NO167460B - Fremgangsmaate til rensing av et antibiotikumholdig materiale. - Google Patents
Fremgangsmaate til rensing av et antibiotikumholdig materiale. Download PDFInfo
- Publication number
- NO167460B NO167460B NO864683A NO864683A NO167460B NO 167460 B NO167460 B NO 167460B NO 864683 A NO864683 A NO 864683A NO 864683 A NO864683 A NO 864683A NO 167460 B NO167460 B NO 167460B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- antibiotic
- derivative
- isomer
- acetone
- imidazolidinone
- Prior art date
Links
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title claims description 8
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 title 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- -1 imidazolidinone derivative sodium salt Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 150000008624 imidazolidinones Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- WKEPEQQTVNOOLS-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one;sodium Chemical compound [Na].O=C1NCCN1 WKEPEQQTVNOOLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 14
- XFIMQDGBHJULGY-WFDQOPGTSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)\C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)\C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 XFIMQDGBHJULGY-WFDQOPGTSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical class CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- PJIBBTJBVQZPKJ-UHFFFAOYSA-N 1-trimethylsilylpropane-1-sulfonic acid Chemical compound CCC([Si](C)(C)C)S(O)(=O)=O PJIBBTJBVQZPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012984 antibiotic solution Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- ACXMTAJLYQCRGF-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical class S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC1=CN=N[N]1 ACXMTAJLYQCRGF-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229960002420 cefatrizine Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical class O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/12—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/58—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with a nitrogen atom, which is a member of a hetero ring, attached in position 7
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til
rensing av et antibiotikumholdig materiale.
Følgende betegnelser vil bli benyttet i det etterfølgende:
Antibiotikum (BMY-28100):
(E)-isomer (BMY-28167):
antibiotikum-natriumsalt: natrium-7-|D-2-amino-2-(4-hydroksyfenyl)acetamido|-3-((Z) - 1-propenyl)-cef-3-em-4-karboksylat (E)-isomer-natriumsalt: natrium-7-|D-2-amino-2-(4-hydroksyfenyl)acetamido|-3-((E)-1-propenyl)cef-3-em-4-karboksylat
(z)-isomer-imidazolidinonderivat-natriumsalt:
hvor R og R<1> er alkyl-, alicyklyl-, aryl- eller aralkylgrupper av ketonet med formelen RCR^" eller R og R<1> er forbundet med hverandre til dannelse av et cyklisk keton som har en molekylvekt på under 200 (E)-isomerimidazolidinonderivat-natriumsalt:
hvor R og R^ har den ovenfor angitte betydning.
Når R og R^ er metylgrupper benevnes de ovenfor viste imidazolidinonderivater til sine tider acetonider.
Antibiotikum BMY-28100 og dets (E)-isomer BMY-28167 er beskrevet i US-patentskrift 4.520.022. Disse stoffer fremstilles syntetisk ved fremgangsmåter som innebærer dannelse av en 3-(l-propenyl)-gruppe via omsetning av acetaldehyd med fosforanyl-mellomprodukter, som er fremstilt ut fra 3-halogenmetylcefalo-sporinutgangsmaterialer. Denne syntesetype er kjent som en Wittig-syntese, og i det foreliggende tilfelle dannes blandinger av cis- og trans-isomerer rundt propenyldobbeltbindingen. Cis-isomeren benevnes (Z)-isomeren, og trans-isomeren benevnes (E)-isomeren. (Z)-isomeren er den foretrukne form idet denne har bedre Gram-negativ antibakteriell aktivitet sammenliknet med (E)-isomeren. For farmasøytiske formål er det ønskelig å anvende (Z)-isomeren i en form som er stort sett fri for (E)-isomeren for
å sikre maksimal antibiotisk virkning. Med uttrykket "stort sett fri" menes et innhold av (E)-isomeren som ikke overstiger 2 vekt%.
Det problem som teknikken således er stilt overfor er å utvinne BMY-28100 fra blandinger med (E)-isomeren. De i spalte 20 og 21 anførte fremgangsmåter 8 og 9 i ovennevnte US-patentskrift er preparative væskekromtaografimetoder til utvinning av antibiotikummet i en form som er stort sett fri for (E)-isomeren fra et materiale som inneholder antibiotikummet og (E)-isomeren i blanding. Væskekromatografi er ikke egnet til produksjon i større skala av kliniske og kommerersielle mengder av et antibiotikum som dette. Andre konvensjonelle fysikalske metoder til separering av rundt en olefinisk, dobbeltbinding geometriske isomerer, såsom fraksjonert rekrystallisasjon og selektive absorpsjonsmetoder, har ikke lykkes med BMY-28100-holdige blandinger.
