CH628348A5 - Verfahren zur herstellung des neuen kristallinen anhydrats von natrium-7-(d-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat. - Google Patents
Verfahren zur herstellung des neuen kristallinen anhydrats von natrium-7-(d-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat. Download PDFInfo
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Description
Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung von Verfahren zur Herstellung eines kristallinen Anhydrats von Natrium-cephamandol, das sich ohne weiteres herstellen lässt und das über die für Formulierungen des Antibioticums gewünschte Stabilität verfügt. Bei diesem erfindungsgemässen Verfahren treten ein kristallines Methanolat sowie ein kristallines Mono-hydrat von Natriumcefamandol als Zwischenprodukte auf und sie eignen sich als kristalline Zwischenstrukturen für die Her- 65 Stellung der wasserfreien Kristalle von Natriumcefamandol.
Das erste erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung einer neuen Kristallform des Anhydrats von lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzen von 7-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetra-
zol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit Methanol und dem Natriumsalz einer schwachen Säure bei einer Temperatur von 0 bis 50 °C zuerst das entsprechende kristalline Methanolat herstellt, bei diesem Methanolat dann das Methanol durch Wasser austauscht und das hierbei erhaltene Monohydrat dann unter vermindertem Druck behandelt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Monohydrat unter vermindertem Druck bei einer Temperatur zwischen 45 und 50 °C behandelt.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ersatz von Methanol durch Wasser bei einer relativen Feuchtigkeit von 40 bis 60 % und einer Temperatur von 20 bis 30 °C durchführt.
zoI-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure der Formel I
(I)
Natrium-7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-
lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat ist dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzen von 7-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetra-
zol-5-ylthiomethyI)-3-cephem-4-carbon-säure mit Methanol und dem Natriumsalz einer schwachen Säure bei einer Temperatur von 0 bis 50 °C zunächst das entsprechende kristalline Methanolat herstellt und dieses kristalline Methanolat dann bei einer Temperatur von 25 bis 45 °C unter verringertem Druck behandelt.
Beim zweiten erfindungsgemässen Verfahren setzt man 7 - (D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-3 - ( 1 -methyl- lH-tetra-
zol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säure ebenfalls mit Methanol und dem Natriumsalz einer schwachen Säure bei einer Temperatur von 0 bis 50°C zum entsprechenden kristallinen Methanolat um, in diesem wird dann das Methanol durch Wasser ausgetauscht und das hierbei erhaltene Monohydrat wird schliesslich unter vermindertem Druck behandelt.
Das Monohydrat wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 45 und 50 °C unter vermindertem Druck behandelt und der Ersatz von Methanol durch Wasser kann bei einer relativen Feuchtigkeit von 40 bis 60% und einer Temperatur von 20 bis 30 °C durchgeführt werden.
Das erfindungsgemäss erhaltene kristalline Anhydrat von Natriumcefamandol ist ein weisser mikrokristalliner Feststoff, der sich am besten durch das im folgenden angegebene Rönt-genbeugungsspektrum seines Pulvers charakterisieren lässt. Dieses Röntgenbeugungsspektrum wurde mittels einer mit Nickel gefilterten Kupferstrahlung (Cu/Ni) mit der Wellenlänge k = 1,5405Â erhalten. Die Interplanarabstände sind in der folgenden Aufstellung in der Spalte «d» angegeben, und die relativen Intensitäten sind darin in der Spalte «I/Ij» angeführt.
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50
55
3
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Interplanarabstände d
Relative Intensitäten I/Ii
14,24
0,61
12,70
0,22
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Die anhand des kristallinen Anhydrats bis heute durchgeführten Stabilitätsuntersuchungen zeigen, dass sich bei einwöchiger Lagerung dieses Salzes bei einer Temperatur von 60 °C praktisch keine Abnahme der antibiotischen Wirksamkeit oder der Kristallinität dieses Materials ergibt.
