CS262442B2 - Method of 7-(d-2-amino-2(4-hydroxyphenyl)acetamido)-3-((z)-1-propenyl)ceph-3-em-carboxyl acid cleaning - Google Patents
Method of 7-(d-2-amino-2(4-hydroxyphenyl)acetamido)-3-((z)-1-propenyl)ceph-3-em-carboxyl acid cleaning Download PDFInfo
- Publication number
- CS262442B2 CS262442B2 CS868555A CS855586A CS262442B2 CS 262442 B2 CS262442 B2 CS 262442B2 CS 868555 A CS868555 A CS 868555A CS 855586 A CS855586 A CS 855586A CS 262442 B2 CS262442 B2 CS 262442B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- isomer
- derivative
- antibiotic
- propenyl
- sodium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 4
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 title 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 32
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 150000008624 imidazolidinones Chemical class 0.000 claims description 22
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 16
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 5
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKEPEQQTVNOOLS-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one;sodium Chemical compound [Na].O=C1NCCN1 WKEPEQQTVNOOLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 BMY-28100) forms imidazolidinone derivatives Chemical class 0.000 abstract description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 2
- WDLWHQDACQUCJR-SIXHQJJBSA-N (6R)-7-[[(2R)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(Z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)\C=C/C)C(=O)O)C1=O)C1=CC=C(C=C1)O WDLWHQDACQUCJR-SIXHQJJBSA-N 0.000 abstract 1
- XFIMQDGBHJULGY-WFDQOPGTSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)\C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)\C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 XFIMQDGBHJULGY-WFDQOPGTSA-N 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical class CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002461 imidazolidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000002655 kraft paper Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJIBBTJBVQZPKJ-UHFFFAOYSA-N 1-trimethylsilylpropane-1-sulfonic acid Chemical compound CCC([Si](C)(C)C)S(O)(=O)=O PJIBBTJBVQZPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical class C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012984 antibiotic solution Substances 0.000 description 1
- 229940053194 antiepileptics oxazolidine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- ACXMTAJLYQCRGF-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical class S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC1=CN=N[N]1 ACXMTAJLYQCRGF-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229960002420 cefatrizine Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/12—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/58—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with a nitrogen atom, which is a member of a hetero ring, attached in position 7
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
I natrium-7 - [ D-2-amino-2- (4-hydroxyfenyl)acetamido]-3-[ (E ) -1-propenyl ]cef-3-em-4-karboxylát sodná sůl imidazolidinonového derivátu an tibiotika sodná sůl antibiotika natrium-7- [ D-2-amino-2- (4-hydroxyf enyl) acetamido ]-3-((Z) -1-propenyl ] cef-3-em-4-karboxylát sodná sůl (E)-isomeru
p) /CH3
CH-CH kde
R a R1 znamenají zbytky ketonu odpovídajícího vzorci
O
II ,
RCR1 ...............
kde
R a R1 buď nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jsou spolu spojeny za vzniku cyklopentanonu, cyklohexanonu nebo cyklohexenonu, sodná sůl imidazolidinového derivátu (E)-isomeru
kde
R a R1 mají shora uvedený význam.
O shora uvedených imidazolidlnových derivátech, v nichž R a R1 představují methylové skupiny se někdy hovoří jako o acetonidech.
Antibiotikum BMY-28100 a jeho (E)-isomer BMY-28167 jsou popsány v americkém patentovém spisu č. 4 520 022 (Hoshi a spol.) uděleném 28. května 1985. Tyto látky se syntetizují metodami zahrnujícími výstavbu
3-(l-propenylové) skupiny reakcí acetaldehydu s fosforanylovými meziprodukty připravenými z výchozích 3-halogenmethylcefalosporinů. Tento typ syntézy je znám jako Wittígova syntéza a v daném případě při ní vzniká směs cis- a trans-isomerů na propenylové dvojné vazbě. O cis-isomeru se hovoří jako o (Z)-isomeru a trans-isomer se označuje jako (E)-isomer. (Z)-isomer je výhodný vzhledem к lepší aktivitě proti gramnegativním bakteriím v porovnání s (E)-isomerem. Aby se dosáhlo maximálního antibiotického efektu je pro farmaceutické účely žádoucí používat (Z)-isomer v podstatě prostý (E)-isomeru. Výrazem „v podstatě prostý' se míní, že (Z)-isomer obsahuje nejvýš 2 % hmotnostní (E)-isomeru.
Problém tedy spočívá v izolaci BMY-28100 ze směsí obsahujících tuto látku spolu s (E)-isomerem. Postupy 8 a 9 obsažené ve sloupcích 20 a 21 shora citovaného patentu autorů Hoshi a spol. ilustrují izolaci antibiotika prakticky prostého (E)-isomeru ze směsi obsahující toto antibiotikum a (E)-isomer pomocí preparativní kapalinové chromatografie s vysokou rozlišovací schopností. Kapalinová chromatografie s vysokou rozlišovací schopností však není vhodná pro průmyslovou produkci klinických a komerčních množství antibiotika, jak je tomu v tomto případě. Další obvyklé fyzikální metody dělení směsí geometrických isomerů na olefinické dvojné vazbě, jako jsou trakční krystallzace a selektivní absorpční techniky, se u směsí obsahujících BMY-28100 ukázaly jako neúspěšné.