Imidazolidinonderivater av den ifølge oppfinnelsen frem-brakte type er tidligere fremstilt med cefalosporin- og peni-cillinantibiotika som inneholder en -amino- -fenylacetamidsub-stituent i 7-stillingen. Det kan f.eks. henvises til US-patentskrift 3.198.804 og til G. A. Hardcastle et al., J. Org. Chem., Vol. 31, 1966, p. 897, som beskriver ampicillin, derivater som tjener som prolegemidler og administreres for terapeutiske formål. Selve antibiotikummet frigjøres i legemet. US-patentskrift 3.994.884 vedrører tilsvarende derivater av cefalosporiner som inneholder en vinylgruppe i 3-stillingen, og GB-patentskrift 1.503.310 vedrører slike derivater av cefatrizin. Videre vedrører US-patentskrift 4.026.688 oksazolidinonderivater av cefatrizin med forskjellige aromatiske aldehyder. Det er imidlertid ikke kjent noen anvendelse av slike derivater for å separere blandinger av cefalosporiner hvor det foreligger geometrisk isometri rundt en dobbeltbinding.
Spørsmålet om å styre forholdet mellom de ved Wittig-reaksjonen med aldehyder dannede cis- og trans-isomerer ved å inn-virke på reaksjonsforløpet ved hjelp av løsningsmidler og forskjellige tilsetningsmidler har vært undersøkt av H. 0. House et al., Journal of Organic Chemistry, Vol. 29, 1964, p. 3327-3333.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved at materialet, som inneholder et krystallinsk solvat av antibiotikummet 7-ID-2-amino-2-(4-hydroksyfenyl)acetamido|-3-| ( Z)-1-propenylIcef-3-em-4-karboksylsyre i blanding med (E)-isomeren derav, omsettes med natrium-2-etyl-heksanoat, i nærvær av aceton, i et væskeformet medium som i tillegg til aceton kan omfatte et ved reaksjonen inert løsningsmiddel, fortrinnsvis metanol, ved en temperatur på 35-55°C, under slike betingelser at antibiotikumimidazolidinonderivat-natriumsaltet og (E)-isomerimidazolidinon-natriumsaltet dannes, at i trinn dannede imidazolidinonderivater suspenderes i en væskeformig alkanol, som kan omfatte aceton og hvori (E)-isomerimidazolidinonderivat-natriumsaltet er løselig og antibiotikumimidazolidinonderivat-natriumsaltet er stort sett uløselig, til dannelse av en suspensjon av antibiotikumderivatet i en løsning av (E)-isomerderivatet, samt at det uløselige antibiotikumderivat utvinnes fra suspensjonen i en form som er stort sett fri for (E)-isomerderivatet, og at om ønsket det utvunnete antibiotikiumderivat omdannes til nevnte antibiotikum på kjent måte.
Ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilles et 3-|(Z)-1-propenyl|cefalosporinimidazolidinon-karboksylsyrederivat med formelen
hvor R og R"'" er organiske grupper fra et alkyl-,
O
il i alicyklyl-, aryl- eller aralkylketon med formelen RCR og med en molekylvekt på høyst 200, et farmasøytisk akseptabelt metall-eller annet salt derav, eller et krystallinsk solvat av syren eller saltet med farmasøytisk akseptabel væske. R og R^" kan være forbundet med hverandre til dannelse av et alicyklisk keton, såsom cykloheksanon, cykloheksenon eller cyklopentanon. Foretrukne forbindelser er sådanne hvor en av gruppene R og R er alkyl med opptil 4 karbonatomer, eller hvor R og R<1> sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner en 6-leddet ring. De mest foretrukne forbindelser er de forbindelser hvor både R og R"*" er metyl.
Disse forbindelser er av særlig interesse som mellom-produkter i en rensemetode til fremstilling av antibiotikummet med cis- eller (Z)-konfigurasjon og stort sett uten innhold av
(E)-isomeren. Fremgangsmåter til fremstilling av antibiotikummet fører vanligvis til blandinger, som inneholder både (Z)- og (E)-
isomerene, mens det er (Z)-isomeren som foretrekkes til farma-søytiske formål. Det Har ifølge den foreliggende oppfinnelse vist seg at imidazolidinonderivat-natriumsaltene av antibiotikummet er praktisk talt uløselige i forskjellige organiske løsningsmidler, mens de tilsvarende (E)-isomerimidazolidinonderivat-natriumsalter er løselige. Dette gir mulighet for å fraseparere den ønskede (Z)-konfigurasjon av antibiotikummet, som det krystallinske natriumsalt av det ovenfor viste derivat, hvorfra selve antibiotikummet kan gjenvinnes eller frigjøres.