Das kristalline Methanolat, das hierin wahlweise auch als das Methanol-Solvat bezeichnet wird, ist durch das im folgenden angegebene Röntgenbeugungsspektrum seines Pulvers gekennzeichnet. Dieses Spektrum wurde unter Verwendung einer nickelgefilterten Kupferstrahlung (Cu : Ni) mit einer Wellenlänge von A=1,5405A erhalten, wodurch sich die in der folgenden Aufstellung angegebenen Interplanarabstände und relativen Intensitäten ergaben.
Interplanarabstände d
Relative Intensitäten i/ii
15,22
0,06
14,24
1,00
12,99
0,25
8,75
0,18
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4.64
0,19
Interplanarabstände d
Relative Intensitäten
I/I.
4,22
0,08
4,15
0,07
3,76
0,11
3,89
0,28
3,70
0,18
3,58
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2,76
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2,66
0,09
2,56
0,07
Die Methanolatform enthält etwa 6,0 Gewichtsprozent Methanol, was einem Molverhältnis von Methanol zu Natriumcefamandol von 1:1 entspricht.
Das kristalline Methanol-Solvat lässt sich herstellen, indem man praktisch reines amorphes Natriumcefamandol aus Methylalkohol kristallisiert. Erfindungsgemäss wird das Methanolat ausgehend von Cefamandolsäure hergestellt, indem man diese Säure unter Verwendung des Natriumsalzes einer schwachen Säure in Methylalkohol in Natriumcefamandol überführt. Das Natriumcefamandol fällt dabei aus der Lösung als kristallines Methanolat aus. Hierzu geeignete Salze schwacher Säuren sind beispielsweise Natriumacetat, Natriumpropionat, Na-trium-2-äthylhexanoat oder ähnliche Natriumsalze schwacher Carbonsäuren, die in Methanol löslich sind.
Die kristalline Form des Methanol-Solvats wird vorzugsweise ausgehend von praktisch reinem Cefamandol in Form der freien Säure wie folgt hergestellt: Man löst die Cefamandolsäure vorzugsweise in Methylalkohol und versetzt die so erhaltene Lösung dann mit einer Lösung von überschüssigem Natriumacetat in Methylalkohol. Die Zugabe der Natriumace-tatlösung erfolgt gewöhnlich so langsam, dass eine Gelbildung vermieden wird, wobei man in der Regel mit der Zugabe aufhört, sobald ein pH-Wert von etwa 6 erreicht ist. Die auf diese Weise erhaltene Lösung (Kristallisationslösung) lässt man dann zur völligen Auskristallisation stehen. Sodann filtriert man die Kristalle des Methanol-Solvats ab, wäscht sie anschliessend mit einem geeigneten trockenen organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise mit Äthanol oder Diäthyläther, und lässt sie sodann trocknen.
Das Kristallisationsverfahren des Methanol-Solvats wird bei Temperaturen von 0 bis 50 °C durchgeführt. Vorzugsweise wird hierzu bei Temperaturen von 15 bis 40 °C gearbeitet. Bei einem Arbeiten im bevorzugten Temperaturbereich erhält man die kristalline Form des Methanolats im allgemeinen in einer Ausbeute von etwa 90 bis 95 %. Bei Temperaturen von wesentlich über 40 °C sind die Ausbeuten gewöhnlich niedriger. Eine Kristallisationstemperatur von etwa 50 °C ergibt beispielsweise eine Ausbeute an Methanolat von nur etwa 60%.
Die Kristallisation des Methanol-Solvats wird vorzugsweise unter praktisch wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Spuren oder kleinere Mengen Wasser in der Kristallisationslösung beeinflussen die Ausbeute an Methanolatkristallen zwar nicht ernsthaft, grössere Wassermengen können jedoch zur Bildung hydratwasserhaltiger kristalliner Formen zusammen mit der Form des Methanol-Solvats führen. Beste Ergebnisse bei dieser Kristallisation erhält man daher unter Verwendung von trockenem Methanol und wasserfreiem Natriumacetat. Man arbeitet ferner vorzugsweise auch unter Einsatz von reagens5
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reinem Methanol und wasserfreiem Natriumacetat anstelle entsprechend weniger reiner derartiger Materialien.
