CS204904B1 - Způsob výroby N,N*-dibenzylethylendiaminové soli oxaolllnu - Google Patents
Způsob výroby N,N*-dibenzylethylendiaminové soli oxaolllnu Download PDFInfo
- Publication number
- CS204904B1 CS204904B1 CS482579A CS482579A CS204904B1 CS 204904 B1 CS204904 B1 CS 204904B1 CS 482579 A CS482579 A CS 482579A CS 482579 A CS482579 A CS 482579A CS 204904 B1 CS204904 B1 CS 204904B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- water
- salt
- oxacillin
- aqueous solution
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 title description 6
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 title description 6
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- VDUVBBMAXXHEQP-ZTRPPZFVSA-M sodium;(2s,6r)-3,3-dimethyl-6-[(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazole-4-carbonyl)amino]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical class [Na+].N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)SC21)C([O-])=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 VDUVBBMAXXHEQP-ZTRPPZFVSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- VDUVBBMAXXHEQP-SLINCCQESA-M oxacillin sodium Chemical class [Na+].N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 VDUVBBMAXXHEQP-SLINCCQESA-M 0.000 description 1
- 229960003994 oxacillin sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby Ν,Ν'-dibenzylethylendiamlnové soli oxacilinu, tj. 5-methyl-3-íenylisoxazol-4-karbaxylové kyseliny, známého a v klinické praxi užívaného polosyntetického antibiotika. Uvedená sůl v porovnání s běžně používanou sodnou solí oxacilinu vyznačuje se prodlouženým účinkem (Antibiotik! /Moskva/ 10. /6/, 492 /1965/)i další výhodou je její nepatrná rozpustnost ve vodě, což umožňuje vytvoření suspenzníeh lékových forem.
Dosud známý způsob přípravy Ν,Ν'-dlbenzylethylendlaminové soli oxacilinu spočíval v tom, že se odděleně připravil vodný roztok sodné soli oxacilinu a dvojootanu N,N*-dibenzylethylendiaminu (dále jen benzathinu) s za míchání se roztok benzathinu přidával k roztoku oxacilinu. Tím se vytvořila voluminézní sraženina, obtížně filtrovatelná, která se po promytí vodou vysušila na vzduchu* Získanou substanci bylo zpravidla nutno dále čistit rozpuštěním v acetonu, filtrací získaného roztoku a opětným přidáním vody (USA, patent č. 2,996.501). Nevýhodou tohoto postupu je skutečnost, že při něm vzniká substance, kterou lze jen s velkými obtížemi Izolovat filtrací a jejíž sušení trvá neúnosně dlouhou dobu, až 14 dní.
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že kvalitní substanci N,N'-dlbenzylethylendlamlnové soli oxacilinu, kterou není nutno čistit, s krystaly natolik velkými, že jejleh izolaee filtrací nebo odstředěním je snadná a rychlá, lze získat reakoi soli oxacilinu s alkalickým kovem, zejména soli sodné, s rozpustnou solí N,N'dibenzylethylendiaminu, například
204 904
204 904 dvojoctanem, ve vodném prostředí, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se reakce provádí ve směsí vody s organickým rozpouštědlem mísitelným s vodou, zejména s alkanolem s 1 až 3 atomy uhlíku, s výhodou s ethanolem, nebo β dioxanem, v objemovém poměru 1 t 2 až 4 : 1, 8 výhodou 2:1, při teplotě 0 až 25 °C, a výhodou 2 až 5 °C, přičemž vodný roztok dvojootanu Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminu se přidává do reakční směsi rychlostí 1 mol v rozmezí 30 až 120 minut, s výhodou 80 až 100 minut.
Účelně se tato reakce provádí za současného přidávání vodného roztoku dvojootanu Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminu a vodného roztoku sodné soli oxacilinu do směsi vody s organickým rozpouštědlem mísitelným s vodou.
Základní podmínkou k dosažení požadovaného účinku podle vynálezu, tj, k vytvoření čisté substance v krystalické formě, která se snadno filtruje a rychleji suSí, je pozvolné slévání roztoků obou reakčních složek, aí již jedné k druhé, nejlépe roztoků benzathinu k roztoku oxacilinu nebo obou současně do směsi vody s alkanolem s 1 až 3 atomy uhlíku. Byohlé slití obou roztoků nezaručuje vznik krystalů konečného produktu požadovanýoh vlastností.