Disse stoffer kan fremstilles som et farmasøytisk akseptabelt metall- eller aminsalt. De isoleres ofte som krystallinske solvater, hvor krystallet inneholder en bestemt mengde av væsken som de utkrystalliseres fra. Med solvater menes en krystallinsk forbindelse som inneholder en bestemt mengde løsningsmiddel i krystallgitteret, vanligvis den krystallstruktur som kan karak-teriseres ved røntgenpulverdiffraksjonsspektrometri. De er stabile faststoffer ved romtemperatur. Den foretrukne forbindelse ifølge oppfinnelsen svarer til den ovenfor angitte formel, hvor R og R er metylgrupper, og stoffer isoleres som natriumsalt-monohydrat, som er et krystallinsk faststoff.
Ovennevnte stoffer fremstilles ut fra antibiotikummet BMY-2810 0 ved omdannelse av dette til et alkalimetallsalt i nærvær av et keton av den ovenfor angitte type. Produktene isoleres som alkalimetallsalt. De farmasøytisk akseptable metall- og aminsalter er nyttige som tørre farmasøytiske preparater på grunn av stabiliteten i fast tilstand. De som er vannløselige er særlig egnet til fremstilling av parenterale doseformer. De omdannes ved hydrolyse eller enzymatisk i legemet til antibiotikummet BMY-2 810 0. Hydrolyse forekommer under sure pH-betingelser, såsom ved pH 3-7, som finnes i forskjellige pattedyrvev eller -organer. Sterk vandig syre (pH på under 1) omdanner metall- og aminsaltene til den vannuløselige syreform av oksazolidinonproduktene ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Tegningen viser IR-spektret for et produkt oppnådd ifølge den foreliggende oppfinnelse, fremstilt ifølge eksempel 1. Til bruk ved målingen ble den krystallinske prøve utformet som pille under anvendelse av krystallinsk kaliumbromid som bærer.
Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes på BMY-28100-antibiotikummaterialer, som inneholder fra 2 til 65 vekt% (E)-isomer. Materialet som inneholder 2% eller mindre av (E)-isomeren betraktes som stort sett fri for (E)-isomeren'til farmasøytiske formål. Det er et formål ved den foreliggende oppfinnelse å frembringe en fremgangsmåte til fremstilling av antibiotiske BMY-28100 preparater, som er stort sett frie for (E)-isomeren. Et annet formål er å frembringe de antibiotiske BMY-28100-prolegemiddelderivater, som er særlig egnet til farmasøytiske dosepreparater.
Ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse omsettes først et antibiotisk BMY-2810O-materiale, som inneholder fra 2 til 65 vekt% (E)-isomer, med en natriumsaltdannende reaktant dvs. natrium-2-etyl-heksanoat i nærvær av ketonreaktant
0
RCR^ -i form av aceton. Natriumsaltet av en syre, som er en svakere syre enn antibiotikummet eller dets (E)-isomer, kan ellers anvendes som natriumsaltdannende reaktant. Omsetningen utføres fortrinnsvis i løsning, og det er til første trinn ønskelig å velge løsningsmidler og saltdannende reaktant som resulterer i dannelsen av en løsning i begynnelsen av reaksjonen eller etter hvert som denne forløper. Etter hvert som imida-zolidinonderivatene dannes forekommer utfelling av det antibiotiske imidazolidinonderivat-natriumsalt som følge av dettes lavere løselighet i forhold til (E)-isomerimidazolidinonderivat-natriumsaltet. Etter at reaksjonen er ferdig utvinnes det antibiotiske imidazolidinonderivat-natriumsalt ved filtrering eller sentrifugering. Det resulterende produkt er i seg selv nyttig til farmasøytiske formål, eller kan omdannes til selve antibiotikummet som er stort sett fritt for (E)-isomeren.
