DD261163A5 - Verfahren zur reinigung von cephalosporin-antibiotika - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung eines Antibiotikumderivats. Mit dem erfindungsgemaessen Verfahren laesst sich das Antibiotikum 7-&D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido!-3-& (Z)-1-propenyl!-ceph-3-em-4-carbonsaeure (BMY-28100) im wesentlichen frei an dessen (E)-Isomer herstellen. Das erfindungsgemaesse Verfahren umfasst die Umsetzung aus einer Mischung des (Z)- und (E)-Isomers mit einem Keton der Formel &bs!R-&be!O R-C-R1wobei das Keton ein Molekulargewicht von weniger als 200 aufweist, in Gegenwart eines Reagens zur Bildung des Natriumsalzes unter solchen Reaktionsbedingungen, dass das Natriumsalz des erhaltenen Imidazolidinolderivats des (E)-Isomers in Loesung bleibt und das Natriumsalz des Imidazolidinolderivats des (Z)-Isomers kristallisiert. Das so erhaltene (Z)-Isomer wird dann wieder in das Ausgangsantibiotikum ueberfuehrt. Die erfindungsgemaess erhaeltlichen Verbindungen sind in der Medizin zur Bekaempfung von Infektionen brauchbar.
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung des Cephalosporin-Antibiotikums 7-[D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3- [ (Z)-1-propenyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure (BMY-28100) durch Umsetzung dieses Antibiotikums mit Ketonen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der Medizin zur Bekämpfung von Infektionen brauchbar. Darüber hinaus stellen sie Zwischenprodukte dar, die die Abtrennung des obigen Cephalosporin-Antibiotikums aus einer Mischung ermöglichen, die auch das [(E) -1-Propenyl] -isomer des Antibiotikums enthält.
20
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden die folgenden Bezeichnungen verwendet:
Antibiotikum (BMY-28100)
(Z)^CH3
30 35
(E)-Isomer (BMY-28167)
q i-\ Q]. /, 7 'i q ο
L. I ί 1 I
Natriumsalz des Antibiotikums
Natrium-7-[D-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-((Z)-1-propenyl)-ceph-3-em-4-
carboxylat 5
(Natriumsalz des (E)-Isomers
Natrium-7-[D-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-((E)-1-propenyl)-ceph-3-em-4-carboxylat
Natriumsalz des Imidazolidinonderivats des Antibiotikums der Formel
wobei R und R Alkylgruppen, alicyclische Gruppen, Arylgruppen oder Aralkylgruppen bedeuten, die den Resten R und
R in einem Keton der Formel RCR entsprechen oder wobei R und R1 zusammen für den Rest stehen, den R und R in einem cyclischen
OC -i
Keton der Formel RCR bedeuten, wobei das Keton ein Molekular-
Il
gewicht von weniger als 200 aufweist.
Natriumsalz des (E)-Isomers des Imidazolidinonderivats der Formel:
in der R und _R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Wenn in diesen Imidazolidinonderivaten R und R für Methylgruppen stehen, werden diese Derivate auch als Acetonide bezeichnet.
Das Antibiotikum BMY-28100 und dessen (E)-Isomer BMY-28167 sind in der US-PS 4 520 022 beschrieben. Diese Verbindungen werden synthetisch nach Verfahren hergestellt, welche die Bildung der 3-(1-Propenyl)-Gruppe durch Umsetzung von Acetaldehyd mit Phosphoranyl-Zwischenverbindungen umfassen, welche aus 3-Halogenmethylcephalosporinverbindungen als Ausgangsmaterial erhältlich sind. Diese Synthese ist als Wittig-Synthese bekannt und liefert im vorliegenden Fall Mischungen der eis- und trans-Isomere an der Propenyldoppelbindung.
Das cis-Isomer wird als (Z)-Isomer und das trans-Isomer als (E)-Isomer bezeichnet. Dabei ist das (Z)-Isomer aufgrund der im Vergleich zum (E)-Isomer größeren Aktivität gegenüber gram-negativen Bakterien erwünscht.
Für pharmazeutische Zwecke ist man bestrebt, das (Z)-Isomer im wesentlichen frei an (E)-Isomer einzusetzen, um die maximale antibiotische Wirkung zu erzielen. "Im wesentlichen frei" bedeutet nicht mehr als 2 Gew.-% an (E)-Isomer.