Die höchste Ausbeute an Methanol-Solvat ergibt sich aus einer konzentrierten Kristallisationslösung. Zur Bildung der konzentrierten Kristallisationslösung von Natriumcefamandol wird daher mit konzentrierten Lösungen der freien Säure von Cefamandol in Methanol und von wasserfreiem Acetat in Methanol gearbeitet. Eine zweckmässige Konzentration von Ce-famandolsäure in Methanol liegt bei etwa einem Gramm der antibiotischen Säure auf 2 bis 3 ml Methanol. Eine konzentrierte Lösung von Natriumacetat in Methanol, die etwa 1 g wasserfreies Natriumacetat auf 12 ml Methanol enthält, lässt sich bei Raumtemperatur ohne weiteres wie folgt herstellen: Man rührt überschüssiges wasserfreies Natriumacetat über eine Zeitspanne von mehreren Minuten in Methanol und filtriert dann das nicht gelöste Salz ab. Das dabei erhaltene Salz lässt sich dann zur Bildung der Kristallisationslösung zusammen mit der Methanollösung der freien Säure von Cefamandol verwenden.
Methylalkohol stellt hinsichtlich seiner Fähigkeit zur Bildung eines kristallinen Solvats von Natriumcefamandol ein einzigartiges Mittel dar. Versuche zur Herstellung kristalliner Formen von Natriumcefamandol mit anderen Alkoholen führten zur Bildung eines amorphen Salzes. Ersetzt man beispielsweise beim oben beschriebenen Herstellungsverfahren den Methylalkohol durch Äthylalkohol, dann erhält man kein Äthanol-Solvat, sondern vielmehr amorphes Natriumcepha-mandol.
Das Methanol-Solvat ist die kristalline Vorläuferform für die kristallinen Formen des Anhydrats sowie des Monohydrats. Das von der Kristallisation der Methanolform herrührende Methanol lässt sich zur Bildung der kristallinen Anhydratform unter Vakuum entfernen, oder man kann dieses von der Kristallisation stammende Methanol wahlweise auch durch Wasser ersetzen, wodurch man zur Form des kristallinen Monohydrats gelangt.
Das kristalline Monohydrat von Natriumcefamandol enthält etwa 4 Gewichtsprozent Wasser, was einem Verhältnis von Wasser zu Natriumcefamandol von 1:1 entspricht.
Die kristalline Monohydratstruktur unterscheidet sich sowohl von der Struktur des kristallinen Anhydrats als auch der des Methanolats. Das kristalline Monohydrat hat in Form eines Pulvers folgendes Röntgenbeugungsspektrum. Auch dieses Spektrum wurde wiederum unter Verwendung einer nickelgefilterten Kupferstrahlung mit einer Wellenlänge von\= 1,5405À ermittelt.
Interplanarabstände d
Relative Intensitäten I/I,
13,79
0,57
12,23
0,40
8,23
0,12
7,52
0,09
7,21
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7,02
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4,84
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4.70
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Interplanarabstände Relative Intensitäten d I/I,
3.40 0,08 3,25 0,10 3,07 0,11 2,92 0,06 2,76 0,16 2,65 0,11 2,62 0,05 2,49 0,15
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Die Herstellung des Monohydrats erfolgt erfindungsgemäss ausgehend von dem oben beschriebenen Methanol-Solvat, indem man das von der Kristallisation stammende Methanol der Methanolatkristalle durch Wasser ersetzt. Das Monohydrat wird hiernach vorzugsweise hergestellt, indem man auf die Methanolatkristalle feuchte Luft einwirken lässt. Der Ersatz des Methanols durch Wasser erfolgt bevorzugt mit ausreichender Geschwindigkeit bei einer relativen Feuchtigkeit von etwa 40 bis 60% sowie einer Temperatur von etwa 20 bis 30 °C. Vorzugsweise wird hierzu bei einer relativen Feuchtigkeit von 50% und einer Temperatur von 25 °C gearbeitet. Die Herstellung der Form des kristallinen Monohydrats kann in obiger Weise am besten in einer Feuchtkammer erfolgen.