Imldazolidinonové deriváty toho typu, jaký je popsán v projednávaném vynálezu, se připravují především v případě cefalosporlnových a penicilínových antibiotik obsahujícíích v poloze 7a-amino-a-fenylacetamidový substituent. Je možno poukázat například na americký patentový spis č. 3 198 804 a na publikaci G. A. Hardcastle a spol., J. Org. Chem., 31, 897 (1966), které pojednávají o derivátech ampicillnu sloužících jako pře5 kursory léčiv· a aplikovaných к terapeutickým účelům. Samotné antibiotikum se pak z tohoto- prekursoru uvolní v těle pacienta. Americký patentový spis č. 3 994 884 (Weir) popisuje analogické deriváty cefalosporinů obsahujících v poloze 3 vinylovou skupinu a britský patentový spis č. 1 503 31Ό se týká takovýchto derivátů cefatrizinu. Také americký patentový spis č. 4 026 688 (M. Kaplan a spol.) popisuje oxazolidinové deriváty cefatrizinu s různými aromatickými aldehydy. Tyto; práce však nikde nepopisují aplikací těchto derivátů к dělení směsí cefalospori6 nů u nichž se vyskytuje isomerie na dvojné vazbě.
Způsob řízení vzájemného poměru cis- a trans-isomerů olefinů vznikajících při Wittigově reakci s aldehydy studovali H. O. House a spol., Journal of Organic Chemistry, 29, 3 327 až 3 333 (1963) pokud jde o účinek rozpouštědel a různých přísad v průběhu reakce.
Vynález se týká imidazolidinonového derivátu 3- [ (Z) -1-propenyl) cef alosporin-karboxylové kyseliny obecného vzorce
С1Ф-СНСН3 jeho farmaceuticky upotřebitelných solí s kovy nebo aminy, jakož i krystalických solvátů této kyseliny nebo jejích solí s farmaceuticky přijatelnou kapalinou.
Ve shora uvedeném obecném vzorci mohou R a R1 obecně představovat organické zbytky alkylkeíomi, alicykhckého ketonu, aryl- nebo aralkylkctonu obecného vzorce
O
II RUR1 s molekulovou hmotností do 200, přičemž zbytkv ve významu symbolů R a R1 mohou být stejné nebo rozdílné. Výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž alespoň jeden ze symbolů R a R1 představuje alkylovou skupinu obsahující do 4 atomů uhlíku, nebo v nichž jsou tyto zbytky spojeny za vzniku šestičlenného kruhu. Nejvýhodnější jsou ty sloučeniny, v nichž R a R1 představují methylové skupiny.
Zmíněné sloučeniny jsou zvlášť vhodné jako meziprodukty při čisticím postupu majícím za cíl přípravu antibiotika s cis- či (Z)-konfigurací, prakticky prostého (E)-tsomeru. Při. syntézách se toto antibiotikum obecně získává jako směs obsahující jak (Z)- tak (E)-isomer,, zatímco pro farmaceutické účely je žádoucí (Z)-isomer. Nyní bylo zjištěno, že sodné soli imidazolid.monových derivátů antibiotika jsou v podstatě nerozpustné v různých organických rozpouštědlech, zatímco sodné soli imidazolidinonových derivátů odpovídajícího (E)-isomeru rozpustné jsou. Tato skutečnost poskytuje možnost separace antibiotika se žádoucí (Z)-konfigurací ve formě krystalické sodné soli shora uvedeného derivátu, z níž je pak možno regenerovat nebo uvolnit samotné antibiotikum.
Shora uvedené látky je možno připravovat ve formě farmaceuticky upotřebitelných solí s kovy nebo aminy, které se často izolují jako krystalické solváty, v nichž krystaly obsahují určitý podíl kapalného prostředí, z něhož byla krystalizace prováděna. Solvátem se míní krystalická sloučenina obsahující v krystalové mřížce určitý podíl rozpouštědla, která má obvykle krystalickou strukturu, jíž lze charakterizovat rentgenovou práškovou difrakční spektrometrií. Tyto sloučeniny jsou pevné látky stálé při teplotě místnosti. Výhodná sloučenina podle vynálezu odpovídá shora uvedenému vzorci, v němž R a R1 představují methylové skupiny, kterážto sloučenina se izoluje jako krystalická sodná sůl ve formě monohydrátu.
Výše zmíněné látky se připravují z antibiotika BMY-28100 konverzí tohoto antibiotika na sůl s alkalickým kovem v přítomnosti shora uvedeného ketonu. Výsledné produkty se izolují ve formě solí s alkalickými kovy. Vzhledem к jejich stabilitě v pevném stavu jsou jako suché farmaceutické preparáty použitelné farmaceuticky upotřebitelné soli s kovy a aminy. Ty látky, které jsou rozpustné ve vodě, jsou zvlášť upotřebitelné pro přípravu lékových forem к parenterálnímu podání. Zmíněné sloučeniny jsou v těle pacienta hydrolýzou nebo působením enzymů přeměňovány na antibiotikum BMY-28100. Hydrolýza probíhá v kyselé oblasti pH, jako při pH 3 až 7, které se vyskytuje v různých tkáních nebo orgánech savců. Působením silné vodné kyseliny (pH nižší nebo rovné 1) se soli s kovy a aminy přeměňují na ve vodě rozpustnou kyselou formu oxazolidinonových produktů podle vynálezu.