Man hat daher versucht, BMY-28100 aus Mischungen abzutrennen, in denen es zusammen mit dem (E)-Isomer vorliegt. Bei den Verfahren 8 und 9 in den Spalten 20 und der US-PS 4 520 0 22 wird eine präpairative Hochleistungsflussigkeitschromatographie (HPLC) zur Gewinnung des
Antibiotikums-im wesentlichen frei an (E)-Isomer aus einer Zusammensetzung, die das Antibiotikum und das (E)-Isomer in Mischung enthält, eingesetzt. Die Hochdruckflüssigkeitschromatographie ist nicht geeignet zur Produktion des Antibiotikums in technischem Maßstab. Andere herkömmliche physikalische Methoden zur Trennung von Mischungen geometrischer Isomere an einer olefinischen Doppelbindung, wie fraktionierte Kristallisation und selektive Absorptionstechniken, haben sich bei Mischungen, die BMY-28100 enthalten, als nicht erfolgreich erwiesen.
Imidazolidinonderivate der erfindungsgemäßen Art wurden bereits an Cephalosporin- und Penicillin-Antibiotika mit einem a-Amino-a-phenylacetamido-Substituenten in 7-Stellung hergestellt. Hierzu wird auf die US-PS 3 198 804 und auf die Literaturstelle G.A. Hardcastle et al., J. Org. ehem., ^J_, 897 (1966) verwiesen, die sich mit Ampicillinderivaten befassen, welche als Prodrugs dienen und zu therapeutischen Zwecken verabreicht werden. Das Antibiotikum per se wird dann im Körper freigesetzt. Die US-PS 3 994 884 beschreibt ähnliche Cephalosporinderivate mit einer Vinylgruppe in 3-Stellung und die GB-PS 1 503 310 betrifft derartige Derivate von Cefatrizin. Auch die US-PS 4 026 688 beschreibt Oxazolidinonderivate von Cefatrizin mit verschiedenen aromatischen Aldehyden. Die Anwendung derartiger Derivate bei der Trennung von Mischungen geometrischer Isomere an einer Doppelbindung wurde jedoch noch nicht beschrieben.
Die Steuerung der Mengenverhältnisse von eis- und trans-Olefinen, die bei der Wittig-Reaktion mit Aldehyden gebildet werden, wurde von H.O. House et al., Journal of Organic Chemistry, 29, 3327-3333 (1964) in Bezug auf
2 ό Μ
Lösungsmitteleffekte und auf die Wirkung-verschiedener Additive auf den Verlauf der Reaktion untersucht.
Ziel der Erfindung
Mit der vorliegenden Erfindung soll erreicht werden, das Antibiotikum BMY-28100 im wesentlichen frei an (E)-Isomer in größerer Menge herzustellen. 10
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren ,c zur Herstellung des Antibiotikums BMY-28100 zur Verfügung zu stellen, wobei das Antibiotikum im wesentlichen frei an (E)-Isomer anfallen soll.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Reinigung des Antibiotikums 7-CD-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(Z)-I-propenyl] -ceph-S-em-'l-carbonsäure/ durch Überführung in ein 3-[(Z)-I- Propenyl]-cephalosporin-imidazolidinoncarbonsäurederivat der allgemeinen Formel
In der obigen Formel sind R und R die organischen Gruppen eines Alkylketons, alicyclischen Ketons, Arylketons oder Aralkylketons der Formel 0
Il 1
RCR / wobei das Keton ein Molekulargewicht von bis zu 200 aufweist. R und R können gleich oder verschieden sein und sind unabhängig voneinander ausgewählt unter Alkylgruppen, alicyclischen Gruppen, Arylgruppen und Aralkylgruppen. Sie können zusammen ein alicyclisches Keton bilden, beispielsweise Cyclohexanon, Cyclohexenon oder Cyclopentanon. Diejenigen Verbindungen sind bevorzugt, bei denen wenigstens einer der Reste R und R eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder bei denen R und R zusammen einen 6-gliedrigen Ring bilden, Am bevorzugtesten sind diejenigen Verbindungen, bei denen R und R jeweils eine Methylgruppe bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Zwischenverbindungen in einem Reinigungsverfahren zur Herstellung des Antibiotikums in eis- oder (Z)-Konfiguration und im wesentlichen frei an dessen (E)-Isomer von Bedeutung. Syntheseverfahren zur Herstellung des Antibiotikums ergeben im allgemeinen Mischungen, die sowohl das (Z)- und (E)-Isomer enthalten. Für pharmazeutische Zwecke ist dagegen das (Z)-Isomer erwünscht. Es wurde gefunden, daß die Natriumsalze der Imidazolidinonderivate des Antibiotikums in verschiedenen organischen Lösungsmitteln im wesentlichen unlöslich sind, wohingegen die entsprechenden Natriumsalze der Imidazolidinonderivate des (E)-Isomers löslich sind. Es ist deshalb möglich, das gewünschte Antibiotikum in (Z)-Konfiguration als kristallines Natriumsalz des oben beschriebenen Derivats abzutrennen. Aus dem Natriumsalz kann man
7 das Antibiotikum per se wieder erzeugen oder freisetzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als pharmazeutisch verträgliche Metall- oder Aminsalze hergestellt werden. Sie werden häufig als kristalline Solvate isoliert, bei denen der Kristall eine bestimmte Menge der Flüssigkeit enthält, aus der das Solvat kristallisiert wurde. Solvat bedeutet eine kristalline Verbindung, die einen bestimmten Anteil an Lösungsmittel im Kristallgitter enthält, im allgemeinen die Kristallstruktur, die mittels Röntgenpulverbeugungsspektrometrie charakterisiert werden kann. Sie stellen bei Raumtemperatur stabile Feststoffe dar. Die bevorzugteste erfindungsgemäße Verbindung entspricht der obigen Formel, wobei R und R jeweils eine Methylgruppe bedeuten. Die Verbindung wird als Natriumsalz-monohydrat, das einen kristallinen Feststoff darstellt, isoliert.
