AT349148B - Verfahren zur herstellung des neuen kristallinen monohydrates von natrium-7-(d-2- hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1h- tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4- carboxylat - Google Patents
Verfahren zur herstellung des neuen kristallinen monohydrates von natrium-7-(d-2- hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1h- tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4- carboxylatInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthlo-methyl) -3-cephem-4-carbonsäure der Formel
EMI1.2
wird in US-PS Nr. 3,641, 021 beschrieben. Dieses Antibioticum, das hierin als Cefamandol bezeichnet wird, ist ein starkes parenteral wirksames Breitbandantibioticum mit hervorragender Wirksamkeit gegenüber infektiösen gramnegativen Mikroorganismen. Cefamandol lässt sich ohne weiteres herstellen.
Schwierigkeiten bereitet jedoch die Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes von Cefamandol in einer kristallinen Form mit einer zur parenteralen Verabreichung ausreichenden Stabilität und Reinheit.
Umfangreiche Forschungsarbeiten mit diesem Antibioticum haben schliesslich zum O-Formylester von Cefamandolnatrium in der y-kristallinen Form geführt, und hiezu wird auf BE-PS Nr. 840179 verwiesen.
Diese kristallineForm desO-Formylderivats von Cefamandolnatrium eignet sich zwar für eine parenterale Verabreichung, doch erfolgt seine Verabfolgung am besten in Formulierung mit einer milden Base, wie Natriumcarbonat. Formulierungen dieser Art gehen aus US-PS Nr. 3,928, 592 hervor.
Eine stabile kristalline Form von Natriumcefamandol, die sich in grossem Umfang für eine Herstellung und Verabreichung eignen würde, würde daher die Notwendigkeit einer Herstellung der Form des 0-Formyl- derivats umgehen und hiedurch die Produktion des Antibioticum vereinfachen.
Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines kristallinen Monohydrats von Natriumcefamandol, das sich ohne weiteres herstellen lässt und das sich als kristalline Zwischenstruktur für die Herstellung der wasserfreien Kristalle von Natriumcefamandol eignet.
Die obige Aufgabe der Herstellung des kristallinen Monohydrats von Natriumcefamandol wird nun erfindungsgemäss gelost, indem man kristallines Methanol-Solvat oder kristallines Anhydrat von Natrium-7-
EMI1.3
tigkeit aussetzt.
Das beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendbare kristalline Anhydrat von Natriumcefamandol ist ein weisser mikrokristalliner Feststoff, der sich am besten durch das im folgenden angegebene Röntgenbeugungsspektrum seines Pulvers charakterisieren lässt. Dieses Röntgenbeugungsspektrum wurde mittels einer mit Nickel gefilterten Kupferstrahlung (Cu/Ni) mit der Wellenlänge X = 1, 5405 erhalten. Die Interplanarabstände sind in der folgenden Aufstellung in der Spalte "d" angegeben, und die relativen Intensitäten sind darin in der Spalte "1/11" angeführt.
EMI1.4
<tb>
<tb>
Interplanarabstgnde <SEP> Relative <SEP> Intensitäten
<tb> d <SEP> I/I1
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<tb>
<Desc/Clms Page number 2>
Tabelle (Fortsetzung)
EMI2.1
<tb>
<tb> Interplanarabstände <SEP> Relative <SEP> Intensitäten
<tb> d <SEP> I/Ii
<tb> 4, <SEP> 17 <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP>
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<SEP> 12 <SEP>
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<tb> 2, <SEP> 29 <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP>
<tb>
Das beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendbare kristalline Methanolat, das hierin wahlweise auch als das Methanol-Solvat bezeichnet wird,
ist durch das im folgenden angegebene Rönt- genbeugungsspektrum seines Pulvers gekennzeichnet. Dieses Spektrum wurde unter Verwendung einer nik-
EMI2.2
in der folgenden Aufstellung angegebenen Interplanarabstände und relativen Intensitäten ergaben.