Způsob čištění podle vynálezu je možno používat u směsí antibiotika BMY-28100 ob7
282442 sáhujících zhruba od 2 do 65 % hmotnostních odpovídajícího (E)-isomeru. Směsi obsahující 2 % nebo méně (E)-isomeru se pro farmaceutické účely pokládají za prakticky prosté (Ej-isomeru. Vynález si tedy klade za cíl přípravu preparátů antibiotika BMY-28100 prakticky prostého (E)-isomeru. Vynález rovněž popisuje prekursory antibiotika BMY-38100, které jsou zvlášť vhodné pro farmaceutické lékové formy.
Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, že se nejprve směs antibiotika BMY-28100 obsahující od 2 % zhruba do 65 % hmotnostních (E)-isomeru uvede do styku s činidlem vytvářejícím sodnou sůl, v přítomnosti ketonu obecného vzorce
O
RCR1
Jako činidlo vytvářející sodnou sůl se s výhodou používá sodná sůl kyseliny, která je slabší kyselinou než antibiotikum nebo jeho (E)-isomer. Shora uvedená reakce se s výhodou provádí v roztoku a pro tento první stupeň je žádoucí vybírat rozpouštědla a činidla vytvářející sůl tak, aby reakční směs tvořila na začátku reakce roztok nebo aby na roztok přešla v průběhu reakce. Jakmile se vytvoří imidazolidinonový derivát, začne se z reakční směsi zrázet sodná sůl imidazolidinonového derivátu antibiotika, protože má nižší rozpustnost než sodná sůl imidazolidinonového derivátu [E)-isomeru. Po ukončení reakce se sodná sůl imidazolidinonového derivátu antibiotika izoluje filtrací nebo odstředěním. Výsledný produkt je sám o sobě upotřebitelný pro farmaceutické účely nebo jej lze převést na žádané antibiotikum prakticky prosté (E)-isomeru.
Při shora popsaném postupu se jako solitvorné činidlo používá s výhodou natrium-2-ethylhexanoát, к danému účelu však lze použít i jiná činidla, jako octan sodný nebo sodné soli jiných karboxylových kyselin. Jako rozpouštědlo v kombinaci s ketonem užívaným к vytvoření imidazolidinonu se s výhodou používá inertní organické rozpouštědlo, jako kapalný alkanol nebo ester. К usnadnění rozpuštění je možno použít i minimální množství vody. Výhodnými rozpouštědly jsou směsi methanolu a acetonu. Acetonidy BMY-28100 a BMY-28167 jsou velmi dobře rozpustné v methanolu a prakticky nerozpustné v acetonu. V souladu s tím se složením směsí těchto rozpouštědel upravuje žádaný poměr rozpustnosti. Vhodné jsou směsi methanolu a acetonu obsahující od 20 do 50 °/o objemových methanolu. Sodná sůl 2,2-dimethylimidazolidinonového derivátu antibiotika je ve směsi methanolu a acetonu při teplotě místnosti nebo při teplotě nižší, než je teplota místnosti nerozpustná, zatímco sodná sůl 2,2-dimethyllmidazolidinonového derivátu (E)-isomeru rozpustná je. Na základě těchto rozdílů v rozpustnosti je možno oddělit tyto, jinak velmi podobné materiály.
Shora popsaný postup probíhá při teplotě místnosti, s výhodou se však používá poněkud zvýšená teplota, protože v takovémto případě se zvyšují rozpustnosti reakčních složek a zvyšuje se reakční rychlost. Optimální teplotu je možno stanovit snadno a jednoduše experimentálně, přičemž se přihlíží к stabilitě antibiotika а к ztrátám vznikajícím při jeho rozkladu při vyšší teplotě, jakož i ke krystalové formě vznikajícího produktu. Při použití methanolu a acetonu, v souladu s výhodným provedením vynálezu, se výhodně pracuje při teplotě 35 až 55 stupňů Celsia. Produkt krystaluje ve formě, s níž se lépe manipuluje, při teplotě 40 až 55 °C.
Pokud se používají alkyl-, aryl- nebo· aralkylketony, jež nejsou vhodnými rozpouštědly pro antibiotikum a jeho (E)-isomer, je možno tyto ketony používat v roztoku v organickém rozpouštědle, a to zhruba v chemicky ekvivalentním množství vztaženo na antibiotikum a jeho (E)-isomer. V tomto případě se volí takové rozpouštědlo, v němž je sodná sůl imidazolidinonového derivátu antibiotika, vyrobená z výše uvedeného ketonu, nerozpustná, zatímco sodná sůl imidazolidinonovébo derivátu (E)-isomeru v něm rozpustná je. Testování různých kombinací ketonů, solitvorných činidel a rozpouštědel к tomuto účelu se nijak nevymyká z běžné laboratorní praxe.
Způsob podle vynálezu je možno použít u směsí obsahujících antibiotikum BMY-28100, v nichž jsou antibiotikum a jeho (E)-isomer přítomny v solvatované formě. Tak například při práci podle shora citovaného amerického patentového spisu č. 4 520 022 vzniká krystalický monohydrát, který je vhodnou formou pro zpracování způsobem podle tohoto vynálezu. Další vhodnou formou je dimethylformamidový solvát.
Farmaceuticky upotřebitelné soli s kovy a soli s aminy jsou takové soli, které jsou za okolních podmínek stálé, a v nichž přítomný kationt nijak výrazněji nepřispívá к toxicitě nebo biologické aktivitě soli. Mezi vhodné soli s kovy náležejí soli sodné, draselné, vápenaté, zinečnaté a hořečnaté. Výhodné jsou soli sodné a draselné, které se vyznačují vysokou rozpustností ve vodě. Soli s aminy se připravují z aminů používaných například u benzylpenicilinu, které jsou schopné vytvářet stabilní soli s karboxylovou skupinou, mezi něž náležejí trialkylaminy, jako triethylamin, prokain, dibenzylamin, N-benzyl-(tf-fenethylamin, 1-efenamin, N,N‘-dibenzylethylendiamin, dehydroabietylamin, N-ethylpiperidin, benzylamin a dicyklohexylamm. Některé z těchto solí s aminy jsou nerozpustné ve vodě.
Upotřebitelnost natrium-7- [ 2,2-dimethyl-4- (4-hydroxyf enyl) -5-oxo-l-imidazoli9
232442 dinyl]-3-( (Z)-l-propenyl]cef-3-em-4-kar- » boxylátu jako roztokové lékové formy pro parenterální injekční aplikaci dokládá následující zkouška. Připraví se vodný roztok obsahující 250 mg/ml shora uvedené soli a měří se koncentrace antibiotika v roztoku při několikahodinovém skladování při teplotě místnosti. Bylo zjištěno, že roztok mající pH 7,2 ztrácí 10 % účinnosti zhruba za 2 hodiny. Tento výsledek svědčí o daleko vyšší stabilitě v porovnání se stabilitou roztoku sodné soli samotného antibiotika, kterýžto.roztok má pH 8,2 a ztrácí 10 % své účinnosti během 30 minut. Protože 10% ztráta účinnosti je obecně tolerována, je к přípravě roztoku antibiotika к dispozici dostatečně dlouhá doba (nejméně 2 hodiny).
Stabilitu shora uvedené látky v pevném stavu dokládá následující pokus, při němž se vzorky látky skladují různě dlouhou dobu při různě vysoké teplotě a v jednotlivých časových intervalech se měří čistota vzor ku. Dosažené výsledky jsou shrnuty v následující tabulce:
Stabilita v pevném stavu skladovací teplota (°C) obsah původní látky (%) doba skladování
| 4 týdny | 37 | 100 |
| 4 týdny | 45 | 102 |
| 4 týdny | 56 | 98,6 |
| 1 týden | 70 | 94,0 |
| 1 den | 100 | 80,0 |
DaJší výhodou způsobu podle vynálezu je, že antibiotikum izolované hydrolýzou sodné soli imidazolidinonového derivátu antibiotika obsahuje menší množství barevných nečistot.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
Imidazolidinonové deriváty připravované z acetonu
102 g pevné směsi tvořené 83 % krystalického monohydrátu antibiotika BMY-28100 a 17% jeho (E)-isomerů (BMY-28167) se rozmíchá se 2 litry acetonu, suspenze se za míchání zahřeje na 40 °C a za neustálého míchání se к ní přidá nejprve 83,1 g (0,5 molu) natrium-2-ethylhexanoátu v práškové formě a pak 1,2 litru methanolu. Během 5 minut přejde směs na čirý roztok, který se dále míchá při teplotě 40 °C. Po 15 minutách začne krystalovat sodná sůl imidazolidinonového derivátu antibiotika, odvozeného od acetonu, tj. natrium-7-[2,2-dimethyl-4-(4-hydroxyfenyl)-5-oxo-l-imidazo li dinyl ] -3- [ 1- (Z) -propenyl ] cef-3-em-4-karboxylát. Po 1 hodině směs velmi zhoustne а к usnadnění míchání se к ní přidá 1 litr směsi stejných objemových dílů methanolu a acetonu. Po dalším jednohodinovém míchání při teplotě 40 °C se směs za míchání ochladí na 15 až 20 °C a nerozpustný produkt se izoluje vakuovou filtrací. Vlhký filtrační koláč se suspenduje ve směsi 2 litrů acetonu a 0,5 litru methanolu a suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě 20 °C. Produkt se odfiltruje, promyje se na filtru 0,2 litru směsi methanolu a acetonu (2:8 objem/objem) a pak acetonem, přenese se do· vakuového exsikátoru a vysuší se. Druhý podíl produktu se získá zahuštěním filtrátu na objem 0,5 litru a smísením koncentrátu s 0,5 litru acetonu. Vyloučený materiál se odfiltruje, znovu se suspenduje v 1 litru směsi methanolu a acetonu (1:5 objem/objem), produkt se odfiltruje a vysuší se. Získá se dalších 22,1 g produktu, jehož kvalita je stejná jako kvalita prvního podílu. Celkový výtěžek činí 86,1 g (93 %).
Analytické údaje:
Struktura:
I sumární vzorec: C2iH22N3O5SNa . H2O mol. hmotnost 451,49
Produkt rezultuje ve formě krystalického hydrátu.
Elementární analýza:
nalezeno vypočteno
| % | c | 55,85 |
| % | H | 4.91 |
| % | N | 9,31 |
| % | S | 7,10 |
| % | KF (H2O) — |
% sulfátového popela 5,09 % C 55,50 % H 5,00 % N 8,89 % S 6,83 % KF (H2O) 4,58 % sulfátového popela (jako Na) 4,77
Infračervené absorpční spektrum je uvedeno na připojeném obrázku, kde na ose °/o jsou uvedeny vlnočty v cm-1 a na ose у transmitance v %.