Ved utøvelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes det som nevnt natrium-2-etylheksanoat som saltdannende reaktant, men andre reaktanter, såsom natriumacetat eller natriumsalt av andre karboksylsyrer kan anvendes. Et reaksjonsinert organisk løsningsmiddel, såsom en væskeformet alkanol anvendes fortrinnsvis som løsningsmiddel i kombinasjon med ketonet/acetonet som anvendes som imidazolidinondannende reaktant. En minimal mengde vann kan også anvendes for å gjøre oppløsningen lettere. De foretrukne løsningsmidler er blandinger av metanol og aceton. Acetonidene av BMY-28100 og BMY-28167 er meget løselige i metanol og stort sett uløselige i aceton. Som følge av dette anvendes blandinger av disse to løsningsmidler for å oppnå den ønskede løselighetsforskjell. Blandinger av metanol og aceton, som inneholder fra 20 til 50 volum% metanol, er egnet. Det antibiotiske 2,2-dimetylimidazolidinonderivat-natriumsalt er uløselig i metanol-acetonblandingen ved romtemperatur eller lavere temperatur, mens 2,2-imidazolidinonderivat-natriumsaltet av (E)-isomeren er løselig. Denne forskjell i løselighet gir grunnlag for å separere disse ellers meget like stoffer.
Omsetningen utføres fortrinnsvis ved temperaturer på 40-55°C, som gir en mer håndterlig krystallisering av produktet.
Når det anvendes alkyl-, aryl- eller aralkylketoner som ikke er egnede løsningsmidler for antibiotikummet og (E)-isomeren darav, kan ketonet anvendes løst i et organisk løsningsmiddel og i en mengde som er ca. kjemisk ekvivalent med antibiotikummet og
(E)-isomeren derav. I dette tilfelle velges et løsningsmiddel hvor det antibiotiske imidazolidinonderivat-natriumsalt, som
dannes ut fra dette keton, er uløselig, mens (E)-isomerimidazo-lidinonderivat-natriumsalt er løselig. Utprøving av forskjellige kombinasjoner av ketoner, saltdannende reaktanter og løsnings-midler for å nå dette mål hører til en laboratoriekjemikers kunn-skaper .
Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse kan be-nyttes på antibiotiske BMY-28100-preparater når solvatformer av antibiotikummet og (E)-isomeren derav foreligger. Fremgangsmåten ifølge ovennevnte US-patentskrift 4.520.022 gir f.eks. det krystallinske monohydrat, som er en egnet form til behandling ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse. En annen egnet form er dimetylformamidsolvatet, som dannes ved fremgangsmåten ifølge US-patentsøknad 759.805.
Farmasøytisk akseptable metall- og aminsalter er slike salter som er stabile under omgivelsesbetingelser og hvori kat-ionet ikke bidrar vesentlig til saltets toksisitet eller biologiske aktivitet. Egnede metallsalter omfatter natrium-, kalium-, kalsium-, sink- og magnesiumsalter. Natrium- eller kaliumsaltene er sterkt vannløselige og foretrekkes. Aminsalter som er fremstilt av aminer, som f.eks. anvendes i forbindelse med benzylpenicillin og som er i stand til å danne stabile salter med den sure karboksylgruppe, omfatter trialkylaminer som trietyl-amin, prokain, dibenzylamin, N-benzyl- -fenetylamin, 1-efenamin, N,N<1->dibenzyletylendiamin, dihydroabietylamin, N-etylpiperidin, benzylamin og dicykloheksylamin. Noen av disse aminsalter er uløselige i vann.
Anvendeligheten av natrium-7-£2,2-dimetyl-4-(4-hydroksy-fenyl)-5-okso-l-imidazolidinyl] -3- £( Z)-1-propenyl]cef-3-em-4-karboksylat som en doseringsform i form av en løsning til paren-teral injeksjon ble demonstrert ved fremstilling av en vandig løsning, som inneholdt 2 50 mg/ml derav og måling av konsentra-sjonen av antibiotikum i løsningen ved romtemperatur i et opp-bevaringstidsrom på atskillige timer. Det viste seg at løsningen ved en pH-verdi på ca. 7,2 tapte 10% styrke på ca. 2 timer. Denne stabilitet er langt bedre enn stabiliteten av natriumsaltet av selve antibiotikummet, som oppviste en pH-verdi på 8,2 og som tapte 10% av styrken på 30 minutter. Mens et 10% tap i styrke kan godtas, kreves det en tilstrekkelig anvendelighetstid på minst 2 timer for en antibiotisk løsning som er fremstilt etter behov.