Das Monohydrat ist weniger stabil als das Anhydrat. Es verfärbt sich, verliert etwas an antibiotischer Aktivität und erleidet eine Einbusse seiner Kristallinität, wenn man es dem bereits erwähnten Standard-Stabilitätsversuch bei einer Temperatur von 60 °C über eine Zeitspanne von einer Woche unterzieht.
Die Herstellung des bereits beschriebenen kristallinen Anhydrats von Natriumcefamandol kann aus dem Monohydrat oder vorzugsweise dem Methanol-Solvat erfolgen. Durch Entfernen des von der Kristallisation herrührenden Wassers des Monohydrats oder des von der Kristallisation stammenden Methanols des Methanol-Solvats unter vermindertem Druck erhält man die kristalline Form des Anhydrats.
Die Umwandlung des Methanol-Solvats in die kristalline Form des Anhydrats wird unter Vakuum bei Temperaturen von 25 bis 45 °C, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 40 °C, durchgeführt.
Die kristalline Form des Monohydrats lässt sich unter Vakuum bei einer Temperatur von etwa 45 bis 50 °C zur Form des Anhydrats entwässern. Zur Erhöhung der Bildung des Anhydrats gibt man in den Vakuumschrank vorzugsweise ein Trockenmittel.
Das Monohydrat verliert bei Raumtemperatur bei einer relativen Feuchtigkeit von 0% Wasser, doch spielt sich dieser Vorgang wesentlich langsamer ab als wenn man die Dehydra-tation in der oben beschriebenen Weise durchführt.
Setzt man die kristalline Form des Monohydrats wieder feuchter Luft aus, dann kommt es wieder zu einer Rehydrati-sierung der Anhydratform von Natriumcefamandol. Bei einer relativen Feuchtigkeit von etwa 55 % und einer Temperatur von 25 °C absorbiert das Anhydrat beispielsweise etwa 40 Gewichtsprozent Wasser in weniger als 1 Stunde. Zur Unterbindung der Bildung der weniger stabilen Monohydratform hebt man die kristalline Form des Anhydrats daher vor ihrer Verwendung in geschlossenen Behältern oder in trockener Atmosphäre auf.
Das Anhydrat oder das Monohydrat lassen sich durch Kristallisation aus trockenem Methylakohol in die kristalline Form des Methanolats überführen.
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628 348
Die gegenseitige Umwandlung der drei kristallinen Formen von Natriumcefamandol lässt sich durch folgendes Dreiecksdiagramm erläutern:
itfatriuncefamandol CH-,OH
Cr! _OH
-CrUCH
ch3oh
Monohvdrat
-h2o
Das kristalline Anhydrat kann in geschlossenen Behältern in Bulkform bis zur späteren Formulierung gelagert werden. Wahlweise kann man hieraus jedoch gleich auch in verschlossenen Ampullen Einheitsdosierungsformen herstellen, die sich zur Behandlung infektiöser Erkrankungen parenteral verabrei- 20 chen lassen. Das kristalline Monohydrat und das kristalline Methanol-Solvat sind kristalline Zwischenformen zur Herstellung der Anhydratform.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert. 25
Beispiel 1 Natriumcefamandolmethanolat Eine Lösung von 100 g Cefamandolsäure in etwa 200 ml Methylalkohol gibt man langsam zu einer Lösung von 25 g wasserfreiem Natriumacetat in 300 ml Methylalkohol, bis die 30 Lösung einen pH-Wert von 6 erreicht hat. Im Anschluss daran lässt man diese Lösung bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Auskristallisation der kristallinen Form des Methanolats stehen. Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle werden dann über einen Büchner-Trichter abfiltriert, worauf man sie mit 35 trockenem Äthylalkohol und mit Diäthyläther wäscht.