V ultrafialové oblasti dochází к následující absorpci:
Amax = 222 nm (E — 14 423).
Nukleární magnetické rezonance:
chemické posuny (vzhledem к trimethylsilylpropansulfonové kyselině, v ppm, v deuteriumoxidu s eliminací vody)
| 7,35 | dublet | 211 (aromatika) | Hl |
| 6.95 | dublet | 2I-I (aromatika) | II1 |
| 6,0 | dublet | 1H (vinyl) | I-f |
| 5,75 | multiplet | 1H (vinyl) | 11» |
| 5,25 | singlet | 2 singlety, | H2, H4, H5 |
| 4,78 | singlet | 3H | H5 |
| 3,47 | dublet dubletů | 2H | СН» |
| 1,65 | dublet | 3H | CH9 |
| 1,50 | singlet | 6H | C [CILi’4 |
Při shora popsaném postupu je možno namísto acetonu použít jiné ketony, jako cyklohexanon, methylethylketon, cyklopentanon, methylvinylketon a methylisobutylketon.
Příklad 2
HydroJýza imidazolidinonového derivátu na antibiotikum
Do reakční nádoby opatřené míchadlem, teploměrem, přikapávací nálevkou a elektrodou к měření pH se předloží 175 ml vody, která se zahřeje na 40 °C a přidá se к ní 30 g suchého práškového imidazolidinonového derivátu vyrobeného v příkladu 1. V průběhu rozpouštění acetonového derivátu hodnota pH reakční směsi vzrůstá a přikapáváním IN kyseliny chlorovodíkové se udržuje v rozmezí pH 5,8 až 6,0. Po 15 minutách se přidá druhý podíl imidazolidinonového derivátu o hmotnosti 30 g, přičemž pH se stále udržuje v rozmezí od 5,8 do 6,0. Zhruba za 15 minut po druhém podílu se stejným způsobem přidá ještě třetí podíl imidazolidinonového derivátu o hmotnosti 26 gramů. Hodnota pH se sleduje v průběhu
4,5 hodiny a v tomto období se přidáváním IN kyseliny chlorovodíkové udržuje v rozmezí od 5,8 do 6,0. Reakční směs se ochladí zhruba na 0°C, přidáním IN kyseliny chlorovodíkové se okyselí na pH 4,1 a po 20 minutách se produkt odfiltruje. Filtrační koláč se promyje 100 ml ledově chladné vody a vysuší se ve vakuu. Získá se 61,4 g (83,6 %) produktu, který podle protonové magnetické rezonance obsahuje 1,5 % hmotnostního (E)-isomeru a podle kapalinové chromato grafie s vysokou rozlišovací schopností obsahuje 94,9 % hmotnostního žádaného antibioticky účinného (Z)-isomerů a 1,78 % hmotnostního (E)-isomeru.
Následující systém je vhodný pro provedení kapalinové chromatografie s vysokou rozlišovací schopno-stí к čištění surového materiálu z příkladu lak stanovení poměru (Z)- a (E)-isomerů (BMY-28100/BMY-28167) v produktu z příkladu 2.
Kolona:
Lichrosorb C-18, č.218604
Mobilní fáze:
čerpadlo A 97,5 dílu Ο,ΙΜ NH4H2PO4, pH 4,4, 2,5 dílu acetonitrilu čerpadlo В acetonitril
Gradient:
od 100 % A do 75 °/o A/25 % В během 25 minut, desetiminutová ekvilibrace kolony
Ředidlo:
25% vodný acetonitril
Objem nástřiku:
<ul
Průtok:
1,0 ml/min
Detekce:
UV při 230 nm
Koncentrace vzorku:
směs obsahující ΒΜΥ-281Ό0 v množství 2 miligramy na ml
| Retenční časy: | ||
| BMY-28100 | 11 | minut |
| BMY-18167 | 13 | minut |
| BMY-28100-acetonid | 17 | minut |
| BMY-28J.67-acetonid | 19 | minut |
Příklad 3
Reakce sodné soli imidazolidinonového derivátu antibiotika s hydrogensiřičitanem sodným
125 ml produktu z příkladu 1 se rozpustí v jednom mililitru vody ohřáté na 45 až 50 °C а к tomuto roztoku se za míchání během 20 minut přidá 62,5 mg (cca 2,5 molekvivalentu) hydrogensiřičitanu sodného. V tomto stadiu je účelné naočkovat směs krystalky monohydrátu BMY-28100, pokud je к dispozici, není to však nezbytně nutné. V míchání a záhřevu se pokračuje ještě 0,5 hodiny, pak se směs ochladí na teplotu místnosti, při této teplotě se ještě 0,5 hodiny míchá, načež se produkt odfiltruje. Získá se monohydrát BMY-28100 s obsahem 1,8 % (E)-isomeru. Výtěžek činí cca 60 °/o.