EMI2.3
<tb>
<tb> Interplanarabstände <SEP> Relative <SEP> Intensitäten
<tb> d <SEP> 1/11 <SEP>
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<tb>
<Desc/Clms Page number 3>
Tabelle (Fortsetzung)
EMI3.1
<tb>
<tb> Interplanarabstände <SEP> Relative <SEP> Intensitäten
<tb> d <SEP> 1/11 <SEP>
<tb> 5, <SEP> 30 <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP>
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<tb> 2, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP>
<tb>
Die Methanolatform enthält etwa 6,0 Gew.-% Methanol, was einem Molverhältnis von Methanol zu Natriumcefamandol von 1 : 1 entspricht.
Das kristalline Methanol-Solvat lässt sich herstellen, indem man praktisch reines amorphes Natriumcefamandol aus Methylalkohol kristallisiert. Wahlweise kann das Methanolat auch ausgehend von Cefamandolsäure hergestellt werden, indem man diese Säure unter Verwendung des Natriumsalzes einer schwachen Säure in Methylalkohol in Natriumcefamandol überführt. Das Natriumcefamandol fällt dabei aus der Lösung als kristallines Methanolat aus. Hiezu geeignete Salze schwacher Säuren sind beispielsweise Natriumacetat, Natriumpropionat, Natrium-2-äthylhexanoat od. ähnl. Natriumsalze schwacher Carbonsäuren, die in Methanol löslich sind.
Die kristalline Form des Methanol-Solvats wird vorzugsweise ausgehend von praktisch reinem Cefamandol in Form der freien Säure wie folgt hergestellt. Man löst die Cefamandolsäure in Methylalkohol und versetzt die so erhaltene Lösung dann mit einer Lösung von überschüssigem Natriumacetat in Methylalkohol. Die Zugabe der Natriumacetatlösung erfolgt so langsam, dass eine Gelbildung vermieden wird, wobei man mit der Zugabe aufhört, sobald ein pH-Wert von etwa 6 erreicht ist. Die auf diese Weise erhaltene Lösung (Kri- stallisationslosung) lässt man dann zur völligen Auskristallisation stehen.
Sodann filtriert man die Kristalle des Methanol-Solfats ab, wäscht sie anschliessend mit einem geeigneten trockenen organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise mit Äthanol oder Diäthyläther, und lässt sie sodann trocknen.
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im bevorzugten Temperaturbereich erhält man die kristalline Form des Methanolat im allgemeinen in einer Ausbeute von etwa 90 bis 95%. Bei Temperaturen von wesentlich über 400C sind die Ausbeutengewöhnlich niedriger. Eine Kristallisationstemperatur von etwa 500C ergibt beispielsweise eine Ausbeute an Methanolat von nur etwa 60%.
Die Kristallisation des Methanol-Solvats wird vorzugsweise unter praktisch wasserfreien Bedingungen
<Desc/Clms Page number 4>
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an Methanolatkristallen zwar nicht ernsthaft, grössere Wassermengen können jedoch zur Bildung hydratwasserhaltiger kristalliner Formen zusammen mit der Form des Methanol-Solvats führen. Beste Ergebnisse bei dieser Kristallisation erhält man daher unter Verwendung von trockenem Methanol und wasserfreiem Natriumacetat. Man arbeitet ferner vorzugsweise auch unter Einsatz von reagensreinem Methanol und wasserfreiem Natriumacetat an Stelle entsprechend weniger reiner derartiger Materialien.
Die höchste Ausbeute an Methanol-Solvat ergibt sich aus einer konzentrierten Kristallisationslösung. Zur Bildung der konzentrierten Kristallisationslösung von Natriumcefamandol wird daher mit konzentrierten Lö- sungen der freien Säure von Cefamandol in Methanol und von wasserfreiem Acetat in Methanol gearbeitet.
Eine zweckmässige Konzentration von Cefamandolsäure in Methanol liegt bei etwa einem Gramm der antibiotischen Säure auf 2 bis 3 ml Methanol.