Die obigen Verbindungen werden aus dem Antibiotikum BMY-28100 hergestellt, indem man dieses in Gegenwart eines der oben beschriebenen Ketone in ein Alkalimetallsalz überführt. Die Verbindungen werden als Alkalimetallsalz isoliert. Pharmazeutisch verträgliche Metall- und Aminsalze sind aufgrund ihrer Stabilität in festem Zustand als pharmazeutische Mittel in Trockenform brauchbar. Diejenigen Verbindungen, die wasserlöslich sind, sind besonders zur Herstellung parenteraler Dosierungsformen geeignet. Sie werden im Körper hydrolytisch oder enzymatisch in das Antibiotikum BMY-28100 überführt.
Eine derartige Hydrolyse erfolgt unter sauren Bedingungen, beispielsweise bei pH 3-7, wie sie in verschiedenen Geweben oder Organen von Säugetieren gefunden werden. Starke wäßrige Säuren (pH < 1) überführen die Metall- und Aminsalze in. die wasserunlösliche Säureform der erfindungsgemäßen Imidazolidinonverbindungen.
' I 6
Die Figur zeigt das IR-Absorptionsspektrum der nach Beispiel 1 hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen. Die kristalline Probe wurde unter Verwendung von kristallinem Kaliumbromid als Träger für die Messung in einen Preßling überführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist auf Zusammensetzungen des Antibiotikums BMY-28100 anwendbar, die ungefähr 2 bis ungefähr 65 Gew.-% des (E)-Isomers davon enthalten.
Zusammensetzungen, die 2% oder weniger des (E)-Isomers enthalten, werden für pharmazeutische Zwecke als im wesentlichen frei an (E)-Isomer betrachtet. Die Erfindung betrifft deshalb die Herstellung von Zusammensetzungen des Antibiotikums BMY-28100, die im wesentliehen frei an (E)-Isomer sind. Die Erfindung betrifft auch Prodrug-Derivate des Antibiotikums BMY-28100, welche besonders geeignet für pharmazeutische Mittel sind. '
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bringt man zuerst eine Mischung des Antibiotikums BMY-28100 mit ungefähr 2 bis ungefähr 6 5 Gew.-% des (E)-Isomers davon mit einem zur Bildung eines Natriumsalzes geeigneten Reagens in
η -ι
Gegenwart eines Ketons RCR in Kontakt. Das Natriumsalz einer Säure, die eine schwächere Säure als das Antibiotikum oder dessen (E)-Isomer ist, wird vorzugsweise als Reagens zur Bildung eines Natriumsalzes verwendet. Diese Stufe führt man vorzugsweise in Lösung durch und die Lösungsmittel und salzbildenden Reagentien werden für die erste Stufe so gewählt, daß sich bei Beginn der Reaktion oder im Verlauf der Reaktion eine Lösung bildet. Wenn sich das Imidazolidinonderivat bildet, fällt das Natriumsalz des Imidazolidinonderivats des Antibiotikums aufgrund der im Vergleich.zum Natriumsalz
des Imidazolidinonderivats des (E)-Isomers geringeren Löslichkeit aus. Nach beendeter Umsetzung wird das Natriumsalz des Imidazolidinonderivats des Antibiotikums abfiltriert oder abzentrifugiert. Das erhaltene Produkt ist per se für pharmazeutische Zwecke brauchbar oder . kann in das Antibiotikum per se, das im wesentlichen frei an dessen (E)-Isomer vorliegt, überführt werden.
