (de) 3-[(5-Methyl-2-furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amin-2-hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat
DE2660667C1 (de) Kristallines Methanol-Solvat von Natrium-7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat und Verfahren zu seiner Herstellung
DE1643317A1 (de) Basische Phenoxy-acetamide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2522998A1 (de) Neues cephalosporinderivat, verfahren zu seiner herstellung und arzneimittel
DE1132126B (de) Verfahren zur Herstellung von Antimonderivaten
DE3104785A1 (de) Basische ether der 4-hydroxy-benzophenone, die als (beta)-blocker wirksam sind, und verfahren zu ihrer herstellung
DE830994C (de) Verfahren zur Herstellung von Doppelsalzen des Streptomycins
DE2425966C2 (de) Kristallines Natriumsalz der 6-(1-Aminocyclohexan-carboxamido)-penicillansäure, Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel, das diese Verbindung enthält
DE2549863C3 (de) Pyridoxyliden-p-amino-benzoesäurederivate, deren Herstellung und Verwendung
AT407956B (de) Verfahren zur herstellung eines arzneimittels
DE2856534A1 (de) 11-alkanoyl-4&#39;&#39;desoxy-4&#39;&#39;-isonitrilo-oleandomycin-derivate und ihre verwendung
DE2839670A1 (de) Verfahren zur herstellung von reinem kristallinem cefamandol
DE69612626T2 (de) Hydrat-kristall und verfahren zu seiner herstellung
DE69513318T2 (de) Herstellung von Kristallen aus Diester Phosphat Monokazium-Salz
AT254391B (de) Verfahren zur Herstellung neuer antibiotischer Substanzen der Cephalosporin C-Reihe
DE946444C (de) Verfahren zur Herstellung von Desdimethylaminooxytetracyclin und seinen Salzen
AT311553B (de) Verfahren zur Herstellung von Antibiotika

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
D2 Grant after examination
8369 Partition in:

Ref document number: 2660667

Country of ref document: DE

Format of ref document f/p: P

AH Division in

Ref country code: DE

Ref document number: 2660667

Format of ref document f/p: P

Q171 Divided out to:

Ref country code: DE

Ref document number: 2660667

8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: SPOTT, G., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ANW., 8000 MUENCHEN

AH Division in

Ref country code: DE

Ref document number: 2660667

Format of ref document f/p: P