Eine konzentrierte Lösung von Natriumacetat in Methanol, die etwa 1 g wasserfreies Natriumacetat auf 12 ml Methanol enthält, lässt sich bei Raumtemperatur ohne weiteres wie folgt herstellen. Man rührt überschüssiges wasserfreies Natriumacetat über eine Zeitspanne von mehreren Minuten in Methanol und filtriert dann das nicht gelöste Salz ab. Das dabei erhaltene Salz lässt sich dann zur Bildung der Kristallisationslösung zusammen mit der Methanollösung der freien Säure von Cefamandol verwenden.
Methylalkohol stellt hinsichtlich seiner Fähigkeit zur Bildung eines kristallinen Solvats von Natriumcefamandol ein einzigartiges Mittel dar. Versuche zur Herstellung kristalliner Formen von Natriumcefamandol mit andern Alkoholen führten zur Bildung eines amorphen Salzes. Ersetzt man beispielsweise beim oben beschriebenen Herstellungsverfahren den Methylalkohol durch Äthylalkohol, dann erhält man kein Äthanol-Solvat, sondern vielmehr amorphes Natriumcefamandol.
Das Methanol-Solvat ist eine kristalline Vorläuferform für die kristallinen Formen des Monohydrats.
Das kristalline Monohydrat von Natriumcefamandol enthält etwa 4 Gew.-% Wasser, was einem Verhältnis von Wasser zu Natriumcefamandol von 1 : 1 entspricht.
Die kristalline Monohydratstruktur unterscheidet sich sowohl von der Struktur des kristallinen Anhydrats als auch der des Methanolats. Das kristalline Monohydrat hat in Form eines Pulvers folgendes Röntgenbeugungsspektrum. Auch dieses Spektrum wurde wieder unter Verwendung einer nickelgefilterten Kupferstrahlung mit einer Wellenlänge von ^ = 1, 5405 ermittelt.
EMI4.2
<tb>
<tb>
Interplanarabstände <SEP> Relative <SEP> Intensitäten
<tb> d <SEP> I/I1 <SEP>
<tb> 13, <SEP> 79 <SEP> 0, <SEP> 57 <SEP>
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<tb> 6, <SEP> 19 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 5, <SEP> 09 <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP>
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<tb> 4, <SEP> 15 <SEP> 0, <SEP> 37 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 99 <SEP> 0,26
<tb> 3, <SEP> 84 <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP>
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<tb>
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Tabelle (Fortsetzung)
EMI5.1
<tb>
<tb> Interplanarabstände <SEP> Relative <SEP> Intensitäten
<tb> d <SEP> 1/11 <SEP>
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<tb> 2, <SEP> 23 <SEP> 0, <SEP> 11 <SEP>
<tb>
Die Herstellung des Monohydrats kann ausgehend von dem oben beschriebenen Methanol-Solvat erfolgen, indem man das von der Kristallisation stammende Methanol der Methanolatkristalle durch Wasser ersetzt. Das Monohydrat wird hiernach hergestellt, indem man auf die Methanolatkristalle feuchte Luft einwirken lässt.
Der Ersatz des Methanols durch Wasser erfolgt mit ausreichender Geschwindigkeit bei einer relativen Feuchtigkeit von etwa 40 bis 60% sowie einer Temperatur von etwa 20 bis 30 C. Vorzugsweise wird hiezu bei einer relativen Feuchtigkeit von 50% und einer Temperatur von 250C gearbeitet. Die Herstellung der Form der kristallinen Monohydrats erfolgt In obiger Weise am besten in einer Feuchtkammer.
Setzt man die kristalline Form des Anhydrats feuchter Luft aus, dann kommt es zu einer Hydratisierung der Anhydratform von Natriumcefamandol. Bei einer relativen Feuchtigkeit von etwa 55% und einer Temperatur von 250C absorbiert das Anhydrat beispielsweise etwa 40 Gew.-% Wasser In weniger als 1 h.
Das Monohydrat verfärbt sich, verliert etwas an antibiotlacher Aktivität und erleidet eine Einbusse seiner Kristallinität, wenn man es dem bereits erwähnten Standard-Stabilitätsversuch bei einer Temperatur von 600C über eine Zeitspanne von einer Woche unterzieht.