Beispiel 2 Natriumcefamandolanhydrat Zur Herstellung einer Lösung von Cefamandolsäure in Me- 40 thanol löst man 4,0 kg Cefamandolsäure unter Rühren in 8,8 1
Methylalkohol. Die auf diese Weise erhaltene Lösung versetzt man dann unter kräftigem Rühren mit einer Lösung von 0,98 kg wasserfreiem Natriumacetat in 9,01 Methylalkohol. Die Zugabegesehwindigkeit der Natriumacetatlösung beträgt etwa 0,25 1 pro Minute. Nach beendeter Zugabe rührt man die Kristallaufschlämmung eine weitere Stunde. Die dabei erhaltenen Kristalle des Methanol-Solvats werden dann über einen Büchner-Trichter abfiltriert, worauf man sie mit einem Gemisch aus 1 Liter Methaiiol und 11 Äthanol auf dem Filter wäscht. Sodann werden die gewaschenen Kristalle auf Trok-kenbleche gegeben und darauf in dünner Schicht verteilt. Die Trockenbleche stellt man anschliessend in einen Stokes-Trok-kenschrank, in dem man die Kristalle unter Vakuum (710 mm Hg) bei einer Temperatur von etwa 40 °C trocknet. Im Anschluss daran gibt man die getrockneten Kristalle des Anhydrats in entsprechende Schiffchen aus Bernsteinglas und ver-schliesst diese zur Lagerung dicht.
Beispiel 3 Natriumcefamandolmonohydrat 10 g Natriumcefamandolmethanolat-Kristalle, hergestellt nach Beispiel 1, setzt man bei Raumtemperatur über eine Zeitspanne von etwa 16 Stunden einer relativen Feuchtigkeit von 50 ± 10% aus, wodurch man 9,8 g (quantitative Ausbeute) Natriumeefamandolmonohydrat-Kristalle erhält.
s
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung einer neuen Kristallform des Anhydrats von
Natrium-7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-
lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, 5
dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzen von 7-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-
5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit Methanol und dem Natriumsalz einer schwachen Säure bei einer Temperatur von 0 bis 50 °C zunächst das entsprechende 10 kristalline Methanolat herstellt und dieses kristalline Methano-Iat dann bei einer Temperatur von 25 bis 45 °C unter verringertem Druck behandelt.
2. Verfahren zur Herstellung einer neuen Kristallform des Anhydrats von 15 Natrium-7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-
Das Cephalosporinantibioticum 7-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetra-
0 H
/ \ " ' •( CK-C-M
wird in US-PS 3 641 021 beschrieben. Dieses Antibioticum, 35 das hierin als Cefamandol bezeichnet wird, ist ein starkes parenteral wirksames Breitbandantibioticum mit hervorragender Wirksamkeit gegenüber infektiösen gramnegativen Mikroorganismen. Cefamandol lässt sich ohne weiteres herstellen.
Schwierigkeiten bereitet jedoch die Bildung eines pharma- 40 zeutisch unbedenklichen Salzes von Cefamandol in einer kristallinen Form mit einer zur parenteralen Verabreichung ausreichenden Stabilität und Reinheit.
Umfangreiche Forschungsarbeiten mit diesem Antibioticum haben schliesslich zum O-Formylester von Cefamandolna-trium in der gamma-kristallinen Form geführt, und hierzu wird auf BE-PS 840 179 verwiesen. Diese kristalline Form des O-Formylderivats von Cephamandolnatrium eignet sich zwar für eine parenterale Verabreichung, doch erfolgt seine Verabfolgung am besten in Formulierung mit einer milden Base wie Natriumcarbonat. Formulierungen dieser Art gehen aus US-PS 3 928 592 hervor.
Eine stabile kristalline Form von Natriumcefamandol, die sich in grossem Umfang für eine Herstellung und Verabreichung eignen würde, würde daher die Notwendigkeit einer Herstellung der Form des O-Formylderivats umgehen und hierdurch die Produktion des Antibioticums vereinfachen.
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