Příklad 4
Dimethylformarnidový solvát imidazolidinonového derivátu BMY-28100 odvozeného od acetonu
Použité materiály:
4,62 g (0,0092 molu) solvátu BMY-28100 s 1,5 molu dimethylformamidu (BMY-28100 . 1,5 DMF)
3,32 g (0,02 molu) natrium-2-ethylhexanoátu
100 ml acetonu ml methanolu
0,18 ml (0,1 molu) vody
К suspenzi BMY-28100 . 1,5 DMF ve směsi methanolu a acetonu se za míchání při teplotě místnosti přidá nejprve natrium-2-ethylhexanoát a pak voda. Výsledná směs se za neustálého míchání zahřeje na 40 °C, přičemž se během zhruba 5 minut vytvoří čirý roztok. Zhruba za 10 minut poté se začne vylučovat sraženina. Reakční směs se za míchání 2,5 hodiny zahřívá na 40 °C, pak se ochladí zhruba na 18 °C a produkt se shromáždí. Získaný produkt je prakticky identický s látkou připravenou v příkladu 1.
Příklad 5
Kapsle
Níže uvedené materiály se za sucha smísí a směsí se v množství po 0,345 g plní tvrdé želatinové kapsle.
302,5 g natrium-7-[2,2-dimethyl-4-
- (4-hydroxyf enyl) -5-oxo-l-imidazolidinyl]-3-[ (Z)-l-propenyl ] cef-3-em-karboxylát-hydrátu (příklad 1)
2,0 g stearátu hořečnatého
30,0 g mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 102)
10,5 g škrobu
Shora uvedená množství jednotlivých složek postačují pro přípravu 1 000 kapslí vhodných к orální aplikaci.
Příklad 6
Roztok pro injekce
Postup podle příkladu 1 se provede za aseptických podmínek, čímž se získá sterilní krystalický natrium-7-[2,2-dimethyl-4-(4-hydroxyfenyl)-5-oxo-l-imidazolidinyl]-3- [ (Z) -1-propenyl ] cef-3-em-4-karboxylát, jehož rozpustnost ve vodě činí několik set miligramů na mililitr vody. Vzhledem к tomu jsou příslušné potřebné dávky snadno rozpustné v běžných vodných injekčních prostředcích, jako jsou voda, roztok glukózy, běžný roztok chloridu sodného apod. Tak například je možno 302,3 mg sterilního krystalického produktu vždy vnést do individuálních lahviček, které se uzavřou sterilními gumovými uzávěry a zajistí hliníkovými pojistkami. Při použití se do lahvičky vstříknou 2 až 3 ml nosného prostředí pro injekce, jako sterilní vody, vzniklý injekční roztok se nasaje do stříkačky a aplikuje se parenterální injekcí. Použité množství natrium-7- [ 2,2-dimethyl-4- (4-hydroxyf enyl) -5-oxo-l-imidazolidinyl ]-3- [ (Z) -1-propenyl ]cef-3-em-4-karboxylátu odpovídá 250 mg antibiotika BMY-28100.
Příklad 7
Cípky
Z následujících složek se připraví 100 čípků vhodných к rektální aplikaci:
154,8 g tvrdého drobivého čípkového základu na bázi tuku s nízkým hydroxylovým číslem, jako je Witepsol • H-15 (Dynamit-Nobel)
30,23 g monohydrátu natrium-7-[2,2-dimethyl-4- (4-hydroxyfenyl) -5-oxo-1-imidazolidinyl ] -3-[ (Z)-1-propenyl ] cef-3-em-4-karboxylátu
Tukový základový materiál se roztaví při teplotě 50 až 60 °C a pak se za mírného míchání ochladí těsně nad svoji teplotu tání (35 °C). Na povrch roztaveného čípkového základu se pak rozhazuje imidazolidinylový derivát tak, aby během 15 minut došlo к rovnoměrné distribuci celého množství účinné látky. V míchání se pokračuje ještě 1 hodinu, načež se směs nalije do předehřá15 sahuje dávku Odpovídající 250 ml antibiotika BMY-28100.
282442 tých (Šípkových forem. Naplněné formy se nechají zchladnout na 22 až 26 °C, čípky se z nich vyjmou a zabalí se. Každý čípek ob-
Claims (8)
- JVZpůsob čištění 7-[D-2-amino-2-(4-hydroxyf enyl) acetamido ] -3- [ (Z) -1-pr openyl ] cef-3-em-4-karboxylové kyseliny, vyznačující se tím, že se (1) směs obsahující antibioticky účinnou 7- [ D-2-amino-2- (4-hydroxyf enyl) acetamido ] -3- [ (Z ] -1-propeny 1 ] cef-3-em-4-karboxylovou kyselinou spolu s jejím (Ej-isomerem uvádí do styku s činidlem vytvářejícím sodnou sůl v přítomnosti ketonu obecného vzorce IORCR1 (I) ve kterémR a R1 buď nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jsou spolu spojeny za vzniku cyklopentanonu, cyklohexanonu nebo cyklohexenonu,VYNALEZU popřípadě ve směsi s inertním organickým rozpouštědlem, při teplotě 20 až 55 °C, za vzniku sodné soli imidazolidinonového derivátu shora uvedeného antibiotika obecného vzorce II ve kterémR a R1 mají shora uvedený význam.a sodné soli imidazolidinonového derivátu (E)-isomeru, obecného vzorce III ve kterémR a R1 mají shora uvedený význam, (2) imidazolidinonové deriváty vzniklé ve stupni (1) se suspendují v rozpouštědle, v něm je sodná sůl imidazolidinonového derivátu shora uvedeného (Ej-isomeru rozpustrivátu shora uvedeného (Ej-isomeru rozpustná a sodná sůl imidazolidinonového derivátu shora uvedeného antibiotika v podstatě nerozpustná, výhodně ve stejném rozpouštědle, v jakém se pracuje ve stupni I, za vzniku suspenze shora zmíněného derivátu antibiotika v roztoku shora zmíněného derivátu (Ej-isomeru a (3) z této suspenze se izoluje shora uvedený nerozpustný derivát antibiotika prakticky prostý shora uvedeného derivátu (Ej-isomeru, jenž se pak převede na volnou 7- [ D-2-amino-2- (4-hydroxyf enyl) acetamido ]-3-[(Z j -1-propenyl ] cef-3-em-4-karboxylovou kyselinu nebo na její krystalický hydrát.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačujíící se tím, že se jako keton ve stupni (1) použije aceton.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ve stupni (1) použije jako činidlo vytvářející sodnou sůl natrium-2-etbylhexanoát.
- 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí ve směsi methanolu a acetonu, při teplotě 35 až 55 °C.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako keton ve stupni (1) i jako rozpouštědlo ve stupni (2) použije aceton.
- 6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo ve stupni (2) použije směs methanolu a acetonu.
- 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na.trium-7-[2,2-dimethyl-4-(4-dihydroxyf enyl) -5-oxo-l-imidazolidinyl ] -3-[ (Z)-l-propenyl]cef-3-em-4-karboxylát izolovaný ve stupni (3) převede na volnou 7- [ D-2-amino-2- (4-hydroxyf enyl) acetamido ] -3- [(Z ] -1-propenyl ] cef-3-em-4-karboxylovou kyselinu nebo její krystalic-26 2 4 4 2 ký hydrát působením vody při pH 5,8 až 6,0 a teplotě 40 až 50 °C nebo působením vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného.
- 8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako- směs obsahující antibiotikum, zpracovávaná ve stupni (1), použije krys talický solvát 7-[D-2-amino-2-(4-hydrOxyfe nyl)acetamido]-3-[ (Z)-l-propenyl]cef-3-em-4-karboxylové kyseliny a jejího (E )-i someru, výhodně hydrát nebo dimethylformamidový solvát.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/801,272 US4727070A (en) | 1985-11-25 | 1985-11-25 | 3-Propenzl cephalosporin isomer separation process and derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS855586A2 CS855586A2 (en) | 1988-06-15 |
| CS262442B2 true CS262442B2 (en) | 1989-03-14 |
Family
ID=25180645
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS868555A CS262442B2 (en) | 1985-11-25 | 1986-11-24 | Method of 7-(d-2-amino-2(4-hydroxyphenyl)acetamido)-3-((z)-1-propenyl)ceph-3-em-carboxyl acid cleaning |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4727070A (cs) |
| KR (1) | KR930007809B1 (cs) |
| AR (1) | AR242582A1 (cs) |
| AT (1) | AT392643B (cs) |
| CA (1) | CA1272715A (cs) |
| CS (1) | CS262442B2 (cs) |
| DD (2) | DD269850A5 (cs) |
| DK (1) | DK563586A (cs) |
| ES (1) | ES2002919A6 (cs) |
| FI (1) | FI85024C (cs) |
| GR (1) | GR862787B (cs) |
| HU (2) | HU196212B (cs) |
| LU (1) | LU86685A1 (cs) |
| NO (1) | NO167460C (cs) |
| PT (1) | PT83798B (cs) |
| SU (1) | SU1493110A3 (cs) |
| YU (2) | YU46182B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4847373A (en) * | 1987-02-26 | 1989-07-11 | Bristol-Myers Company | Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems |
| US5128336A (en) * | 1988-03-23 | 1992-07-07 | Eli Lilly And Company | 3-(substituted)-1-carba(dethia)-3-cephems |
| ES2162812T3 (es) | 1992-02-05 | 2002-01-16 | Biochemie Gmbh | Procedimiento para la purificacion de un derivado de acido 3-cefem-4-carboxilico. |
| JP2004520432A (ja) * | 2001-02-05 | 2004-07-08 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | オキサゾリジノン抗菌薬の直腸送達のための組成物 |
| CN1711271A (zh) * | 2002-10-08 | 2005-12-21 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 制备富含(z)－异构体的7－氨基－3－丙烯－1－基－3－头孢烯－4－羧酸的方法 |
| US6903211B2 (en) * | 2002-10-30 | 2005-06-07 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of 3-propenyl cephalosporin DMF solvate |
| EP1678186A4 (en) | 2003-10-30 | 2007-04-25 | Cj Corp | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CEPHEM DERIVATIVES |
| ATE420755T1 (de) * | 2003-11-28 | 2009-01-15 | Xenocs S A | Verfahren zur herstellung einer abformungsmatrize,sowie abformungsmatrize |
| ATE457990T1 (de) * | 2004-11-01 | 2010-03-15 | Hetero Drugs Ltd | Neues verfahren zur herstellung eines cefprozil- zwischenprodukts |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54112892A (en) * | 1978-02-23 | 1979-09-04 | Shionogi & Co Ltd | Substituted imidazolidinyl-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US4520022A (en) * | 1983-01-28 | 1985-05-28 | Bristol-Myers Company | Substituted vinyl cephalosporins |
-
1985
- 1985-11-25 US US06/801,272 patent/US4727070A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-11-20 FI FI864738A patent/FI85024C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-11-21 GR GR862787A patent/GR862787B/el unknown
- 1986-11-21 AR AR86305969A patent/AR242582A1/es active
- 1986-11-21 YU YU199286A patent/YU46182B/sh unknown