Zur Durchführung des obigen Verfahrens verwendet man vorzugsweise Natrium-2-ethylhexanoat als salzbildendes Reagens, es können jedoch auch andere Reagentien eingesetzt werden, beispielsweise Natriumacetat oder die Natriumsalze anderer Carbonsäuren. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise ein reaktionsinertes organisches Lösungsmittel, wie ein flüssiges Alkanol oder einen Ester, in Kombination mit dem Keton, das als Reagens zur Bildung des Imidazolidinons dient. Man kann auch eine minimale Menge Wasser zur Erleichterung der Lösung verwenden. Bevorzugte Lösungsmittel sind Mischungen von Methanol und Aceton. Die Acetonide von BMY-28100 und BMY-2816 7 sind in Methanol sehr gut löslich und in Aceton im wesentlichen unlöslich. Dementsprechend verwendet man Mischungen dieser Lösungsmittel, um die erwünschte unterschiedliche Löslichkeit zu erzielen. Geeigneterweise verwendet man Mischungen von Methanol und Aceton, die 20 - 50 Vol.-% Methanol enthalten. Das Natriumsalz des 2,2-Dimethylimidazolidinonderivats des Antibiotikums ist in der Methanol/Aceton-Mischung bei Raumtemperatur oder darunter unlöslich, während das Natriumsalz des 2,2-Dimethylimidazolidinonderivats des (E)-Isomers darin löslich ist. Dieser Unterschied in der Löslichkeit ist die Grundlage für die Trennung dieser ansonsten sehr ähnlichen Verbindungen.
Das oben beschriebene Verfahren kann bei Raumtemperatur
ο ι ι 5
durchgeführt-werden, es ist jedoch bevorzugt, bei etwas erhöhter Temperatur zu arbeiten, weil sich dann die Löslichkeiten der Reaktionspartner erhöhen und die Reaktionsgeschwindigkeit höher ist. Die optimale Temperatur kann mit einem Minimum an Versuchen unter Berücksichtigung der Stabilität des Antibiotikums und der Verluste durch dessen Zersetzung bei erhöhten Temperaturen sowie der Kristallform des erhaltenen Produkts bestimmt werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Temperatur bei Verwendung von Methanol und Aceton vorzugsweise bei 35 - 55 C. Das Produkt kristallisiert bei Temperaturen von 40 - 55 C in einer leichter handhabbaren Form.
Wenn Alkyl-, Aryl- oder Aralkylketone zur Anwendung kommen, die für das Antibiotikum und das (E)-Isomer keine geeigneten Lösungsmittel darstellen, kann man das Keton in einem organischen Lösungsmittel gelöst in einer Menge bereitstellen, die in etwa einem chemischen Äquivalent des Antibiotikums und dessen (E)-Isomers entspricht. In diesem Fall wählt man ein Lösungsmittel, in dem das aus diesem Keton erhaltene Natriumsalz des Imidazolidinonderivats des Antibiotikums unlöslich ist, während das Natriumsalz des Imidazolidinonderivats des (E)-Isomers darin löslich ist. Die Prüfung verschiedener Kombinationen an Ketonen, salzbildenden Reagentien und Lösungsmittel dahingehend, ob sie für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind, ist dem Chemiker geläufig.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist auf Mischungen des Antibiotikums BMY-28100 anwendbar, in denen solvatisierte Formen des Antibiotikums und dessen (E)-Isomers vorhanden sind. Beispielsweise liefert das in der US-PS 4 520 022 beschriebene Verfahren ein kristallines Monohydrat,
-1 das eine geeignete Form zur Behandlung nach dem erfin-* dungsgemäßen Verfahren darstellt. Eine weitere geeignete Form ist das Dimethylformamidsolvat, das gemäß dem in der gleichzeitig anhängenden U.S.-Anmeldung Nr. 759 805/ eingereicht am 29. Juli 1985, beschrieben ist. Auf die Offenbarung in dieser Anmeldung, die Teil der vorliegenden Erfindung ist, wird hiermit bezug genommen.
Pharmazeutisch verträgliche Metall- und Aminsalze sind diejenigen, die unter Umgebungsbedingungen stabil sind und deren Kationen nicht signifikant zur Toxizität oder biologischen Aktivität der Salze beitragen. Geeignete Metallsalze sind Natrium-, Kalium-, Calcium, Zink- und Magnesiumsalze. Natrium- und Kaliumsalze sind besser wasserlöslich und bevorzugt. Aminsalze, die hergestellt werden aus Aminen, welche beispielsweise bei Benzylpenicillin verwendet werden und die in der Lage sind, stabile Salze mit der sauren Carboxylgruppe zu bilden, umfassen beispielsweise die Salze von Trialkylaminen, wie Triethylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ßphenethylamin,. 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Dehydroabiethylamin, N-Ethylpiperidin, Benzylamin und Dicyclohexylamin. Einige dieser Aminsalze sind in Wasser unlöslich.
Die Anwendbarkeit von Natrium-7-[2,2-dimethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-i-imidazolidinyl]-3-[(Z)-I-propenyl]-ceph-3-em-4-carboxylat als lösliche.Dosierungs form für parenterale Injektionen wurde gezeigt, indem eine wäßrige Lösung, die 250 mg/ml dieser Verbindung enthält, hergestellt und die Antibiotikakonzentration in Lösung bei Raumtemperatur während einer Aufbewahrungs zeit von mehreren Stunden gemessen wurde. Es wurde gefunden, daß die Lösung mit einem pH von 7,2 in ungefähr 2 Stunden 10% ihrer Wirksamkeit verlor. Das bedeutet
eine weit größere Stabilität im Verg-leich zu derjenigen des Natriumsalzes des Antibiotikums per se, das einen pH von 8,2 zeigt und in 30 min 10% der Wirksamkeit verliert. Ein Wirksamkeitsverlust von 10% wird als tolerierbar erachtet, dagegen ist bei einer frischbereiteten Antibiotikumlösung eine sogen. Anwendungszeit von wenigstens 2 Stunden erforderlich.
Die Stabilität dieser Substanz in festem Zustand wurde gezeigt, indem Proben dieser Substanz bei unterschiedlichen Temperaturen unterschiedlich lange aufbewahrt wurden und die Reinheit der Proben in unterschiedlichen Zeitabständen bestimmt wurde. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt: 15
Stabilität in festem Zustand
| Zeit | Temperatur, C | % Restgehalt |
| 4 Wochen | 37 | 100 |
| 4 Wochen | 45 | 102 |
| 4 Wochen | 56 | 98,6 |
| 1: Woche | 70 | 94,0 |
| 1 Tag | 100 | 80,0 |
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, daß die farbigen Verunreinigungen in dem Antibiotikum, das durch Hydrolyse eines Natriumsalzes eines Imidazolidinonderivats des Antibiotikums gewonnen wurde, verringert sind.
2 6 1
-Beispiel 1 ,
Imidazolidinonderivate von Aceton
Eine feste Mischung aus 83% des kristallinen Monohydrats des Antibiotikums BMY-28100 und 17% des (E)-Isomers davon (BMY-28167), die ein Gewicht von 102 g hat, wird mit 2 1 Aceton vermischt. Die Aufschlämmung wird dann unter Rühren bei 40 C erwärmt. Unter weiterem Rühren werden 83,1 g (0,5 m) Natrium-2-ethylhexanoat in Pulverform und anschließend 1,2 1 Methanol zugegeben. Innerhalb von 5 min bildet sich unter fortgesetztem Rühren bei 400C eine klare Lösung. Nach 15 min beginnt das Natriumsalz des Acetonimidazolidinonderivats des Antibiotikums, nämlich Natrium-7-[2,2-dimethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-1-imidazolinyl]-3-11-(Z)-propenyl]-ceph-3-em-4- carboxylat, zu kristallisieren. Nach 1 h wird die Mischung sehr dick und es wird 1 1 Methanol/Aceton 1:1 v/v zugegeben, um das Vermischen zu erleichtern. Nach weiterem 1-stündigen Rühren bei 400C wird die Mischung auf 15 - 200C unter Rühren gekühlt und das unlösliche Produkt wird anschließend durch Vakuumfiltration gewonnen. Der feuchte Filterkuchen wird in einer Mischung von 2 1 Aceton und 0,5 1 Methanol suspendiert und 1 h bei 200C gerührt. Das Produkt wird abfiltriert, auf dem Filter mit 0,2 1 Methanol/Aceton 2:8 v/v und anschließend mit Aceton gewaschen und in einen Vakuumexsikkator überführt und getrocknet. Eine zweite- Fraktion wird durch Einengen des Filtrats auf 0,5 1 und Vermischen des Konzentrats mit 0,5 1 Aceton erhalten. Dieses Material wird abfiltriert, erneut in 1 1 Methanol/Aceton 1:5 v/v suspendiert, isoliert und getrocknet, wobei weitere 22,1 g des Produkts erhalten wurden, das hinsichtlich der Qualität der ersten Fraktion entspricht. Gesamtausbeute 86,1 g (93%).
1 Analysendaten:
C21H22N3°5SNa*H2° MG: 4 51,49
CO2Na
Das Produkt wird als kristallines Hydrat erhalten.