Durch Entfernen des von der Kristallisation herrührenden Wassers des Monohydrats unter vermindertem Druck kann man die kristalline Form des Anhydrats erhalten.
Die kristalline Form des Monohydrats lässt sich unter Vakuum bei einer Temperatur von etwa 45 bis 500C zur Form des Anhydrats entwässern. Zur Erhöhung der Bildung des Anhydrats gibt man In den Vakuumschrank vorzugsweise ein Trockenmittel.
Das Monohydrat verliert bei Raumtemperatur bei einer relativen Feuchtigkeit von 0% Wasser, doch spielt sich dieser Vorgang wesentlich langsamer ab, als wenn man die Dehydration in der oben beschriebenen Weise durchführt. Die Herstellung der beim erfindungsgemässen Verfahren verwendbaren Ausgangsstoffe wird durch die folgenden Vorschriften näher erläutert.
Vorschrift a) Natriumcefamandolmethanolat
Eine Lösung von 100 g Cefamandolsäure in etwa 200 ml Methylalkohol gibt man langsam zu einer Lösung
EMI5.2
hat. Im Anschluss daran lässt man diese Lösung bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Auskristallisation der kristallinen Form des Methanolat stehen. Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle werden dann über einen Büchner-Trichter abfiltriert, worauf man sie mit trockenem Äthylalkohol und mit Diäthyläther wäscht.
Vorschrift b) Natriumcefamandolanhydrat
Zur Herstellung einer Lösung von Cefamandolsäure in Methanol löst man 4,0 kg Cefamandolsäure unter Rühren In 8, 8 I Methylalkohol. Die auf diese Weise erhaltene Lösung versetzt man dann unter kräftigemRüh-
EMI5.3
digkeit der Natriumacetatlösung beträgt etwa 0, 25 l pro Minute. Nach beendeter Zugabe rührt man die Kristallaufschlämmung eine weitere Stunde. Die dabei erhaltenen Kristalle des Methanol-Solvats werden dann über einen Büchner-Trichter abfiltriert, worauf man sie mit einem Gemisch aus 11 Methanol und 11 Äthanol auf dem Filter wäscht. Sodann werden die gewaschenen Kristalle auf Trockenbleche gegeben und darauf In dünner Schicht verteilt.
Die Trockenbleche stellt man anschliessend in einen Stokes-Trockenschrank, In dem man die Kristalle unter Vakuum (710 mm Hg) bei einer Temperatur von etwa 400C trocknet. Im Anschluss
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daran gibt man die getrockneten Kristalle des Anhydrats In entsprechende Schiffchen aus Bernsteinglas und verschliesst diese zur Lagerung dicht.
Beispiel : Natriumcefamandolmonohydrat 10 g Natriumcefamandolmethanolat- Kristalle, hergestellt nach Vorschrift a), setzt man bei Raumtemperatur über eine Zeitspanne von etwa 16 h einer relativen Feuchtigkeit von 50 : 10% aus, wodurch man 9, 8 g (quantitative Ausbeute) Natriumcefamandolmonohydrat-Krlstalle erhält.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung des neuen kristallinen Monohydrats von Natrium-7- (D-2-hydroxy-2-phe-
EMI6.1
setzt.
2. VerfahrennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dass man krista11ines Methanol-Solvat von Natrium-7- (D-2-hydroxy-2-phenyl-acetamido)-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4- carboxylat einsetzt und den Ersatz von Methanol durch Wasser bei einer relativen Feuchtigkeit von etwa 40 bis 60% und einer Temperatur von 20 bis 300C durchführt.
Claims (1)
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man kristallines Anhydrat von Natrium-7- (D-2-hydroxy-2-phenyl-aoetamido)-3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-oephem-4-carb- oxylat einsetzt und dieses bei einer Temperatur von etwa 250C einer relativen Feuchtigkeit von etwa 55% aussetzt.
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