CS195746B2 - Process for preparing crystalline methanolate of natrium salt of cephamandole - Google Patents

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby krystalického methanolátu sodné soli cefamandolu. Tímto názvem se označuje antibiotikum ze skupiny cefalosporinů, tj. ky2 selina 7- (D-2-hydroxy-2-f enylacetamido) -3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl) -3-cefem-4-karboxylová strukturního vzorce I

popsaná Ryanem v patentovém spisu USA 3 641 021. Jde o parenterální antibiotikum s velmi širokým spektrem a s vynikající účinností proti infekčním mikroorganismům gramnegativního typu. Ačkoliv lze cefamandol poměrně snadno připravit, je velmi obtížné získat farmaceuticky vhodnou. sůl cefamandolu, která by byla dostatečně stálá a dostatečně čistá pro parenterální aplikaci v krystalické podobě.

Po velmi rozsáhlém výzkumu tohoto antibiotika byla připravena sodná sůl O-formylesteru cefamandolu v y-krystalické podobě, jak je popsána v belgickém patentovém spisu 840179. Tato krystalická forma sodné soli O-formylderivátu cefamandolu je vhodná pro parenterální aplikaci, avšak nejlépe se podává, je-li formulována do farmaceutického prostředku spolu se slabou zásadou, jako je uhličitan sodný. Takovéto prostředky jsou popsány v patentovém spisu USA 3 928 592 (1975).

Stabilní krystalická forma sodné soli cefamandolu, vhodná pro výrobu v průmyslovém měřítku a pro snadnou aplikaci, by znamenala značné zjednodušení výroby tohoto antibiotika, protože by odpadla nutnost přípravy O-formylderivátu.

Vynález skýtá krystalickou bezvodou sodnou sůl cefamandolu; tato sůl se snadno připravuje . . a je stabilní, · -jak · · je to žádoucí . u prostředků, - · obsahujících '·.toto · antibiotikum.

Předmětem, vynálezu ·-však ·· je · .způsob · výroby krystalického methanolátu sodné soli cefamandolu. Tato forma je vhodhým,--.krystalickým meziproduktem při přípravě ..bezvodých krystalů sodné soli cefamandolu.

Krystalická bezvodá sodná sůl cefamandolu · se · připraví odstraněním rozpouštědla z krystalického solvátu sodné soli cefamandolu za sníženého tlaku. ,

Krystalická bezvodá sodná sůl .cefamandolu je bílá mlkrokrystalická ' · tuhá látka, . kterou lze nejlépe charakterizovat ohybovým obrazcem rentgenových · paprsků práškového vzorku, jak je níže uveden. Ohybový obrazec se získá · zářením mědi filtrovaným přes nikl. (Cu : Ni] při · vlnové délce λ — = 1,5405 10'¹⁰ m. Meziplanární vzdálenosti jsou uvedeny ve · sloupci pod záhlavím „d“ a relativní intenzity . ve sloupci . pod záhlavím „I/Ii“.

vzdálenost relativní · intenzita d · I/Ii

14,24	0,61
12,70	0,22
8.14	0,15
7,92	.......0,23
7,25	0,71
6,60	0,15
6.42	0,30
5,33	0,13
5,06	0,12
4,83	0,55
4,29	0,29
4,17 .	0,15
4,02	0,26
3,64	0,12
. 3,60	0,13
3,58	0,12
3,50	0,05
3.42 .	0,06
3.28	0,07
3,20	0,08
3.14	u- 0,06
2,96	0,09 · . ,
2,87	0,21
2,80	0,06
2,72	0,15
2,67	0,08
2,57.....	... 0,07 .
2,52	0,04
2,41 ? .	0,12
2,29	0,15

Při · · · zkoumání stálosti . . krystalické . bpzvodé soli se ukázalo, že . antibiotická účinnost ani krystalinlta . se . prakticky nesnižuje, · ' uchovává-li · se . tato sůl . týden · při ·' teplotě. .60 .°C.

Jak již . bylo · uvedeno, . · je ’ .možno krystalického · methanolátu, ... .vyrobeného . · . způsobem podle . vynálezu, · použít · .k přípravě . krystalické . bezvodé formy · této. soli, jak · je dále, uvedeno.

Krystalický · methanolát, . v · dalším ' . někdy označovaný: jako.···· methanolový ··· solvát, · · je charakterizován ^;švým ohybovým· · obrazcem rentgenových '· ' paprsků · práškového · vzorku, jak je níže uveden. Tento obrazec se získá za použití záření mědi, filtrovaného přes nikl . (Cu . : Ni), o vlnové · délce λ = 1,5405 10-ю m pro výpočet interplanárních vzdáleností a relativních intenzit. . , ./..--vzdálenost relativní· intenzita d - ,·

15,22	i · · 0,06
14,24	1,00
12,99	0,25
8,75	0,18
7,92	0,19.
7,65 .	. 0,45
7,16	0,46
6,93	0,25
6,62..........	0,18
5,48	' 0,15
5,30	0,07
5,11	0,26
4,98	0,47
4,79	0,40
4,64	0,19
4,22	0,08
4,15	0,07
3,76 .	...........0,11 .
3,89	0,28
3,70	0,18
3,58	0,19
3,49	0,22
3,35	0,13
3,12	0,09
2,93	0,06
2,89	0,17
2,79	0,10.
. . 2,76	0,08
2,66	0,09

2,56 . ... Q,07_r

Methanolátová forma obsahuje asi 6,0 hmotnostních % methanolu, což odpovídá molárnímu poměru · methanolu k sodné soli cefamandolu · 1 · : · 1.

. Krystalický .methanolový solvát je možno připravit krystalováním v podstatě čistě amorfní sodné soli cefamandolu z methylalkoholu; alternativně lze tento methanolát připravit z kyseliny cefamandolové tak, že se· tato . - kyselina,- . .převede. v· . m-ethylalkoholu v . příslušnou · sodnou · sůl · .použitím isodné soli . slabé, kyseliny. ' .Sodná ·'. sůl . cefamandolu -se vyloučí z roztoku · jako . .krystalický methanolát. . Jako .. solí · · slabých ' . kyselin-. ' .lze · . použl^t ' například octanu· - .sodného, . .propiona,nu · , sodného, · .sodné: soli · .kyseliny · · 2-ethylhexanové_:. a obdobných sodných · solí slabých· - karbox-ylových · · kyselin, . ' pokud · . se; ·. ·. rozpouštějí· .. v . . methanolu. ../,..- , ,

Krystalická. ·.forma . .methanblov.ého- solvátu . · se s . výhodou . připravuje · použitím · · prakticky . čisté · . volné . kyseliny . ό.ef.amandblové takto: . Kyselina . se ... · rozpustí v .methylalkoholu a . k · roztoku se přidá nadbytek · roztoku octanu sodného v methylalkoholu. Roztok octanu sodného se přidává pomalu, aby nedošlo ke tvorbě gelu, a přidávání še přeruší, jakmile pH dosáhne hodnoty přibližně 6. Takto získaáý roztok (krystalizační roztok) se ponechá stát, aby krystalizače proběhla úplně. Krystaly methanolového solvátu se odfiltrují á promyjí vhodným bezvodým organickým rozpouštědlem, například ethanolem nebo diethyletherem, načež se ponechají oschnout.

Krystalizační postup při přípravě methanolového solvátu se může provádět za teploty v rozmezí od 0 °C do asi 50 °C. Výhodné rozmezí teploty při krystalizaci je od 15 ⁰ C do 40 °C. V tomto výhodném teplotním rozmezí jsou výtěžky krystalického me^;thaňolótu v rozmezí od asi 90 do asi 95 °/o. Za teploť značně nad 40 °C jsou výtěžky obvykle nižší. Tak například za krystalizační teploty 50 °C činí výtěžek methanolátu přibližně 60 %.

Krystalizače methanolového solvátu še s výhodou provádí v prakticky bezvodém prostředí. Ačkoliv stopy nebo menší množství vody v krystalizačním roztoku nemají nepříznivý vliv na výtěžek krystalů methanolótu, může větší množství vody mít za následek vznik hydratovaného krystalického produktu společně s methanolovým solvátem. Proto pro dosažení nejlepších výsledků se krystalizače provádí v prostředí bezvodého methanolu a bezvodého octanu sodného. Výhodně se rovněž používá methanolu a bezvodého octanu sodného v chemicky čisté formě.

Methanolový solvát se získá v nejvyšších výtěžcích z koncentrovaného krystalizačního roztoku. Proto se tedy pro přípravu koncentrovaného krystalizačního roztoku sodné soli cefamandolu používá jak koncentrovaného roztoku bezvodého octanu sodného v methanolu, tak i koncentrovaného roztoku volné kyseliny cefamandolové v methanolu. Vhodnou koncentrací kyseliny cefamandolové v methanolu je asi 1 g této kyseliny ve 2 až 3 ml methanolu. Koncentrovaný roztok bezvodého octanu sodného v methanolu, obsahující přibližně 1 g bezvodého octanu sodného na 12 ml methanolu, je možno připravit za teploty místnosti vhodně takto: Nadbytek bezvodého octanu sodného se míchá v methanolu po několik minut, potom se nerozpuštěný podíl odfiltruje, a filtrátu se potom může použít spolu s roztokem kyseliny cefamandolové v methanolu к přípravě krystalizačního roztoku.

Methylalkohol je pro svou schopnost tvořit krystalický solvát se sodnou solí cefamandolu nezastupitelný. Pokusy připravit krystalické formy sodné soli cefamandolu za použití jiných alkoholů vedly ke vzniku amorfní soli. Jestliže například se při výše uvedeném postupu methylalkohol nahradí ethylalkoholem s úmyslem připravit ethanolát, získá se amorfní sodná sůl cefamando lu, nikoliv však ethanolový solvát. Methanolový solvát je výhodnou krystalickou formou pro bezvodou krystalickou sůl, jak již bylo uvedeno. Methanol z krystalizače methanolátově formy je možno odstranit ve vakuu, čímž vznikne krystalická bezvodá forma.

Výše uvedenou bezvodou krystalickou formu sodné soli cefamandolu je možno připravit z methanolového solvátu. Methanol z krystalizače methanolového solvátu se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá bezvodá krystalická forma.

Přeměna methanolového solvátu v bezvodou krystalickou formu se provádí za sníženého tlaku při teplotě v rozmezí *25 až 45 °C, s výhodou při teplotě přibližně 4Ó °C.

Krystalickou bezvodou formu je móžno skladovat ve větších množstvích v uzavřených zásobnících pro následné formulování. Alternativně ji lze připravit v podobě jědnotkových dávek v zatavených ampulkách, určených pro parenterální aplikaci při léčbě infekčních onemocnění. Krystalický methanolový solvát je meziproduktem pro přípravu krystalické bezvodé formy.

Dále uvedené příklady vynález blíže objasňují.

Přikladl

Methanolát sodné soli cefamandolu

К roztoku 100 g kyseliny cefamandolové v přibližně 200 ml methylalkoholu se pomalu přidává roztok 25 g bezvodého octanu sodného ve 300 ml methylalkoholu, až hodnota pH roztoku dosáhne 6. Roztok se ponechá stát při teplotě místnosti, až je vylučování krystalické formy methanolátu skončeno. Krystaly se pak odsají na Buchnerově nálevce a promyjí bezvodým ethylalkoholem a bezvodým diethyletherem.

Příklad 2

Bezvodá forma sodné soli cefamandolu

Rozpuštěním 4,0 kg kyseliny cefamandolové v 8,8 litru methanolu za míchání se připraví roztok této kyseliny. Ke vzniklému roztoku se za energického míchání přidá roztok 0,98 kg bezvodého octanu sodného v 9,0 litrech methanolu rychlostí asi 0,25 litru za 1 minutu. Po skončení přídavku se suspenze krystalů 1 hodinu míchá, načež se krystaly methanolového solvátu odfiltrují na Buchnerově nálevce a na filtru promyjí směsí 1 litru methanolu a 1 litru ethanolu. Promyté krystaly se suší v tenké vrstvě na lískách, které se vloží do sušárny (Stokes), kde se suší za tlaku 3,733 kPa při teplotě přibližně¹40 °C. Suché krystaly bezvodé formy se nasypou do zásobníků z nažloutlého skla, v nichž se produkt po uzavření skladuje.

PREDMET vynalezu

Claims (3)

1. PREDMET vynalezu

   1. Způsob výroby krystalického methanolátu sodné soli cefcmcndolu, tj. kyseliny 7- (D-2-hydroxy-2-f enylacetamido )-3-( 1-me- thyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové vzorce I vyznačující se tím, že se krystalický methanolát připraví z kyseliny 7-(D-2-hydroxy-2-fenylacetamido )-3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl) -3-cef em-4-karboxylové v prostředí methanolu přidáním sodné soli slabé kyseliny při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C.
2. 2. Způsob podle bodu 1, pro přípravu krystalického methanolátu sodné soli kyseliny
3. 7- (D-2-hydr oox-2--enylacctamido)- 3-- l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové vzorce I, vyznačující se lím, že se krystalický methcnolát připraví z cmorfní sodné soli kyseliny 7-(D-2-hy0roxy-2-fenylacetamldo) -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl) -3-cefem-4-karboxylové . c methanolu při teplotě v rozmezí 0 až - - 50 °C.