20 Elementaranalyse:
ber. :
| %c | 55,85 | gef.: %C | 55,50 |
| %H | 4,91 | %H | 5,00 |
| %N | 9,31 | %N | 8,89 |
| %S | 7,10 | %S | 6,83 |
| %KF(H2O) | — | %KF(H2O) | 4,58 |
| % Sulfat | % Sulfat | ||
| Asche | 5,09 | Asche (als Na) | 4,77 |
30 Das IR-Spektrum ist in der beiliegenden Figur gezeigt, Im UV-Spektrum zeigt die Verbindung die folgende Absorption: = 222 nm (E = 14423)
3 5 Kernre sonan ζ spek trum
Chemische Verschiebung (in bezug auf Trimethylsilylpropansulfonsäure 0 ppm in D_0 unter Wassereliminierung)
| 7,35 | Dublett | 2H | (Aromaten | ) H1 |
| 6,95 | Dublett | 2H | (Aromaten | \ TT I |
| 6,0 | Dublett | 1H | (Vinyl) | H7 |
| 5,75 | Multiplett | 1H | (Vinyl) | H8 |
| 5,25 | Singulett Γ | 2 | Singuletts | H2, H4, H5 |
| 4,78 | Singulett I | 3H | ||
| 3,47 | Dublett vom Dublett | 2H | CH6 | |
| 1,65 | Dublett | 3H | CH3 | |
| 1 ,50 | Singulett | 6H | 2(CH?) |
Anstelle von Aceton kann man in dem obigen Verfahren auch andere Ketone verwenden, beispielsweise Cyclohexanon, Methylethylketon, Cyclopentanon, Methylvinyl keton und Methylisobutylketon.
30 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten Imidazolidinonderivats werden als Trockenpulver zu 175 ml Wasser gegeben, das zuvor auf 40 C erwärmt wird und das sich in einem Reaktionsgefäß befindet, welches mit Rührer, Thermometer, Tropftrichter und pH-Elektrode ausgerüstet ist. Der pH der Reaktionsmischung steigt beim Lösen des Acetonderivats und wird im Bereich von 5,8 bis 6,0 durch Zutropfen von 1N HCl gehalten. Nach 15 min wird eine zweite 30 g Portion des Imidazolidinonderivats zugegeben, wobei der pH bei 5,8 - 6,0 gehalten wird. Die letzte Portion des Imidazolidinonderivats (26 g) wird
ungefähr 15 min nach Zugabe der zweiten Portion in der gleichen Weise zugegeben, der pH-Wert während eines Zeitraums von 4/5 h verfolgt und während dieses Zeitraums durch Zugabe einer 1N HCl bei 5,8 - 6,0 gehalten. Die Mischung wird dann auf ungefähr 0°c gekühlt und der pH wird durch Zugabe von 1N Salzsäure auf 4,1 eingestellt. Nach 20 min wird das Produkt abfiltriert, • der Filterkuchen mit 100 ml eiskaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 62,4 g (83,6%).
Mittels PMR kann gezeigt werden, daß dieses Material 1,5 Gew.-% des (E)-Isomers enthält. Mittels HPLC ergibt sich, daß dieses Material zu 94,9 Gew.-% aus dem gewünschten (Z)-Isomeren und zu 1,78 Gew.-% aus (E)-Isomeren besteht. * .
Das nachfolgend beschriebene System ist für eine HPLC-Untersuchung des Rohmaterials aus Beispiel 1 und des Produkts aus Beispiel 2 auf die Anteile an (Z)- und (E)-Komponenten (BMY-28100/BMY-28167) geeignet.
Betriebsbedingungen; (Säule: Lichrosorb C-18, Cat. No.
218604)
Mobile Phase: Pumpe A: 97,5 Teile 0,1M NH4H3PO4, pH 4,4, 2,5 Teile Acetonitril
Pumpe B: Acetonitril
Gradient: Aus 100% A zu 75% A/25% B in 25 min,
10-minütiges Ä'quilibrieren der Säule
Verdünnungsmittel: 25% Acetonitril/Wasser
Injektionsvolumen: 10 μΐ
Flow: 1,0 ml/min
Detektor: UV bei 230 nm
| Probenkonz. | BMY-28100 Mischung, | 2 | mg/ |
| Retentionszeiten: | BMY-28100 = | 11 | min |
| BMY-28167 « | 13 | min | |
| BMY-28100 | |||
| Acetonid = | 17 | min | |
| BMY-28167 | |||
| Acetonid = | 19 | min |
Umwandlung des Natriumsalzes eines Imidazolidinonderivats des Antibiotikums mit Natriumbisulfit
125 mg des Produktes nach Beispiel 1 werden in 1 ml Wasser bei 45 - 500C gelöst. 62,5 mg (ungefähr 2,5 Mol Äquivalente) Natriumbisulfit werden unter Rühren während 20 min zu dieser Lösung gegeben. Zu diesem Zeitpunkt ist es zweckmäßig, BMY-28100 Monohydrat-Impfkristalle (falls verfügbar) zuzugeben, dies ist jedoch nicht wesentlich. Es wird eine weitere halbe Stunde erhitzt und gerührt. Die Mischung wird dann auf Raumtemperatur gekühlt, eine weitere halbe Stunde unter Rühren gehalten und das Produkt wird anschließend isoliert. Die Ausbeute beträgt ungefähr 60% BMY-28100 Monohydrat, das 1,8% an (E)-Isomer enthält.