Stabiliteten av stoffet i fast form ble påvist ved å opp-bevare prøver av det ved forskjellige temperaturer i forskjellige tidsrom og måle prøvens renhet med forskjellige intervaller. Resultatene fremgår av følgende tabell:
En ytterligere fordel ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er at antibiotikummet som utvinnes ved hydrolyse av imidazolidinonderivat-natriumsaltet inneholder en mindre mengde forurensninger.
Eksempel 1 - Imidazolidinonderivater fra aceton
Et fast materiale inneholdt 83% av det krystallinske monohydrat av antibiotikum BMY-2 810 0 og 17% av (E)-isomeren av dette (BMY-28167), og 102 g av dette materiale ble blandet med 2 1 aceton, hvoretter oppslemmingen ble oppvarmet under omrøring til 40°C. Under fortsatt omrøring ble det tilsatt 83,1 g (0,5 M) natrium-2-etylheksanoat i pulverform, etterfulgt av 1,2 1 metanol. I løpet av 5 minutter med fortsatt omrøring i 40°C ble det dannet en klar løsning. Etter 15 minutter begynte natriumsaltet av acetonimidazolidinonderivatet av antibiotikummet, nemlig natrium-7-|2,2-(dimetyl-4-(4-hydrok syfenyl)-5-okso-l-imidazolidinyl|-3-|1-(Z)-propenyl-|-cef-3-em-4-karboksylat å utkrystallisere. Etter 1 time ble blandingen meget tykk, og 1 1 av en 1:1 volumblanding av metanol og aceton ble tilsatt for å lette omrøringen. Etter omrøring i ytterligere 1 time ved 40°C ble blandingen avkjølt ved 15-20°C under omrøring, og det uløselige produkt ble deretter isolert ved vakuumfiltrering. Den fuktige filterkake ble suspendert i en blanding av 2 1 aceton og 0,5 1 metanol og rystet i 1 time ved 20°C. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket på filteret med 0,2 1 av en 2:8 volumblanding av metanol og aceton og deretter med aceton og overført til en vakuumeksikator og tørket. Et annet utbytte ble oppnådd ved å konsentrere filtratet til 0,5 1 og blande konsen-tratet med 0,5 1 aceton. Dette materiale ble oppsamlet ved filtrering, resuspendert i 1 1 av en 1:5 volumblanding av metanol og aceton, oppsamlet og tørket, noe som ga ytterligere 22,1 g produkt som med hensyn til kvalitet svarte til det første utbytte. Ialt ble det oppnådd 86,1 g (93%).
Analytiske data:
A. struktur:
Produktet oppnådd som et krystallinsk hydrat.
Grunnstoffanalyse:
IR-spektret fremgår av tegningen. UV-spektret oppviste følgende data: maks = 222nm (E = 14423) NMR: Kjemiske forskyvninger (i forhold til trimetylsilylpropan-sulfonsyre 0,ppm i DjO med eliminering av vann)
Andre ketoner, såsom cykloheksanon, metyletylketon, cyklopentanon, metylvinylketon og metylisobutylketon kan ved behov anvendes istedenfor aceton.
Eksempel 2 - Hydrolyse av imidazolidinonderivater
til dannelse av antibiotika
30 g av det i eksempel 1 fremstilte imidazolidinonderivat ble som tørt pulver tilsatt til 175 ml 40°C varmt vann i en reak-sjonsbeholder utstyrt med omrører, termometer, dråpetrakt og pH-elektrode. Reaksjonsblandingens pH-verdi steg etterhvert som acetonderivatet gikk i løsning og ble holdt i området fra pH 5,8 til 6,0 ved hjelp av dråpevis tilsetning av IN HC1. Etter 15 minutter ble det tilsatt en andre 30 g porsjon av imidazolidinonderivatet under bibeholdelse av pH-verdien på 5,8-6,0. En siste porsjon 26 g, av imidazolidinonderivatet ble tilsatt på samme måte ca. 15 minutter etter den andre porsjon. pH-verdien ble overvåket i et tidsrom på 4,5 timer og bibeholdt i dette tidsrom på 5,8-6,0 ved tilsetning av IN HC1. Blandingen ble deretter av-kjølt til ca. 0°C, og pH-verdien ble innstilt på 4,1 ved tilsetning av IN HC1. Etter 20 minutter ble produktet oppsamlet ved filtrering, filterkaken vasket med 10 0 ml iskaldt vann og tørket i vakuum. Utbyttet var 62,4 g (83,6%). Dette materiale viste seg ved PMR å inneholde 1,5 vekt% av (E)-isomeren og ved væskekromatografi å være sammensatt av 94,9 vekt% av den ønskede antibiotiske (Z)-isomer og av 1,78 vekt% av (E)-isomeren.