- 1986-11-21 CA CA000523539A patent/CA1272715A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-24 ES ES8603151A patent/ES2002919A6/es not_active Expired
- 1986-11-24 DD DD86315425A patent/DD269850A5/de unknown
- 1986-11-24 CS CS868555A patent/CS262442B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-11-24 NO NO864683A patent/NO167460C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-11-24 DD DD86296598A patent/DD261163A5/de unknown
- 1986-11-24 DK DK563586A patent/DK563586A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-11-24 PT PT83798A patent/PT83798B/pt unknown
- 1986-11-24 LU LU86685A patent/LU86685A1/fr unknown
- 1986-11-24 SU SU864028601A patent/SU1493110A3/ru active
- 1986-11-24 KR KR1019860009895A patent/KR930007809B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-25 HU HU864866A patent/HU196212B/hu unknown
- 1986-11-25 AT AT3149/86A patent/AT392643B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-25 HU HU88449A patent/HU202536B/hu unknown
-
1987
- 1987-06-29 YU YU121087A patent/YU46215B/sh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2002919A6 (es) | 1988-10-01 |
| HU202536B (en) | 1991-03-28 |
| DK563586D0 (da) | 1986-11-24 |
| YU121087A (en) | 1988-12-31 |
| DK563586A (da) | 1987-05-26 |
| NO167460B (no) | 1991-07-29 |
| NO864683D0 (no) | 1986-11-24 |
| FI864738L (fi) | 1987-05-26 |
| GR862787B (en) | 1987-03-24 |
| PT83798A (en) | 1986-12-01 |
| US4727070A (en) | 1988-02-23 |
| YU46182B (sh) | 1993-05-28 |
| FI864738A0 (fi) | 1986-11-20 |
| SU1493110A3 (ru) | 1989-07-07 |
| HU196212B (en) | 1988-10-28 |
| CA1272715A (en) | 1990-08-14 |
| KR930007809B1 (ko) | 1993-08-20 |
| NO167460C (no) | 1991-11-06 |
| FI85024B (fi) | 1991-11-15 |
| DD269850A5 (de) | 1989-07-12 |
| AT392643B (de) | 1991-05-10 |
| AR242582A1 (es) | 1993-04-30 |
| PT83798B (pt) | 1989-11-30 |
| YU46215B (sh) | 1993-05-28 |
| CS855586A2 (en) | 1988-06-15 |
| YU199286A (en) | 1987-12-31 |
| FI85024C (fi) | 1992-02-25 |
| DD261163A5 (de) | 1988-10-19 |
| KR870004990A (ko) | 1987-06-04 |
| HUT42896A (en) | 1987-08-28 |
| ATA314986A (de) | 1990-10-15 |
| LU86685A1 (fr) | 1987-07-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100371297B1 (ko) | 치환된티아졸리딘디온유도체 | |
| HU187944B (en) | Process for the epimerization of malonic acid esters | |
| JPH0471073B2 (cs) | ||
| FR2514004A1 (fr) | Antibiotiques de dioximino-cephalosporines | |
| CA2044700A1 (fr) | Cephalosporines comportant en position 3 un radical propenyle substitue par un ammonium guaternaire, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaire obtenus | |
| CS262442B2 (en) | Method of 7-(d-2-amino-2(4-hydroxyphenyl)acetamido)-3-((z)-1-propenyl)ceph-3-em-carboxyl acid cleaning | |
| SU845789A3 (ru) | Способ получени -7- -(4-окси-6-метил-НиКОТиНАМидО)- -(4-ОКСифЕНил)АцЕТАМидО -3- (1-МЕТилТЕТРАзОл-5-ил)ТиОМЕТил-3-цЕфЕМ-4-КАРбО-НОВОй КиСлОТы | |
| CH621125A5 (cs) | ||
| US5409918A (en) | Crystalline cephem acid addition salts and process for their preparation | |
| EP0043756B1 (fr) | 1,2,4-Triazinylthiométhyl-3-céphèmes sulfoxydes, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| US4049816A (en) | Antiviral 2-amino-5-[1-(indol-3-yl)alkyl]-2-thiazolin-4-ones | |
| JPH0355476B2 (cs) | ||
| JPH11510812A (ja) | 精製方法 | |
| JPS6011040B2 (ja) | 抗菌剤類の製法 | |
| JPH0723375B2 (ja) | エルゴリンエステル、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| SU869560A3 (ru) | Способ получени замещенных 7-(5-оксо-4-фенилимидазолидин-1-ил)-3-хлор-3-цефем-4-карбоновых кислот | |
| BE821243A (fr) | Derives de la penicilline | |
| JPS6129959B2 (cs) | ||
| US3847913A (en) | Cephalosporanic acid esters | |
| JP3068175B2 (ja) | イソチアゾロ〔５，４―ｂ〕ピリジン誘導体 | |
| US4430500A (en) | Process for purifying cephalosporin compounds | |
| EP0068403A2 (en) | Cephalosporin compound | |
| NZ205891A (en) | 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides and pharmaceutical compositions | |
| FR2536074A1 (fr) | Nouvelles cephalosporines, procedes pour les preparer, agents antibacteriens les contenant, intermediaires pour leur preparation, et procede de preparation des intermediaires | |
| BE890499A (fr) | Nouvelles cephalosporines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20011124 |