Acetonimidazolidinonderivat von BMY-28100 Dimethylformamid-Solvat
Materialien: 4,62 g (0,0092 m) BMY-28100 · 1,5 DMF 3,32 g (0,02 m) Natrium-2-ethylhexanoat 100 ml Aceton 40 ml Methanol 0,18 ml (0,1 m) Wasser
Eine Aufschlämmung von BMY-28100 '1,5 DMF in der Methanol/Aceton-Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt, wobei man das Natrium-2-ethylhexanoat und an-' schließend das Wasser zugibt. Die Mischung wird unter weiterem Rühren auf 40 C erwärmt. Innerhalb von ungefähr 5 min bildet sich eine klare Lösung. Etwa 10 min danach beginnt sich ein Niederschlag auszubilden. Die Mischung wird unter Rühren 2 1/2 h bei 40 C gehalten
und anschließend auf ungefähr 18°C abgekühlt, das Produkt wird isoliert. Das Produkt ist im wesentlichen identisch mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt.
Beispiel 5 Kapselformulierung
Die nachfolgenden Materialien werden im Trockenzustand vermischt und anschließend in Hartgelatinekapseln bis zu einem Füllgewicht von 0,34 5 g gegeben.
302,5 g Natrium-7-l2,2-dimethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-1-imidazolinyl]-3-[(Z)-1-propenyl]-ceph-3-em-4-carboxylat-hydrat (Beispiel 1) 35
2,0 g Magnesiums*,earat
3 0,0 g mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102) 10,5 g Stärke
Diese Menge reicht für 1 000 zur oralen Verabreichung geeigneten Kapseln.
Beispiel 6 Injektionslösung
Beispiel 1 wird unter aseptischen Bedingungen durchgeführt, um steriles kristallines Natrium-7-[2,2-dimethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-i-imidazolinyl]-3-[(Z)-1- propenyl]-ceph-3-em-4-carboxylat zu erhalten. Die Wasserlöslichkeit dieser Verbindung beträgt mehrere 100 mg/ml und dementsprechend sind geeignete Dosismengen in üblichen wäßrigen Injektionsträgern, wie Wasser, Glucoselösung, normale Kochsalzlösung u.dgl., leicht löslich. Beispielsweise können 302,3 mg an sterilem kristallinem Material auf einzelne Vials verteilt werden, welche mit sterilen Gummistopfen versehen und mit Aluminiumdichtungen verschlossen sind. Im Zeitpunkt der Anwendung injiziert man 2 - 3 ml des Injektionsträgers, beispielsweise steriles Wasser, in das Vial, zieht die Injektionslösung dann in die Spritze auf und verabreicht mittels parenteraler Injektion. Die Menge an Natrium-7-[2,2-dimethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-i-imidazolinyl]-3-[(Z)-1-propenyl]- ceph-3-em-4-carboxylat entspricht dem Moläquivalent von 250 mg des Antibiotikums BMY-28100.
B-e !spiel 7
Aus den folgenden Bestandteilen werden 100 zur rektalen Verabreichung geeignete Suppositorien hergestellt.
154,8 g einer harten, spröden Fett-Suppositoriengrundlage mit niedriger Hydroxylzahl, beispielsweise Witepsol H-15 (Dynamit-Nobel) 10
30,23 g Natrium-7- P^-dimethyl-'i-('l-hydroxyphenylJ-S-oxo-i-imidazolinyl] -3-[(Z)-1-propenyl]-ceph-S-em-^-carboxylat-mo'nohydrat.
Die Fettgrundlage wird bei 50 - 600C geschmolzen und anschließend bis auf eine Temperatur gerade oberhalb des Schmelzpunktes (35°C) unter mäßigem Rühren gekühlt. Das Imidazolidinylderivat wird dann auf die Oberfläche der geschmolzenen Grundlage gestreut, bis die gesamte Menge während eines Zeitraums von 15 min verteilt ist. Man rührt eine weitere Stunde und gießt die Mischung dann in vorgeheizte Suppositorienformen. Die Form und den Inhalt läßt man dann auf 22 - 26°C abkühlen, die Suppositorien werden entfernt und verpackt. Jedes Suppositorium enthält eine Dosismenge, die 250 mg des Antibiotikums BMY-28100 äquivalent ist.
Claims (16)
- Erfindungsanspruch.' Verfahren zur Reinigung des Antibiotikums 7-[D-2-g Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(Z)-1 -propenyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure, gekennzeichnet dadurch, daß man(A) eine Mischung aus diesem Antibiotikum und dem (E) - Isaner davon mit einem Reagens zur Bildung des Natriumsalzes in Gegenwart eines Alkylketons,alicyclischen Ketons, Arylketons oder Aralkylketons mit einem Molekulargewicht von weniger als 200 unter solchen Reaktionsbedingungen zur Umsetzung bringt, daß das Natriumsalz des Imidazolidinonderivats des Antibiotikums unddas Natriumsalz des I-midazolidinonderivats des (E)-Isomers gebildet werden,(B) die in Stufe (A) erhaltenen Imidazolidinon-derivate in einem Lösungsmittel suspendiert,in dem das Natriumsalz des Imidazolidinonderivates (E)-Isomer löslich ist und in dem das Natriumsalz des Imidazolidinonderivates des Antibiotikums im wesentlichen unlöslich ist, so daß eine Suspension des Antibiotikumderivates in einer Lösung des Derivates des (E)-Isomers erhalten wird und(C) das unlösliche Antibiotikumderivat aus dieser Suspension im wesentlichen frei an dem (E)-Isomerderivat gewinnt, und(D) das in Stufe (C) gewonnene Antibiotikumderivat in das Antbiotikum überführt.
- 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Keton in Stufe (A) Aceton verwendet.ι Ι Ö
- 3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man als Reagens zur Bildung des Natriumsalzes in Stufe (A) Natrium-2-ethylhexanoat verwendet und die Umsetzung in einem flüssigen Medium durchführt.
- 4. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß das flüssige Medium eine reaktionsinerte organische Flüssigkeit, ein Alkylketon, alicyclisches Keton, Arylketon oder Aralkylketon mit einem Molekulargewicht von weniger als 200 oder Mischungen davon umfaßt, wobei sich bei der Durchführung der Stufe (A) eine Lösung in diesem Medium bildet.
- 5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß man Methanol und Aceton verwendet.
- 6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß man die Ums
durchführt.man die Umsetzung bei einer Temperatur von 35 - 55°C - 7. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch,daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von 40 - 55°C durchführt.
- 8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Keton in Stufe (A) Aceton verwendet und das Lösungsmittel in Stufe (B) Aceton umfaßt.
- 9. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß man als Lösungsmittel in Stufe (B) eine Mischung von Methanol und Aceton verwendet.
- 10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß das in Stufe (C) gewonnene Antibiotikum Natrium-7-[2,2-dimethyl-4-ε~ ο ι(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-i-imidazolidinyll-3-[(Z)—__ 1-propenyl]-ceph-3-em-4-carboxylat oder ein kristallines Hydrat davon ist.
- 11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß die in Stufe (A) behandelte Antibiotikummischung ein kristallines Solvat der 7-[D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[ (Z) -1-propenyl] -ceph-S-em^-carbonsäure und dessen (E)-Isomer umfaßt.
- 12. Verfahren nach Punkt 11, gekennzeichnet dadurch, daß das Solvat das Hydrat ist.
- 13. Verfahren nach Punkt 11, gekennzeichnet dadurch, daß das Solvat das Dimethylformamid-Solvat ist.
- 14. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe (D) das Antibiotikumderivat durch Um-Setzung mit Wasser bei pH 3-7 oder durch Umsetzung mit Natriumbisulfitlösung in das Antibiotikum überführt.
- 15. Verfahren nach Punkt 14, gekennzeichnet dadurch, daß man Natrium-7- 2,2-dimethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-1-imidazolidinyl]-3-[(Z)-1-propenyl]-ceph-3- em-4-carboxylat mit Wasser bei pH 5,8 bis 6,0 und 40 - 500C in Kontakt bringt und 7-[D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(Z)-1-propenyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure oder ein kristallines Hydrat davon gewinnt.
- 16. Verfahren nach Punkt 14, gekennzeichnet dadurch, daß man Natrium-7-[2,2-dimethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-5-OXO-1-imidazolidinyl]-3-[(Z)-1-propenyl]-ceph-3- em-4-carboxylat mit wäßriger Natriumbisulfitlösungin Kontakt bringt und 7-[D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl) -acetamido]-3-[(Z)-1-propenyl]-ceph-3-em-4-carbonsaure oder ein kristallines Hydrat davon gewinnt.\\\ΐ<ζ\λ ΛSjüU ~X(x\o-tilt
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