Følgende system er egnet til væskekromatografianalyse av råmaterialet fra eksempel 1 og av produktet fra- eksempel 2 for å bestemme forholdet mellom (Z)- og (E)-komponentene (BMY-28100/BMY-28167).
Eksempel 3 - Omdannelse av imidazolidinonderivat-
natriumsalt med natriumbisulfitt
12 5 mg av produktet fra eksempel 1 ble løst i 1 ml vann ved 45-50°C. Under omrøring av denne løsning ble det tilsatt 62,5 g (ca. 2,5 molekvivalenter) natriumbisulfitt i løpet av 20 minutter. I dette trinn er det hensiktsmessig å tilsette pode-krystaller av BMY-28100 monohydrat, dersom slike krystaller er tilgjengelige, men dette er ikke vesentlig. Oppvarming og om-røring ble fortsatt i en halv time. Blandingen ble avkjølt ved romtemperatur og omrørt i ytterligere en halv time, hvoretter produktet ble oppsamlet. Utbyttet var ca. 60% BMY-2 810 0-monohydrat med et innhold av 1,8% av (E)-isomeren derav.
Eksempel 4 - Acetonimidazolidinonderivat ut fra
BMY- 2810 0- dimetylformamidsolvat
Materialer: 4,62 g (0,0082 M) BMY-28100. 1,5 DMF
3,32 g (0,02 M) natrium-2-etylheksanoat 100 ml aceton
40 ml metanol
0,18 ml (0,1 M) vann
En oppslemming av BMY-28100. 1,5 DMF i blandingen av metanol og aceton ble omrørt ved romtemperatur under tilsetning av natrium-2-etylheksanoat og deretter vann. Blandingen ble oppvarmet til 40°C under fortsatt omrøring. Det ble i løpet av 5 minutter dannet en klar løsning. Ca. 10 minutter deretter begynte et bunnfall å dannes. Blandingen ble fortsatt omrørt ved 40°C i 2
1/2 time og deretter avkjølt til ca. 18°C, og produktet ble oppsamlet. Produktet var stort sett identisk med produktet fremstilt i eksempel 1.
Claims (6)
1. Fremgangsmåte til rensing av et antibiotikumholdig materiale, karakterisert ved(1) at materialet, som inneholder et krystallinsk solvat av antibiotikummet 7- Q)-2-amino-2-(4-hydroksyfenyl)acetamido] -3-DZ)-1-propenyl]cef-3-em-4-karboksylsyre i blanding med (E)-isomeren derav, omsettes med natrium-2-etyl-heksanoat, i nærvær av aceton, i et væskeformet medium som i tillegg til aceton kan omfatte et ved reaksjonen inert løsningsmiddel, fortrinnsvis metanol, ved en temperatur på 35-55°C, under slike betingelser at antibiotikumimidazolidinonderivat-natriumsaltet og (E)-isomer-imidazolidinon-natriumsaltet dannes, (2) at i trinn (1) dannede imidazolidinonderivater suspenderes i en væskeformig alkanol, som kan omfatte aceton og hvori (E)-isomerimidazolidinonderivat-natriumsaltet er løselig og antibiotikumimidazolidinonderivat-natriumsaltet er stort sett uløselig, til dannelse av en suspensjon av antibiotikumderivatet i en løsning av (E)-isomerderivatet, samt (3) at det uløselige antibiotikumderivat utvinnes fra suspensjonen i en form som er stort sett fri for (E)-isomerderi-vatet, og at om ønsket det utvunnete antibiotikiumderivat omdannes til nevnte antibiotikum på kjent måte.
2. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at omsetningen utføres ved en temperatur på 40-55°C.
3. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at løsningsmidlet i trinn (2) omfatter aceton.
4. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at løsningsmidlet i trinn (2) er en blanding av metanol og aceton.
5. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at solvatet er hydratet.
6. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at solvatet er dimetylformamidsolvatet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/801,272 US4727070A (en) | 1985-11-25 | 1985-11-25 | 3-Propenzl cephalosporin isomer separation process and derivative |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO864683D0 NO864683D0 (no) | 1986-11-24 |
| NO167460B true NO167460B (no) | 1991-07-29 |
| NO167460C NO167460C (no) | 1991-11-06 |
Family
ID=25180645
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO864683A NO167460C (no) | 1985-11-25 | 1986-11-24 | Fremgangsmaate til rensing av et antibiotikumholdig materiale |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4727070A (no) |
| KR (1) | KR930007809B1 (no) |
| AR (1) | AR242582A1 (no) |
| AT (1) | AT392643B (no) |
| CA (1) | CA1272715A (no) |
| CS (1) | CS262442B2 (no) |
| DD (2) | DD261163A5 (no) |
| DK (1) | DK563586A (no) |
| ES (1) | ES2002919A6 (no) |
| FI (1) | FI85024C (no) |
| GR (1) | GR862787B (no) |
| HU (2) | HU202536B (no) |
| LU (1) | LU86685A1 (no) |
| NO (1) | NO167460C (no) |
| PT (1) | PT83798B (no) |
| SU (1) | SU1493110A3 (no) |
| YU (2) | YU46182B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4847373A (en) * | 1987-02-26 | 1989-07-11 | Bristol-Myers Company | Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems |
| US5128336A (en) * | 1988-03-23 | 1992-07-07 | Eli Lilly And Company | 3-(substituted)-1-carba(dethia)-3-cephems |
| DE69232048T2 (de) | 1992-02-05 | 2002-07-04 | Biochemie Gesellschaft M.B.H., Kundl | Verfahren zur reinigung eines 3-cephem-4-carboxyl säure derivates |
| CA2441854A1 (en) * | 2001-02-05 | 2002-09-19 | Pharmacia & Upjohn Company | Composition for rectal delivery of an oxazolidinone antibacterial drug |
| AU2003267733A1 (en) * | 2002-10-08 | 2004-05-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of (z)-isomer enriched 7-amino-3-propen-1-yl-3-cephem-4- carboxylic acid |
| US6903211B2 (en) * | 2002-10-30 | 2005-06-07 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of 3-propenyl cephalosporin DMF solvate |
| EP1678186A4 (en) * | 2003-10-30 | 2007-04-25 | Cj Corp | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CEPHEM DERIVATIVES |
| DE60325866D1 (de) * | 2003-11-28 | 2009-03-05 | Xenocs S A | Verfahren zur Herstellung einer Abformungsmatrize, sowie Abformungsmatrize |
| EP2213676A1 (en) | 2004-11-01 | 2010-08-04 | Hetero Drugs Limited | A Novel process for preparation of cefprozil |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54112892A (en) * | 1978-02-23 | 1979-09-04 | Shionogi & Co Ltd | Substituted imidazolidinyl-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US4520022A (en) * | 1983-01-28 | 1985-05-28 | Bristol-Myers Company | Substituted vinyl cephalosporins |
-
1985
- 1985-11-25 US US06/801,272 patent/US4727070A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-11-20 FI FI864738A patent/FI85024C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-11-21 AR AR86305969A patent/AR242582A1/es active
- 1986-11-21 YU YU199286A patent/YU46182B/sh unknown
- 1986-11-21 GR GR862787A patent/GR862787B/el unknown
- 1986-11-21 CA CA000523539A patent/CA1272715A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-24 DK DK563586A patent/DK563586A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-11-24 LU LU86685A patent/LU86685A1/fr unknown
- 1986-11-24 DD DD86296598A patent/DD261163A5/de unknown
- 1986-11-24 NO NO864683A patent/NO167460C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-11-24 KR KR1019860009895A patent/KR930007809B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-11-24 PT PT83798A patent/PT83798B/pt unknown
- 1986-11-24 ES ES8603151A patent/ES2002919A6/es not_active Expired
- 1986-11-24 SU SU864028601A patent/SU1493110A3/ru active
- 1986-11-24 DD DD86315425A patent/DD269850A5/de unknown
- 1986-11-24 CS CS868555A patent/CS262442B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-11-25 HU HU88449A patent/HU202536B/hu unknown