Reakoi lze provádět za teploty místnosti, tj. v rozmezí 15 až 25 °C, ovšem výhodnější jsou teploty nižší; zejména výhodné je rozmezí 2 až 10 °C, kdy rozklad vznikájíoí substanoe je podstatně omezen.
Pro urychlení sušení je rovněž účelné, když se vzniklá sraženina po odfiltrování matečných louhů promývá nejprve vodou, potom směsí voda-alkanol s 1 až 3 atomy uhlíku a nakonec samotným alkanolem s 1 až 3 atomy uhlíku anebo diethyletherem.
Způsob podle vynálezu podstatně přispívá ke zlepšení technologie důležité formy klinicky užívaného léčiva a rovněž ke zlepšení kvality účinné substanoe.
Následující příklady provedení způsob podle vynálezu pouze ilustrují, ale nijak neomezují.
Příklad 1
Te 2 litrech destilované vody se rozpustí 100 g dvojootanu benzathinu a v dalších 2 litrech 245 g (1 ekvivalent) exaoilinu. Po filtraci se oba roztoky zvolna, po kapkách, přidávají za stálého míohání ke směsi 1200 ml ethanolu a 600 ml destilované vody, oož trvá asi 40 minut* Vzniklá suspenze se poneohá v klidu 1 hodinu, načež se odsaje skleněným filtrem, promyje 2 x po 250 ml vody, 2 x po 200 ml ethanolu a 100 ml diethyletheru. Po vysuěení při teplotě 45 °0, po dobu 3 dnů, se získá 297 g (96,4 % teorie) produktu, který krystaluje jako tetrahydrát. Obsah účinné látky 98,0 % (vztaženo na bezvodou látku), obsah rozkladných produktů 1,3 Jí» obsah vody 7,1 %·
Příklad 2
Ve směsi 15 litrů vody a 15 litrů ethanolu se za míchání rozpustí 2,45 kg perorálního
204 904 oxaoilinu s obsahem účinné látky 95,2 %» Ve 20 litrech vody se rozpustí za míchání 1,0 kg benzathinu. Po filtraci obou roztoků se roztok benzathinu pomalu, za stálého míchání přidává k roztoku oxaoilinu v průběhu asi 90 minut. Krátce po ukončeném přidávání vzniká bílá sraženina, která postupně houstne. Po 45 minutách stání se odfiltruje, promyje směsí 2 litrů vody a 2 litrů ethanolu, potom 3 litry ethanolu a nakonec 2 litry diethyletheru. Suší se ve skříňové sušárně při 45 °C 3 dny. Získá se 2,80 kg (90,8 % teorie) produktu β obsahem účinné látky 96,7 % a s obsahem rozkladných produktů 2,6 % (vztaženo na bezvodou látku).
Příklad 3
Postup stejný jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že teplota reakčního prostředí se sníží na 5 °C. Výtěžek 286 g produktu s obsahem účinné látky 99,1 % a a obsahem rozkladných produktů 0,7 % (vztaženo na bezvodou látku).
Příklad 4
Roztoky 5 g dvojootanu benzathinu ve 100 ml vody a 12,29 g sodné soli oxaoilinu ve 100 ml vody se rychlostí 1 kapky za 1 sekundu přlkapávají ke směsi 60 ml izopropyl&lkoholu a 30 ml vody. Vzniklá suspenze se nechá 1 hodinu v klidu, potom se zfiltruje a promyje 2 x po 15 ml vody, 2 x po 10 ml ethanolu a 5 ml diethyletheru. Suěí se ve vakuu 3 dny při 60 °C. Výtěžek 14,5 g produktu, který obsahuje 98,1 % účinné látky a 1,2 % rozkladných produktů (vztaženo na bezvodou látku).
Claims (2)
1. Způsob výroby Η,Ν'-dibenzylethylendiaminové soli oxaoilinu reakcí solí oxaoilinu alkalickým kovem, zejména soli sodné, s rozpustnou solí N,R*-dlbenzylethylendiaminu, např. dvojoctanem, ve vodném prostředí, vyznačující se tím, že se re koe provádí vs směsi vody s organickým rozpouštědlem mísitelným s vodou, zejména s alkanolem s 1 až 3 atomy uhlíku, s výhodou s ethanolem, nebo s dioxanem, v objemovém poměru 1x2 až 4:1, s výhodou 2:1, při teplotě 0 až 25 °C, s výhodou 2 až 5 °0, přičemž vodný roztok dvojootanu Η,π'-dlbenzylethylendlaminu se přidává do reakční směsi rychlostí 1 mol v rozmezí 30 až 120 minut, s výhodou 80 až 100 minut.
204 904
2» Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakoe provádí za současného přidávání vodného roztoku dvojootanu Ν,Ν'-dibenzylethylendlaminu a vodného roztoku sodné soli axacilinu do smšsi vody s organickým rozpouštědlem mísitelným s vodou.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS482579A CS204904B1 (cs) | 1979-07-10 | 1979-07-10 | Způsob výroby N,N*-dibenzylethylendiaminové soli oxaolllnu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS482579A CS204904B1 (cs) | 1979-07-10 | 1979-07-10 | Způsob výroby N,N*-dibenzylethylendiaminové soli oxaolllnu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS204904B1 true CS204904B1 (cs) | 1981-04-30 |
Family
ID=5391858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS482579A CS204904B1 (cs) | 1979-07-10 | 1979-07-10 | Způsob výroby N,N*-dibenzylethylendiaminové soli oxaolllnu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS204904B1 (cs) |
-
1979
- 1979-07-10 CS CS482579A patent/CS204904B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0112550B1 (de) | Kristallisierte Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US4775751A (en) | Process for cephalexin hydrochloride alcoholates | |
| SU799666A3 (ru) | Способ получени гидратированной крис-ТАлличЕСКОй фОРМы НАТРиЕВОй СОли 3-АцЕТОКСи-МЕТил-7 2-(2-АМиНО-4-ТиАзОлил)-2-МЕТОКСи-иМиНОАцЕТАМидО цЕф-3-EM-4-КАРбОНОВОй КиС-лОТы,СиН-изОМЕРА | |
| KR880001412B1 (ko) | 세포 디짐의 결정성 염의 제조 방법 | |
| US4456753A (en) | Process for the manufacture of highly crystalline sodium cefoperazone | |
| DE60020869T2 (de) | Ein verfahren zur herstellung von hochreinem cefpodoxim-proxetil | |
| US4104470A (en) | Crystallization process for cefazolin sodium | |
| US4277601A (en) | Preparation of sodium cefuroxime | |
| CS204904B1 (cs) | Způsob výroby N,N*-dibenzylethylendiaminové soli oxaolllnu | |
| CS195746B2 (en) | Process for preparing crystalline methanolate of natrium salt of cephamandole | |
| FI62311C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallint natrium- och kaiumcefalexinmonohydrat | |
| DD261163A5 (de) | Verfahren zur reinigung von cephalosporin-antibiotika | |
| US3741963A (en) | Water soluble n-carboxy derivatives of cephradine and cephalexin and a method for their preparation | |
| DE2360620A1 (de) | Verfahren zur herstellung von lactolartigen cephalosporinen | |
| EP0039967B1 (en) | Solvate of amoxicillin, process for the preparation thereof and process for the preparation of injectable preparations from this solvate | |
| US4668782A (en) | Anhydrous crystalline or crystalline hemihydrate monohydrate or trihydrate of cephalosporin derivative | |
| US4168376A (en) | Process for crystalline sodium cefamandole | |
| HU176213B (en) | Process for preparing a new crystallic modification of the sodium salt of 7beta-cyanacetylamino-3-acetoxymethyl-cef-3-em-4-carboxylic acid | |
| US4959469A (en) | Crystalline cephalosporin compounds | |
| US5068322A (en) | Crystalline cephalosporin compounds | |
| IE55433B1 (en) | Process for the manufacture of crystalline sodium cefoperazone | |
| EP0553792A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Ceftriaxon-dinatriumsalzhemiheptahydrat | |
| US3213102A (en) | 6-imidopenicillanic acids | |
| EP0321562B1 (en) | Crystalline cephalosporin compounds, process for their preparation, and intermediates for their preparation | |
| US3497505A (en) | Cephalosporin antibiotic and process therefor |