- 1986-11-25 HU HU864866A patent/HU196212B/hu unknown
- 1986-11-25 AT AT3149/86A patent/AT392643B/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-06-29 YU YU121087A patent/YU46215B/sh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR870004990A (ko) | 1987-06-04 |
| US4727070A (en) | 1988-02-23 |
| KR930007809B1 (ko) | 1993-08-20 |
| ATA314986A (de) | 1990-10-15 |
| PT83798B (pt) | 1989-11-30 |
| DK563586A (da) | 1987-05-26 |
| YU121087A (en) | 1988-12-31 |
| DD261163A5 (de) | 1988-10-19 |
| YU199286A (en) | 1987-12-31 |
| FI85024C (fi) | 1992-02-25 |
| DK563586D0 (da) | 1986-11-24 |
| FI85024B (fi) | 1991-11-15 |
| FI864738A (fi) | 1987-05-26 |
| CS262442B2 (en) | 1989-03-14 |
| AR242582A1 (es) | 1993-04-30 |
| FI864738A0 (fi) | 1986-11-20 |
| AT392643B (de) | 1991-05-10 |
| CS855586A2 (en) | 1988-06-15 |
| YU46182B (sh) | 1993-05-28 |
| SU1493110A3 (ru) | 1989-07-07 |
| GR862787B (en) | 1987-03-24 |
| DD269850A5 (de) | 1989-07-12 |
| NO864683D0 (no) | 1986-11-24 |
| YU46215B (sh) | 1993-05-28 |
| ES2002919A6 (es) | 1988-10-01 |
| HU202536B (en) | 1991-03-28 |
| CA1272715A (en) | 1990-08-14 |
| HU196212B (en) | 1988-10-28 |
| NO167460C (no) | 1991-11-06 |
| LU86685A1 (fr) | 1987-07-24 |
| PT83798A (en) | 1986-12-01 |
| HUT42896A (en) | 1987-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3421354B2 (ja) | 結晶性セフジニルアミン塩 | |
| US4935507A (en) | Crystalline 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) | |
| SU799666A3 (ru) | Способ получени гидратированной крис-ТАлличЕСКОй фОРМы НАТРиЕВОй СОли 3-АцЕТОКСи-МЕТил-7 2-(2-АМиНО-4-ТиАзОлил)-2-МЕТОКСи-иМиНОАцЕТАМидО цЕф-3-EM-4-КАРбОНОВОй КиС-лОТы,СиН-изОМЕРА | |
| NO167460B (no) | Fremgangsmaate til rensing av et antibiotikumholdig materiale. | |
| RU2134265C1 (ru) | Бициклические комплексы бета-лактам/ гидроксибензойная кислота, способы получения бета-лактамов | |
| US3947465A (en) | 3-Alkylsilyl-2-oxazolidonone compounds and synthesis thereof | |
| SU845789A3 (ru) | Способ получени -7- -(4-окси-6-метил-НиКОТиНАМидО)- -(4-ОКСифЕНил)АцЕТАМидО -3- (1-МЕТилТЕТРАзОл-5-ил)ТиОМЕТил-3-цЕфЕМ-4-КАРбО-НОВОй КиСлОТы | |
| EP0548338A1 (en) | Process for the preparation of cephalosporin interconnections. | |
| US6001996A (en) | Complexes of cephalosporins and carbacephalosporins with parabens | |
| JPH04500819A (ja) | 有機化合物の、または関連する改善 | |
| SU1282815A3 (ru) | Способ получени оптически активных транс-1Н-пропил-6-оксо-гидрохинолинов | |
| JPS62103089A (ja) | ６−Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオクソ−１−ピペラジノカルボニルアミノ）−フエニルアセトアミド−ペニシラン酸の製造方法 | |
| US4594417A (en) | Crystalline antibiotic salt | |
| US4400503A (en) | Purification of syn-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino) acetyl]amino]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| DK167319B1 (da) | Stabilt hydrat af et penicillinderivat og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| SU925251A3 (ru) | Способ получени кристаллической формы D-конфигурации полуторной натриевой соли 7 @ -/ @ -карбокси- @ -(п-оксифенил) ацетамидо/-7 @ -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| US4048158A (en) | d-α-Isobutylsulfobenzylpenicillin hemi-solvate crystals | |
| NO145954B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av cefalexin eller hetacefalexin | |
| KR20010043942A (ko) | 아목시실린의 결정질 염의 제조 방법 | |
| US4237280A (en) | Intermediate for cephalosporin type compound | |
| JP2847672B2 (ja) | ４−ヒドロキシクマリンの製造法 | |
| KR830001970B1 (ko) | 세파로스포린 유도체의 제조방법 | |
| JPH03128363A (ja) | ジスルフィド型サイアミン誘導体の製造方法 | |
| NO770085L (no) | Metampicillin-lysinat med forbedret vannopploeselighet og fremgangsmaate til dets fremstilling | |
| NO150603B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-(2,2-dicyclohexylethyl)-piperidin, eventuelt i form av dets maleatsalt |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |